Множественная миелома (ММ) представляет собой самую распространенную опухоль из группы иммуноглобулинсекретирующих лимфом [1]. ММ составляет 10—15% от всех гематологических опухолей и превосходит по частоте такие распространенные нозологические формы, как хронические миело- и лимфолейкозы, лимфогранулематоз, а также острые лейкозы [1, 2]. Частота встречаемости ММ в странах Западной Европы варьирует от 3 до 5 случаев на 100 000 населения в год, в странах Северной Америки составляет 3—4 для представителей европеоидной расы и более 10 для негроидной расы, а для стран Азии — чуть более 1 случая на 100 000 населения [3]. Смертность от ММ составляет около 18% от всех гематологических опухолей. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой [4].
Как известно, активно пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества. Немаловажным механизмом остеодеструкции выступает продукция миеломными клетками остеокластактивирующего фактора (OAF, Osteoclast Activating Factor) [5]. Разрушение костной ткани преимущественно происходит в плоских костях, костях свода черепа и позвоночном столбе. Так, по мнению ряда авторов [5—8], распространенность компрессионных переломов тел позвонков при ММ составляет 55—70%.
Компрессионные переломы тел позвонков у пациентов с ММ могут выступать причиной развития выраженного болевого синдрома в спине, а также грубого неврологического дефицита, обусловленного сдавлением спинного мозга и/или его корешков [9]. Современные способы хирургического лечения компрессионных переломов позвонков (кифо-, стенто- и вертебропластика), как правило, направлены на стабилизацию поврежденного позвоночно-двигательного сегмента и предупреждение прогрессирования компрессии позвонка [10]. Однако выполнение указанных способов хирургического лечения на ранних стадиях формирования нестабильности сегментов до развития компрессионных переломов тел позвонков, бесспорно, характеризуется высокой клинико-инструментальной эффективностью [10]. По этой причине изучение факторов риска развития и прогрессирования компрессионных переломов тел позвонков при ММ представляет собой важнейший этап в выборе и подготовке пациентов к выполнению оперативных вмешательств на позвоночном столбе.
Цель исследования — изучить факторы риска развития и прогрессирования компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ.
Материал и методы
Выполнено мультицентровое ретроспективное наблюдательное когортное исследование согласно международным рекомендациям по проведению и представлению результатов наблюдательных исследований (The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology, STROBE) [11].
В исследование включены медицинские карты респондентов, у которых клинически, инструментально и лабораторно подтвержден диагноз ММ. Критериями исключения являлись: наличие артефактов на мультиспиральных компьютерных томограммах (МСКТ) грудного и пояснично-крестцового отдела позвоночника, утрата связи с респондентами, а также наличие неполного перечня клинико-инструментально-лабораторных данных результатов исследований.
С учетом критериев соответствия в исследование включено 175 пациентов с ММ, подтвержденной клинически, инструментально и лабораторно. Необходимо отметить, что средний период наблюдения за респондентами составил 29±19 мес. Общая характеристика обследуемой группы пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика респондентов, включенных в исследование
| Параметр | Значение |
| Число пациентов | 175 |
| Мужской пол, абс. (%) | 102 (58,2) |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 25,8±5,2 |
| Возраст к моменту установления диагноза ММ, годы | 66,1±12,2 |
| Наличие болевого синдрома в спине, абс. (%) | 127 (72,5) |
| Стадия ММ, абс. (%): | |
| I | 63 (36) |
| II | 59 (33,7) |
| III | 41 (23,4) |
| не определена | 12 (6,8) |
| Метод лечения, абс. (%): | |
| химиотерапия | 158 (90,2) |
| лучевая терапия | 13 (7,4) |
| Хирургическое лечение | 4 (2,4) |
| Период наблюдения, мес | 29±19 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде M±SD (M — среднее значение, SD — стандартное отклонение).
Исследование выполнено на базах отделения лучевой диагностики Бурятского республиканского клинического онкологического диспансера (Улан-Удэ, Россия) и консультативно-диагностического отделения Харлампиевской клиники (Иркутск, Россия) и проводилось с ноября 2017 г. по сентябрь 2020 г.
На момент выполнения МСКТ-исследования грудного и пояснично-крестцового отделов позвоночника по поводу ММ все пациенты проходили курсы химио- или лучевой терапии. Химиотерапевтическое лечение ММ включало использование различных программ (пролонгированная терапия умеренными дозами с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами, ударная прерывистая терапия, а также полихимио- и интенсивная терапия). Лучевая терапия применялась строго после химиотерапевтического лечения (перерыв между химио- и лучевой терапией составил не менее 3—4 нед).
Клинический диагноз ММ основывался на двух основных критериях: плазмоклеточной инфильтрации костного мозга (плазмоцитов более 10%) и моноклональной иммуноглобулинопатии (сывороточный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса в моче), доказанной методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых иммуноглобулинов с применением метода иммунофиксации [1, 2]. Стадии ММ определяли в соответствии со шкалой Durie и Salmon [12] и пересмотренной международной системой стадирования (ISS, International Staging System) [13]. Очаги остеодеструкции верифицировали с помощью рентгенографического и МСКТ-исследования (см. рисунок). Степень компрессионного перелома тел позвонков оценивали, используя классификацию L. Lenchik и соавт. [14], которая включает 4 степени: 0 степень — высота тела позвонка сохранена, 1-я степень — утрата высоты тела позвонка 20—25%, 2-я степень — утрата высоты тела позвонка 25—40% и 3-я степень — утрата высоты тела позвонка 40% и более. Минеральную плотность костной ткани тел позвонков изучали путем подсчета единиц плотности Хаунсфилда с использованием программного обеспечения «RadiAnt DICOM Viewer» (Medixant, Польша).
Рис. Пациент Г., 62 года, клинический диагноз: Множественная миелома, протекающая с парапротеинемией Gk и протеинурией Бенс-Джонса, распространенным остеодеструктивным процессом, экстраоссеальным компонентом в области тел позвонков LI, LIII и анемией. II стадия по Durie и Salmon, III стадия по ISS. Диализзависимая почечная недостаточность».
а — рентгенограмма черепа в боковой проекции; б — МСКТ пояснично-крестцового отдела позвоночника (сагиттальный срез); в — МСКТ пояснично-крестцового отдела позвоночника (фронтальный срез).
Изучали следующие клинические параметры: пол, возраст пациентов, наличие болевого синдрома в спине, стадию заболевания, индекс массы тела, а также способ лечения и период наблюдения за респондентами.
К изучаемым инструментальным параметрам относились: локализация и степень компрессионного перелома тела позвонка, морфологические особенности перелома, значения единиц плотности Хаунсфилда и их стандартные отклонения, анатомическая локализация очагов остеодеструкции и наличие признаков деформации позвоночного столба.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Иркутского государственного медицинского университета. Исследование проводили в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации [15].
Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corp., Redmond, Вашингтон, США) и SPSS 22.0 (IBM Corp. Armonk, Нью-Йорк, США). С целью выявления нескорректированной связи между различными анализируемыми параметрами респондентов проведен однофакторный анализ. Межгрупповое сравнение категориальных переменных осуществлено с помощью критерия согласия Пирсона, непрерывных переменных — с помощью t-критерия Стьюдента. Коллинеарность ковариат анализировали с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Ковариаты, имеющие статистически значимое влияние при выполнении однофакторного анализа, включены в модель бинарной логистической регрессии. Общую оценку согласованности модели и полученных данных проводили с помощью теста Хосмера—Лемешова. Порог значимости p выбран равным 0,05.
Результаты
У 175 респондентов, включенных в настоящее исследование, в течение всего периода наблюдения изучены МСКТ 1964 позвонков. 83 (47,4%) пациента к моменту подтверждения клинического диагноза ММ имели рентгенологические признаки компрессионных переломов тел позвонков. Среди изученных 1964 позвонков в 219 (12,9%) случаях отмечены компрессионные переломы тел позвонков 1-й степени и выше по классификации L. Lenchik и соавт. [14]. Морфологически компрессионные переломы тел позвонков характеризовались следующим образом: в 95 (43,3%) случаях переломы имели двояковогнутую форму, в 113 (51,5%) — клиновидную и в 11 (5%) случаях оскольчатую. Очаги остеодеструкции, как правило, обнаруживали в телах позвонков (43,5%), ножках позвонков и фасеточных суставах (31,7%), а также в остистых и поперечных отростках (24,6%). Прочие анализируемые инструментальные параметры представлены в табл. 2.
Таблица 2. Анализируемые инструментальные параметры респондентов, включенных в исследование
| Параметр | Значение |
| Число исследованных позвонков | 1694 |
| Степень компрессионного перелома тела позвонка, абс. (%): | |
| 0-я | 1475 (87,1) |
| 1-я | 114 (6,7) |
| 2-я | 74 (4,3) |
| 3-я | 31 (1,8) |
| Морфология переломов, абс. (%): | |
| двояковогнутые | 95 (43,3) |
| клиновидные | 113 (51,5) |
| оскольчатые | 11 (5) |
| Единица плотности Хаунсфилда | 138±63 |
| Локализация очагов остеодеструкции, абс. (%): | |
| тела позвонков | 736 (43,5) |
| ножки позвонков и фасеточные суставы | 536 (31,7) |
| остистые и поперечные отростки | 422 (24,6) |
| Деформация позвоночного столба, абс. (%): | |
| сколиотическая | 160 (9,4) |
| кифотическая | 81 (4,7) |
Как отмечено выше, средний период наблюдения за пациентами составил 29±19 мес. К концу проведения настоящего исследования у 109 (62,2%) респондентов верифицированы признаки компрессионных переломов тел позвонков. Необходимо отметить, что из указанного числа пациентов в 64 случаях подтверждены вновь диагностированные случаи переломов. Наиболее распространенными локализациями компрессионных переломов тел позвонков выступили нижнегрудной (ThXII — 47) и верхнепоясничный (LI — 41, LII — 34) отделы позвоночного столба. Частота прогрессирования переломов тел позвонков за весь период наблюдения за пациентами составила 18 и 25% для грудного (при среднем значении единиц плотности Хаунсфилда, равном 81) и 41 и 49% соответственно для пояснично-крестцового отдела позвоночника (при среднем значении единиц плотности Хаунсфилда, равном 53).
Проведенный однофакторный анализ наглядно показал, что достоверно на риск развития компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ влияют такие параметры, как индекс массы тела, стадия заболевания, период наблюдения, морфология переломов, значения единиц плотности Хаунсфилда, а также локализация очагов остеодеструкции и наличие деформаций позвоночного столба (табл. 3).
Таблица 3. Результаты однофакторного анализа влияния различных параметров на риск развития компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ
| Параметр | p |
| Мужской пол | 0,086 |
| Индекс массы тела | 0,002 |
| Возраст к моменту установления диагноза ММ | 0,734 |
| Наличие болевого синдрома в спине | 0,016 |
| Стадия ММ: | |
| I | 0,035 |
| II | 0,012 |
| III | 0,003 |
| не определена | 0,652 |
| Метод лечения: | |
| химиотерапия | 0,575 |
| лучевая терапия | 0,962 |
| вертебропластика | 0,719 |
| Период наблюдения | 0,018 |
| Морфология переломов: | |
| двояковогнутые | 0,001 |
| клиновидные | 0,007 |
| оскольчатые | 0,004 |
| Единица плотности Хаунсфилда | 0,015 |
| Локализация очагов остеодеструкции: | |
| тела позвонков | 0,008 |
| ножки позвонков и фасеточные суставы | 0,011 |
| остистые и поперечные отростки | 0,025 |
| Деформация позвоночного столба: | |
| сколиотическая | 0,034 |
| кифотическая | 0,021 |
Примечание. Жирный шрифт — параметры имеют «статистически значимое влияние».
Результаты многофакторного анализа продемонстрировали статистически значимое влияние II—III стадии заболевания (отношение шансов [ОШ]=3,18 и 3,77 соответственно), наличия болевого синдрома в нижней части спины (ОШ=4,24) морфологии переломов (двояковогнутая, клиновидная, оскольчатая) (ОШ=5,44, 3,81 и 17,8), значений единиц плотности Хаунсфилда (ОШ=0,96), локализации очагов остеодеструкции (ОШ=2,01, 3,17 и 3,22) и имеющихся деформаций позвоночного столба (ОШ=1,97 и 1,15) на риск развития и погрессирование компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ (табл. 4).
Таблица 4. Результаты многофакторного анализа влияния различных параметров на риск развития компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ
| Параметр | ОШ (95% ДИ) | p |
| Индекс массы тела | 3,89 (2,73—5,56) | 0,528 |
| Наличие болевого синдрома в спине | 4,24 (3,11—6,89) | 0,035 |
| Стадия ММ: | ||
| I | 3,70 (2,54—5,41) | 0,067 |
| II | 3,18 (2,25—4,62) | 0,006 |
| III | 3,77 (1,74—4,95) | 0,003 |
| Период наблюдения | 4,02 (1,65—8,83) | 0,414 |
| Морфология переломов: | ||
| двояковогнутые | 5,44 (3,03—9,54) | 0,002 |
| клиновидные | 3,81 (1,56—7,98) | 0,004 |
| оскольчатые | 17,8 (10,5—76,9) | 0,008 |
| Единица плотности Хаунсфилда | 0,96 (0,91—1,07) | 0,014 |
| Локализация очагов остеодеструкции: | ||
| тела позвонков | 2,01 (1,78—5,15) | 0,009 |
| ножки позвонков и фасеточные суставы | 3,17 (2,14—6,19) | 0,017 |
| остистые и поперечные отростки | 3,22 (2,89—6,73) | 0,031 |
| Деформации позвоночного столба: | ||
| сколиотическая | 1,97 (1,93—2,06) | 0,003 |
| кифотическая | 1,15 (0,33—3,55) | 0,001 |
Примечание. ОШ — отношение шансов, 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
Обсуждение
ММ — это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [16]. Степень деструкции костной ткани при ММ во многом зависит от гистологических особенностей поражения костного мозга. Так, в отличие от подавляющего большинства гемобластозов ММ поражает костный мозг в виде обособленных очагов, между которыми сохраняются участки с нормальным гемопоэзом или зоны с минимальным количеством плазматических клеток. Диффузная плазмоклеточная инфильтрация встречается довольно редко [1, 17]. Гистологическое изучение костного мозга, как правило, демонстрирует гиперплазию в результате миеломноклеточных разрастаний, вытеснение нормальных миелоидных элементов кроветворения. Чаще всего встречается диффузно-очаговая пролиферация. При множественно-очаговых формах миеломные узлы четко отграничены от нормального костного мозга, нередко вокруг последних развивается склероз стромы [1, 3, 18].
Как отмечалось ранее, компрессионные переломы тел позвонков у пациентов с ММ могут являться причиной развития болевого синдрома в позвоночном столбе и/или неврологического дефицита ввиду компрессии невральных структур [9, 19]. При этом результаты лечения (химио-, лучевая терапия, различные методы хирургического лечения) указанной группы пациентов характеризуются низкой клинической и инструментальной эффективностью. По этой причине выявление факторов риска развития компрессионных переломов тел позвонков представляет собой важнейший этап комплексного лечебно-диагностического алгоритма оказания специализированной медицинской помощи пациентам с ММ. Так, в ряде исследований показано, что достоверными факторами риска развития компрессионных переломов тел позвонков при ММ выступают пол, возраст и индекс массы тела [20—22]. С другой стороны, в работе H. Zijlstra и соавт. [23] отмечено, что из перечисленных факторов риска лишь мужской пол статистически значимо влияет на риск развития компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ. Полученные данные полностью согласуются с результатами работы H. Zijlstra и соавт. [23]. Важно отметить тот факт, что эстрогены обладают остеопротективным действием за счет подавления активности остеокластов и усиления деятельности остеобластов [24], поэтому развитие остеопенического синдрома и остеопороза характерно для лиц женского пола в мено- и постменопаузальном периодах [25]. Однако в представленных сообщениях женский пол не являлся достоверным фактором риска развития компрессионных переломов тел позвонков при ММ.
Влияние индекса массы тела на риск развития переломов тел позвонков у пациентов с ММ является весьма дискутабельным вопросом. R. Xiao и соавт. [20], H. Zijlstra и соавт. [23] и H. Nguyen и соавт. [26] и утверждают, что высокие значения индекса массы тела статистически значимо влияют на риск развития переломов тел позвонков при ММ. С другой стороны, J. Miller и соавт. [21] и Y. Chen и соавт. [22] не обнаружили достоверной зависимости между значениями индекса массы тела и развитием компрессионных переломов тел позвонков. Согласно полученными данным, индекс массы тела является статистически значимым фактором риска развития переломов тел позвонков у пациентов с ММ.
Доказано, что жировая ткань представляет собой эндокринный орган, который выполняет ряд важнейших функций в организме человека [27]. Жировая ткань активно продуцирует эстрогены (ароматаза адипоцитов способствует биосинтезу эстрогенов из андрогенов надпочечников), простагландины, лептин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), ангиотензиноген и многие другие биологически активные вещества [27]. Одним из возможных механизмов влияния жировой ткани на функциональную активность костной ткани выступает действие ИЛ-6 и ФНО-α. ИЛ-6 и ФНО-α, являясь провоспалительными цитокинами, способны подавлять остеогенез путем ингибирования работы Wnt-β-катенинового внутриклеточного сигнального пути [28]. Другим возможным механизмом влияния жировой ткани на структурно-функциональное состояние кости является синтез адипоцитогенных секреторных факторов (свободные жирные кислоты и Dkk-1). Свободные жирные кислоты и Dkk-1 способны угнетать пролиферацию и дифференцировку остеобластов [28]. Эпидермальный фактор роста (EGF, Epidermal Growth Factor) и Pref-1, синтезируемые адипоцитами, также могут подавлять пролиферацию остеобластов и вызывать резорбцию костной ткани [29].
Наличие болевого синдрома в позвоночном столбе у пациентов с ММ играет важнейшую роль в прогнозировании развития и прогрессирования компрессионных переломов тел позвонков. Болевой синдром в позвоночнике при ММ зачастую обусловлен периостальной инфильтрацией опухолевыми клетками и/или раздражением невральных структур. Раздражение спинного мозга и/или его корешков может быть вызвано как разрушенной костью, так и собственно опухолевой тканью [1, 30]. В сообщении A. Lasocki и соавт. [19] отмечено, что пациенты с подтвержденным диагнозом ММ и наличием болевого синдрома в спине относятся к группе высокого риска в отношении перелома тел позвонков и формирования неврологического дефицита. H. Zijlstra и соавт. [23] и P. Tosi и соавт. [31] также относят имеющийся болевой синдром к достоверным факторам риска развития компрессионного перелома у пациентов с ММ, что также подтверждается в проведенном исследовании.
Среди основных рентгенологических факторов риска развития и прогрессирования переломов тел позвонков при ММ особое внимание отводится морфологии переломов, значениям единиц плотности Хаунсфилда, локализации очагов остеодеструкции и наличию деформаций позвоночного столба. Во всех предыдущих исследованиях, посвященных изучению рентгенологических факторов риска развития переломов тел позвонков у пациентов с ММ, наглядно продемонстрировано статистически значимое влияние всех указанных выше инструментальных параметров [20, 21, 23, 32]. Результаты наблюдения полностью подтверждают данные указанных клинических исследований.
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо обозначить. Во-первых, исследование имеет ретроспективный дизайн и включает незначительное количество респондентов, что не могло не отразиться на результатах статистического анализа данных. Во-вторых, учитывая многоцентровой характер исследования, авторами использованы различные протоколы МСКТ-исследования позвоночного столба, что также могло повлиять на результаты статистического анализа. И в-третьих, в работе не использована методика магнитно-резонансной томографии, позволяющая верифицировать компрессию невральных структур костной и/или опухолевой тканью и определить давность перелома тела позвонка.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование наглядно продемонстрировало, что достоверное влияние на риск развития и прогрессирования компрессионных переломов тел позвонков у пациентов с ММ оказывают II—III стадия заболевания, болевой синдром в спине, морфология переломов, значения единиц плотности Хаунсфилда, а также локализация очагов остеодеструкции и деформации позвоночного столба. Пациенты, имеющие указанные выше факторы риска, относятся к группе высокого риска развития и прогрессирования переломов тел позвонков на почве ММ. Бесспорно, для более объективной оценки влияния изученных клинико-инструментальных параметров на риск развития переломов тел позвонков при ММ необходимо проведение крупных рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые в будущем послужат основой для выполнения систематических обзоров и метаанализов.
Исследование выполнено при поддержке Фонда содействия инновациям (проект № 14419ГУ/2019).
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — И.А. Степанов, В.А. Белобородов
Сбор и обработка материала — М.А. Шамеева, Э.Б. Борисов, И.А. Шагдурова
Статистическая обработка — И.А. Степанов, М.А. Шамеева
Написание текста — И.А. Степанов, М.А. Шамеева
Редактирование — В.А. Белобородов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.