По данным литературы [1—5], в последние десятилетия в большинстве развитых стран мира регистрируется устойчивая тенденция к росту заболеваемости колоректальным раком (КРР), который занимает 3-е место среди онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований. По данным ВОЗ [6, 7], в мире ежегодно регистрируется около 600 тыс. вновь заболевших КРР. В 2011 г. показатель заболеваемости КРР в мире достиг пиковых значений, составляя более 1 млн новых случаев, при этом число умерших от этого заболевания составило более 500 тыс. человек. Статистические данные международной команды GLOBOCAN (Global Burden of Disease Cancer Collaboration) по изучению онкоэпидемиологических мировых тенденций КРР показывают, что темп роста заболеваемости КРР в 2018 г. в мире составил 1 849 518 новых случаев. При этом рак ободочной кишки (РОК) был выявлен у 1 096 601 (59,3%), рак прямой кишки (РПК) — у 704 376 (38,1%), рак анального канала (РАК) — у 48 541 (2,6%). По сведениям мировой статистики, в 2018 г. от КРР умерли 9 555 027 человек, при этом летальность от РОК, РПК и РАК составила 61,6, 35,2 и 2,2% соответственно. В Российской Федерации (РФ) заболеваемость КРР ежегодно составляет более 60 тыс. человек. В 2014 г. в РФ зарегистрированы 62 тыс. случаев вновь заболевших, из которых у 25% была диагностирована IV стадия злокачественного процесса [8, 9]. Число умерших от КРР в РФ за 2018 г. составило около 25 тыс. человек. Темп роста смертности от КРР опережает аналогичные показатели среди злокачественных опухолей других локализаций. Вызывает серьезную тревогу у общественного здравоохранения тот факт, что у 60—89% пациентов с впервые выявленным КРР диагностируются осложненные формы и поздние (III—IV) стадии заболевания [10, 11]. У 30—55% пациентов, получавших потенциально радикальное лечение по поводу КРР, и у 80% больных с дессеминированными формами заболевания регистрируется прогрессирование злокачественного процесса в виде метастазов (МТС) в печени, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями органа, который является первой мишенью для опухолевых клеток-эмболов, циркулирующих в системе воротной вены [12—21]. При этом резектабельность МТС в печени составляет всего лишь 15—20% [22]. Изучение канцер-специфической выживаемости у 76 больных с печеночными метастазами КРР с РОК у 41 (53,9%), РПК и ректосигмоидного отдела у 36 (46,1%) позволило О.П. Курпешеву и соавт. [23] выявить отсутствие статистически значимого влияния локализации первичной опухоли в толстой кишке и сроков развития МТС на выживаемость пациентов. Авторами установлено, что при РОК медиана выживаемости (МВ) для I и II стадии поражения печени составляла 9,5 мес, средняя продолжительность жизни — 10 мес. При раке ректосигмоидного отдела и РПК эти показатели составили 7,5 и 9 мес соответственно. По данным авторов, при III стадии МВ уменьшалась до 2 мес как при РОК, так и при РПК, включая ректосигмоидный отдел. При этом уменьшение средней продолжительности жизни составило до 2,3 и 2,4 мес соответственно. Авторы констатировали, что медиана общей выживаемости больных с МТС КРР в печени без специфического лечения колеблется в пределах 6 — 18 мес. Медиана общей выживаемости при I стадии составила 12 мес, при II — 7 мес, при III — 2 мес. Средняя продолжительность жизни была 13,2, 7,1 и 2,4 мес соответственно. На основании полученных результатов авторы считают целесообразной разработку паллиативного лечения больных с МТС КРР в печени с использованием локорегиональной гипертермии, обладающей радио-, химиомодифицирующим и иммуномодифирующим эффектами.
Эволюция хирургического лечения МТС КРР в печени свидетельствует, что длительное время даже при солитарных МТС лечение больных ограничивалось лишь выполнением оперативных вмешательств на толстой кишке [24—26]. В настоящее время хирургическое лечение солитарных МТС КРР в печени, применяемое как синхронно с удалением первичной опухоли, так и в более поздние сроки по мере их выявления, приобретает всю большую популярность и является приоритетом стратегии лечения, что объясняется, с одной стороны, ростом числа пациентов с диссеминированными формами КРР и с другой — отсутствием эффективных альтернативных методов [27—32]. 5-летняя выживаемость больных после резекции печени по поводу колоректальных МТС составляет 30—40%. По мнению D. Adam и соавт. [27], резекция печени должна выполняться только в том случае, если в процессе химиотерапии достигнут контроль метастазов. До сих пор остается дискутабельным вопрос о последовательности операций по поводу первичной опухоли (КРР) и ее МТС в печени. В настоящее время наряду с традиционным подходом, когда первым этапом выполняют радикальное удаление первичной опухоли толстой кишки с последующей химиотерапией, а вторым этапом производят резекцию печени, появился альтернативный подход — одномоментное удаление первичной опухоли и МТС в печени [33—37].
В настоящее время благодаря широкому внедрению в клиническую практику минимально инвазивной хирургической технологии стало возможным выполнение резекции печени с использованием лапароскопии в лечении больных с МТС КРР в печени [38—40].
Достижения хирургической гепатологии в последние годы — возможность выполнения полной циторедукции даже при билобарном метастатическом поражении печени и широкое внедрение в клиническую практику двухэтапной резекции печени. При этом на первом этапе производят метастазэктомию одной доли печени и перевязку контралатеральной ветви воротной вены, на втором — гепатэктомию контралатеральной стороны.
Повышенный интерес к циторедуктивным операциям у больных с КРР обусловлен не только обнадеживающими отдаленными результатами одномоментных (сочетанных) радикальных операций, выполняемых как на толстой кишке, так и на печени, но и эффективностью удаления первичной опухоли без резекционных вмешательств на печени у пациентов старших возрастных категорий с диссеминированными формами КРР. Это объясняется тем, что удаление первичной опухоли предотвращает развитие таких потенциально грозных осложнений КРР, как обтурационная кишечная непроходимость, перфорация опухоли, толстокишечное кровотечение и др. С другой стороны, удаление первичной опухоли, способствуя редукции остаточной массы опухоли, обеспечивает повышение чувствительности метастатических очагов к химиотерапии [41].
Н.А. Майстренко и соавт. [16] проведен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 154 больных с распространенными формами КРР. У 32 (20,8%) больных было установлено синхронное опухолевое поражение печени резектабельными МТС IV стадия злокачественного процесса) (1-я группа), у 122 (79,2%) — местно-распространенный КРР (T3-4N1-3M0) (2-я группа). Больным 1-й группы были выполнены одномоментные комбинированные операции — удаление первичной опухоли и МТС в печени. Пациентам 2-й группы были произведены комбинированные и расширенные оперативные вмешательства с учетом критериев онкологического радикализма (одномоментное удаление пораженных опухолью органов и тканей единым блоком с обязательным достижением негативных краев резекции и выполнением расширенной лимфодиссекции). Сравнительный анализ структуры и частоты послеоперационных осложнений позволил авторам установить, что выполнение комбинированных операций у больных пожилого и старческого возраста с распространенными формами КРР не приводит к статистически значимому увеличению удельного веса послеоперационных хирургических осложнений, но сопровождается высокой частотой соматических осложнений, обусловленных декомпенсацией сопутствующих заболеваний. Подчеркивая необходимость дифференцированного подхода и индивидуализации хирургической тактики, авторы считают, что более высокий уровень послеоперационных осложнений и летальности у больных геронтологического профиля с местно-распространенным КРР не может служить веским аргументом для отказа от выполнения онкологически обоснованных комбинированных операций.
А.А. Пономаренко и соавт. [36] провели сравнительный анализ результатов хирургического лечения 172 больных КРР с синхронными МТС в печени в зависимости от особенностей применяемой хирургической тактики. Одномоментные оперативные вмешательства на толстой кишке и печени авторы выполнили у 128 (74,4%) из 172 больных, этапное хирургическое лечение МТС печени — у 44 (25,6%). При этом контингент больных, которым производили синхронные операции, статистически значимо отличался от группы пациентов, где осуществляли этапное хирургического лечение при меньшем размере (2,2—3,2 см) и с меньшим числом метастазов (2, 3). Частота, структура осложнений и уровень летальности в обеих группах были сопоставимы. По данным авторов, статистически достоверных различий в продолжительности стационарного лечения в группе одномоментных операций и в группе резекций печени в качестве второго этапа хирургического лечения не прослежено. Авторами также установлено отсутствие статистически достоверных различий в продолжительности стационарного лечения в группе одномоментных обширных резекций печени, выполненных в качестве второго этапа хирургического лечения у больных с синхронными МТС КРР в печени. Полученные результаты позволили авторам считать, что при синхронных колоректальных МТС в печени одномоментные операции с удалением первичной опухоли при резекции печени являются альтернативой этапному хирургическому лечению.
Однако, несмотря на то что резекционная хирургия при метастатическом поражении печени прочно утвердилась в клинической практике, вопрос о выборе адекватного объема операции у больных КРР с синхронными МТС в печени до настоящего времени остается не до конца решенным. При наличии нерезектабельных МТС КРР в печени, когда выполнить циторедуктивную операцию не представляется возможным, многие авторы рекомендуют применять химиотерапию или минимально инвазивные методы локорегионального воздействия на МТС. В настоящее время в арсенале минимально инвазивных методов локального воздействия на МТС КРР в печени существуют различные абляционные методики [42].
Спектр локальной деструкции метастатических очагов опухоли в печени включает радиочастотную [43—48], микроволновую [49—51] и криоабляцию [20, 52], стереотоксическую лучевую терапию [53—56], а также рентгеноэндоваскулярные методики (химиоинфузию, химиоэмболизацию, радиоэмболизацию) [28, 57—61].
История развития радиочастотной абляции (РЧА) связана с применением метода химической деструкции с использованием этанола для лечения больных с гепатоцеллюлярным раком. Впоследствии негативный эффект химиоабляции, связанный с повреждающим воздействием этанола на здоровую паренхиму печени вокруг опухолевого метастаза, послужил основанием к разработке термоабляционных методик (лазерная термоабляция, радиочастотная и микроволновая абляция). РЧА является одним из наиболее эффективных минимально инвазивных методов локального воздействия на МТС КРР в печени. Суть методики заключается во введении в пораженную метастазами зону печени электродов, вызывающих гипертермию до 90—110 °C в тканях, окружающих электроды. Под влиянием высокой температуры в очаге поражения происходит коагуляционный некроз опухолевой ткани без повреждения здоровой паренхимы печени. Благодаря малой инвазивности, возможности неоднократного проведения процедуры и хорошей эффективности методика получила широкое применение. Показаниями к радиочастотной термоабляции (РЧТА) являются наличие не более 5 опухолевых узлов с диаметром не более 5 см, расположение метастатических узлов на расстоянии не менее 2 см от долевых сосудисто-протоковых структур печени. В зависимости от доступа РЧТА выполняют чрескожным, лапароскопическим (под контролем УЗИ, КТ, МРТ) и открытым способами. Наиболее широко применяется чрескожная РЧТА в связи с малой инвазивностью и меньшей себестоимостью. Эффективность РЧТА достоверно значимо повышается при комбинированном применении метода с химиотерапией. Однако, несмотря на относительную безопасность и техническую простоту метода, РЧТА МТС в печени не может квалифицироваться как альтернатива циторедуктивным (резекционным) операциям. По сведениям A. Mahnken и соавт. [13], медиана выживаемости после РЧТА колеблется от 24 до 52 мес при общей 5-летней выживаемости от 18 до 44%. Авторы считают, что 5-летняя выживаемость после РЧТА солитарных МТС КРР в печени размером до 3 см эквивалентна таковой после циторедуктивных операций.
С.В. Козловым и соавт. [43] проведен сравнительный анализ результатов лечения 2 групп больных с КРР после удаления первичной опухоли толстой кишки с прогрессией злокачественного процесса в виде единичных (2, 3) и множественных (4 и более) билобарных МТС в печени. В 1-й группе (93 больных) проводилась чрескожная РЧТА метастатических очагов с последующей химиотерапией, во 2-й (85 больных) — только химиотерапия. В обеих группах доминировали пациенты с множественными МТС в печени, что составило 58 и 61,2% соответственно. Авторами установлено, что комбинированное применение РЧТА и химиотерапии позволило статистически значимо улучшить безрецидивную и общую выживаемость у больных с солитарными и множественными билобарными МТС КРР в печени в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию. По данным авторов, показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости составили в 1-й группе 90,6, 57,6 и 30,4%, во 2-й — 56,1, 19,8 и 9,9% соответственно. Медиана общей выживаемости в 1-й группе была 22 мес, во 2-й — 15 мес.
М.Ф. Черкасов и соавт. [46] изучали непосредственный и ближайший результаты резекции печени по поводу МТС КРР в сравнении с РЧТА. Больные были разделены на 2 идентичные по полу и возрасту группы. 1-ю группу составили 24 больных с солитарными (22) и множественными (2) МТС КРР, которым были выполнены синхронные операции — удаление первичной опухоли в сочетании с резекционными вмешательствами на печени. При этом объем резекции печени варьировал от атипичной резекции одной или обеих долей в границах RO до сегментэктомии и гемигепатэктомии. Во 2-ю группу были включены 33 больных, у которых удаление первичной опухоли производилось без резекционных операций на печени. Этим больным выполнялась РЧТА МТС, показаниями к которой послужили наличие 4 МТС и менее диаметром до 4 см. В послеоперационном периоде больные получали курсы адъювантной химиотерапии. 3-летняя выживаемость составила у пациентов 1-й группы 37,5%, у пациентов 2-й группы 27,2%. На основании полученных результатов авторы считают, что безусловным приоритетом в лечении больных КРР с МТС в печени являются радикальное удаление первичной опухоли в сочетании с резекционным вмешательством на печени при отсутствии генерализации злокачественного процесса и необходимость проведения адъювантной химиотерапии. Авторами констатировано, что у пациентов с пораженными лимфатическими узлами, гепатодуоденальными связками во всех наблюдениях был установлен рецидив МТС в печени через 6—12 мес после резекции и РЧТА и продолжительность канцер-специфическй выживаемости статистически значимо не отличалась от таковой в группе пациентов, которым выполнялись циторедуктивные операции.
На основе анализа клинического материала, включавшего 182 больных с МТС КРР в печени, которым проводились различные методы термоабляции (радиочастотной, микроволновой, криодеструкции), Д.А. Ионкин и соавт. [48] установили, что после РЧТА 3- и 5-летняя выживаемость составила 39,7 и 23,4% соответственно, медиана выживаемости — 30 мес, после криодеструкции аналогичные показатели были 25,2 и 6,4% и 28 мес соответственно. Авторы считают, что термические методы локальной деструкции очагов МТС в печени должны рассматриваться как достойная альтернатива существующим хирургическим методам у больных с множественными МТС и в некоторых случаях как компонент комбинированного лечения метастатического рака печени.
Микроволновая абляция (МВА) — аналогичный РЧТА метод локальной деструкции, отличающийся лишь частотной характеристикой генерируемых электромагнитных волн. В отличие от РЧТА МВА позволяет достичь более высокого температурного режима в очаге опухолевого поражения и формирования большего объема зоны коагуляционного некроза. К другим преимуществам относятся экономичность, обусловленная возможностью лечения соматически отягощенных больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и высокой степенью операционного риска, а также сокращением сроков стационарного лечения. Методика МВА основана на использовании иглы-антенны, которая вводится в опухолевый узел и излучает микроволны. Процедура может быть выполнена открытым, лапароскопическим и чрескожным доступом (под контролем УЗИ или КТ).
Криодеструкция как РЧТА является важным компонентом комбинированного лечения и применяется как альтернативный метод циторедуктивным операциям у больных с множественными МТС КРР в печени. В основе криоабляции лежит деструкция опухолевого очага под воздействием криогенных систем, работающих на жидком азоте при температуре –187—196 °C, способствующей замораживанию тканей. Прекращение кровообращения в замороженной ткани ведет к образованию очага ишемического некроза с последующим рубцеванием. Эффективность криоабляции МТС в печени по отдаленным результатам практически не отличается от таковой после резекции печени.
Одним из наиболее совершенных методов локальной деструкции метастатических очагов в печени является стереотоксическая лучевая терапия. Метод, применявшийся в 60-х годах ХХ века как радиохирургический исключительно в онконейрохирургии для лечения больных с опухолями головного мозга, в настоящее время используется также при лечении больных с МТС КРР в печени как неинвазивная и безболезненная альтернатива хирургическому вмешательству. Метод основан на селективном губительном воздействии высоких доз излучения на структуру ДНК опухолевых клеток с использованием оборудования (системы «Кибер Нож»), позволяющего нивелировать опасность развития постлучевых осложнений при тотальном облучении органа. В исследовании Z.-Y. Yuan и соавт. [56] 1- и 2-летний локальный контроль больных, которым проводилось лечение с помощью аппарата Cyber Knife * («Кибер Нож») по поводу МТС КРР в печени, составил 94 и 98% соответственно. При этом 1- и 2-летняя общая выживаемость была 68,6 и 55,9% соответственно, медиана общей выживаемости — 37 мес. По данным авторов, у больных, получавших предварительно системную химиотерапию, были отмечены лучшие результаты. Преимуществами «Кибер Ножа» являются возможность бесконтактной деструкции опухолевых МТС в печени и отсутствие необходимости в анестезии.
Возможности лекарственной терапии метастатического КРР за последние годы значительно расширились в связи с применением в клинической практике таргетных препаратов [62—64]. В настоящее время установлено, что ключевую роль в выборе тактики лекарственной терапии МТС КРР в печени имеет определение мутации генов RAS. Считается, что отсутствие последних является основным предиктором эффекта анти-EGFR-терапии. Основным принципом таргетной (целевой) терапии является воздействие на важные для опухолевых клеток мишени (ферменты, рецепторы). На основе опыта применения таргетной терапии блокаторами EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) у 107 больных с МТС КРР в печени А.Ю. Владимировой и соавт. [63] показано, что таргетная терапия анти-EGFR-моноклональными антителами позволяет увеличить общую выживаемость больных. Авторами констатировано, что пролонгированная терапия блокаторами EGFR со сменой химиотерапии после прогрессирования злокачественного процесса также способствовала увеличению общей выживаемости.
Перспективы улучшения результатов лечения больных с потенциально резектабельными МТС в печени в обозримом будущем видятся в поисках новых химио- и таргетных препаратов.
В последние годы успехи онкологии ознаменовались широким внедрением в клиническую практику радиологических методов лечения (интервенционная радиология) благодаря интенсивному развитию рентгенэндоваскулярной хирургии. В настоящее время спектр методов локального воздействия на очаги МТС в печени под контролем радиологических методов визуализации включает химиоинфузию, селективную химиоэмболизацию сосуда, питающего опухоль, и радиоэмболизацию [13]. Эмболизацию воротной вены выполняют в случае нерезектабельности МТС КРР в печени, когда объем остающейся печени недостаточен для нормального функционирования. Эмболизация одной из ветвей воротной вены способствует изменению метаболизма в печени в связи с перераспределением кровотока, что сопровождается выделением активных субстанций и гипертрофией остающейся части печени. Это позволяет нивелировать риск развития печеночной недостаточности после обширной резекции печени. В последние годы метод находит все более широкое применение. Внутриартериальную химиотерапию проводят методом введения в печеночную артерию химиопрепаратов с использованием стандартных схем лекарств, включающих оксалиплатин, принотекан, фторурацил (химиоинфузия) и эмболосфер (химиоэмболизация). Показанием к применению химиоэмболизации являются множественные билобарные МТС в печени. Механизм лечебного воздействия внутриартериальной химиотерапии основан на особенности строения стенки артерий здоровой паренхимы печени и опухолевого метастазирования. Патологическая трансформация стенки артерий опухоли способствует длительной задержке химиоэмболизата в опухолевом очаге и максимальной терапевтической концентрации химиопрепарата. Селективная внутриартериальная химиотерапия в ряде случаев позволяет перевести нерезектабельную опухоль в разряд резектабельной.
Одним из относительно новых методов локального воздействия на очаги метастатического поражения печени является радиоэмболизация [61]. Суть методики заключается в комбинированном применении облучения (чаще используют иттрий 90Y) и эмболизации сосудов. В отличие от внутриартериальной химиотерапии, эффективность которой зависит от чувствительности опухолевых клеток к определенному препарату, облучение, применяющееся при радиоэмболизации, является универсальным. Благодаря глубокому проникновению (от 2,5 до 11 м) бета-частиц создается максимальная доза облучения избирательно в очаге МТС печени при минимальной лучевой нагрузке на здоровую ткань. Однако техническая сложность, невозможность обеспечить радиационную безопасность, а также высокая себестоимость процедуры ограничивают широкое применение метода радиоэмболизации.
Наиболее сложную группу в плане радикального лечения составляют больные с нерезектабельными множественными билобарными МТС КРР в печени. В контексте данного аспекта проблемы большой интерес представляет трансплантация печени, которая за последние годы все больше привлекает внимание специалистов [65—69]. В исследованиях зарубежных авторов, опубликованных за период с 1991 по 2017 г., суммарное число трансплантаций печени, выполненных при МТС КРР в печени, составило 123. При этом 1-летняя выживаемость варьировала от 38 до 95%, 5-летняя — от 12 до 60% [66, 68]. Несмотря на то что роль и место трансплантации печени в хирургии нерезектабельных множественных билобарных МТС КРР в настоящее время не определены и до сих пор отсутствует международный консенсус по данному вопросу, судя по числу выполненных за последние более чем 30 лет трансплантаций печени, эту операцию, применяемую при указанной патологии, вряд ли можно считать экстраординарной, хотя она в рутинной практике применяется нечасто. Это обстоятельство объясняется, по-видимому, отсутствием четких критериев отбора пациентов и международных рекомендаций, касающихся применения данного метода. В настоящее время имеются данные о том, что в Университетской клинике Торонто в 2016 г. стартовало проспективное исследование по изучению результатов родственной трансплантации печени у больных с нерезектабельными МТС, ограниченными печенью, без прогрессии на фоне неадъювантной химиотерапии, завершение которого планируется в 2023 г. [70]. Первая успешная трансплантация печени, выполненная в РФ в 2017 г. 40-летней пациентке по поводу нерезектабельных множественных МТС рака поперечной ободочной кишки в печени [71], и обнадеживающие результаты работ ряда зарубежных авторов [65—69] внушают определенный оптимизм и вселяют большую надежду на перспективу трансплантации печени как единственного варианта лечения с потенцальной возможностью излечения больных данной категории.
Таким образом, представленный обзор литературы убедительно свидетельствует, что проблема лечения больных с МТС КРР в печени далека от окончательного решения. Наряду с совершенствованием техники резекционных вмешательств и расширением возможности циторедуктивной хирургии, которая является основным методом радикального лечения как первичной опухоли, так и ее МТС в печени, в настоящее время лечение этих больных немыслимо без применения минимально инвазивных методик локального воздействия. Однако отсутствие единой мультидисциплинарной стратегии и тактики лечения в связи с разнородностью контингента больных КРР с МТС в печени, универсальной системы прогностических шкал и предиктивных факторов не позволяют определить место отдельных методов (циторедуктивных операций и минимально инвазивных методик) лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации, что диктует необходимость совершенствования мультимодального подхода к теапии этого тяжелого контингента больных [42]. Нерешенным остается также вопрос, касающийся трансплантации печени больным с нерезектабельными множественными и билобарными МТС КРР в печени, несмотря на то что опыт зарубежных авторов и первая успешная трансплантация печени, выполненная российскими хирургами, демонстрируют неоспоримые преимущества этой операции. Без сомнения, можно предположить, что улучшению результатов лечения больных с потенциально резектабельными МТС КРР в печени могут способствовать поиски новых химио- и таргетных препаратов. Перспективы лечения больных с множественными билобарными нерезектабельными МТС и КРР в печени заключаются в проведении четко спланированных многоцентровых рандомизированных исследований по изучению результатов трансплантации печени. Это позволит выработать в обозримом будущем международный консенсус по данному вопросу и единую общемировую стратегию лечения этой тяжелой категории больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.