Рак прямой кишки становится одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований.
В Российской Федерации в 2018 г. заболеваемость злокачественными новообразованиями прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса составила у мужчин 22,91, у женщин 19,52 случая на 100 тыс. населения [1].
Основным эффективным методом лечения рака прямой кишки остается хирургическое вмешательство [2].
Предложенная E. Miles в 1908 г. брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки положила начало выполнению радикальных операций в онкопроктологии [3]. В несколько видоизмененном виде такая операция выполняется и по настоящее время. До конца 80-х годов прошлого века стандартной методикой выделения прямой кишки являлась техника, при которой прямая кишка тупым путем отслаивалась от пресакральной фасции с последующей перевязкой боковых связок прямой кишки. При этом отдаленные результаты данной техники выполнения оперативного вмешательства оставались стабильно неудовлетворительными на протяжении длительного времени. Частота местных рецидивов, по данным разных авторов, составляла от 20 до 40%. При этом использование комбинированных методов лечения с применением различных схем облучения не приводило к существенному снижению данных показателей. Другой, не менее важной проблемой являлась высокая частота развития урологических осложнений, которые диагностировались более чем у половины оперированных пациентов [4—6].
Революционные изменения, произошедшие в хирургии почти четверть века назад и получившие название «тотальная мезоректумэктомия» (ТМЭ), существенно изменили представления о хирургической анатомии прямой кишки и позволили значительно улучшить непосредственные и отдаленные показатели лечения рака прямой кишки. Неизменным принципом ее выполнения остается удаление прямой кишки в едином блоке с окружающей ее жировой клетчаткой и интактной собственной фасцией. Основная задача хирурга — сохранение целостности этого фасциального футляра при удалении опухоли прямой кишки как фактора снижения частоты местных рецидивов и улучшения отдаленных результатов лечения при раке прямой кишки [7, 8].
Несмотря на то что данная методика выделения прямой кишки стала общепринятой, многочисленные исследования охватили уже десятки тысяч пациентов, многие исследователи с сожалением замечают, что пока не удалось добиться повсеместного внедрения ТМЭ как стандартной операции при раке прямой кишки. Также до настоящего времени в России не было проведено исследование, направленное на оценку влияния патоморфологических факторов прогноза на отдаленные результаты лечения больных раком прямой кишки, которым была выполнена тотальная мезоректумэктомия.
Цель исследования — оценка влияния прогностических факторов, в том числе и патоморфологических, на отдаленные результаты лечения пациентов раком прямой кишки.
Материал и методы
В проспективное, нерандомизированное, уницентровое исследование было включено 112 пациентов с гистологически подтвержденным раком прямой кишки, леченных в отделении абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2006 по 2009 г. включительно.
Из них мужчин было 52 (46,4%), женщин — 60 (53,6%). Средний возраст составил 59,8±10,8 года, минимальный возраст — 31 год, максимальный — 84 года.
Предоперационная лучевая и/или химиолучевая терапия проведена 42 (37,5%) пациентам. У 70 (63,5%) больных на первом этапе выполнено оперативное лечение. У 12 (10,7%) пациентов в связи с распространенностью опухолевого процесса и/или нерадикальным характером выполненного оперативного вмешательства в послеоперационном периоде проведена послеоперационная лучевая терапия (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных в зависимости от проведенного комбинированного лечения
| Вид лечения | Абс. | % |
| Предоперационная химиолучевая терапия | 36 | 32,2 |
| Предоперационная лучевая терапия | 6 | 5,3 |
| Послеоперационная лучевая терапия | 12 | 10,7 |
Всем пациентам мобилизация прямой кишки была выполнена с соблюдением принципов мезоректумэктомии с последующей обязательной морфологической оценкой качества удаленного препарата.
Все вмешательства выполнялись одной хирургической бригадой.
С целью уменьшения субъективизма в оценке качества хирургического лечения, контроль качества мезоректумэктомии определялся одним морфологом.
Для оценки качества хирургического лечения были использованы критерии, разработанные P. Quirke. Применялись три степени оценки качества ТМЭ — хорошее (grade 3), удовлетворительное (grade 2) и неудовлетворительное (grade 1).
Помимо стандартного изучения проксимального и дистального краев резекции кишки производилось гистологическое изучение циркулярного края резекции (CRM) как важного критерия качества и радикальности хирургического вмешательства. Обнаружение опухоли вблизи циркулярного края резекции (на расстоянии 1 мм и менее), включая метастазы в лимфатические узлы, расценивался как позитивный край резекции (CRM+).
Статистический анализ
Статистический анализ данных проведен с помощью программы SPSS, версия 20 (США). Для оценки количественных переменных применяли тест Манна—Уитни (для двух групп) и метод Краскела—Уолисса (для сравнения 3 групп и более). Одномерный статистический анализ выполняли с использованием теста ранговой корреляции Спирмена и точного критерия Фишера. Анализ выживаемости пациентов проводили методом Каплана—Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Все статистические расчеты выполняли с оценкой 95% доверительного интервала. Различия считали достоверными, если индекс достигнутой достоверности p был меньше 0,05. Анализ факторов, влияющих на выживаемость, оценивали при помощи регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу. Различия признавали достоверными при p<0,05.
Результаты
Непосредственные результаты оценены у всех 112 пациентов. Послеоперационная летальность составила 0,9%.
Распределение пациентов в зависимости от распространенности опухолевого процесса представлено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от распространенности опухолевого процесса
| Клинико-морфологический критерий | Абс. | % |
| T-стадия: | ||
| T1 | 10 | 8,9 |
| T2 | 14 | 12,5 |
| T3 | 66 | 58,9 |
| T4 | 22 | 19,7 |
| N-стадия: | ||
| N0 | 57 | 50,9 |
| N1а-b | 25 | 22,3 |
| N2 | 30 | 26,8 |
| M-стадия: | ||
| M0 | 92 | 82,1 |
| M1 | 20 | 17,9 |
| Средний размер опухоли, мм | 52 (10—130) |
У 88 (78,6%) пациентов опухоль прорастала все слои кишечной стенки, а у 22 (19,6%) прорастала брюшину и/или врастала в соседние органы. Наличие отдаленных метастазов, которые были диагностированы в 20 (17,9%) наблюдениях, не являлось противопоказанием к выполнению ТМЭ.
Характер выполненных оперативных вмешательств представлен в табл. 3.
Таблица 3. Характер выполненных оперативных вмешательств
| Характер операции | Абс. | % |
| Брюшно-промежностная экстирпация | 33 | 29,5 |
| Передняя резекция | 58 | 51,8 |
| Брюшно-анальная резекция | 17 | 15,2 |
| Операция Гартмана | 4 | 3,5 |
Следует отметить, что тотальная мезоректумэктомия позволила повысить частоту использования сфинктерсохраняющих оперативных вмешательств до 70,5%.
Качество тотальной мезоректумэктомии оценено как хорошее (mesorectal plane или Grade 3) в 55 (49,1%) случаях, удовлетворительное (intra-mesorectal plane или Grade2) в 37 (33,0%) и плохое (muscularis propria plane или Grade 1) в 20 (17,9%) наблюдениях.
Проведен анализ влияния различных клинико-морфологических параметров на качество хирургического вмешательства при раке прямой кишки (табл. 4).
Таблица 4. Влияние различных клинико-морфологически параметров на качество хирургического вмешательства
| Клинико-морфологическая характеристика | Качество ТМЭ, абс(٪) | p | ||
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | ||
| Уровень опухолевой инвазии: | ||||
| T١-T٢, n=24 | 2(8,3) | 6(25,0) | 16(66,7) | 0,045* |
| T٣-T٤, n=88 | 18(20,5) | 31(35,2) | 39(44,3) | |
| Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов: | ||||
| N– , n=57 | 10(17,5) | 20(35,1) | 27(47,4) | 0,797*** |
| N+ , n=55 | 10(18,2) | 17(30,9) | 28(50,9) | |
| Уровень нижнего края опухоли от ануса: | ||||
| 0—5 см, n=48 | 14(29,2) | 12(25,0) | 22(45,8) | 0,046 R=0,18** |
| 5,1—10 см, n=47 | 5(10,6) | 19(40,4) | 23(49,0) | |
| 10,1—15 см, n=17 | 1(5,9) | 6(35,3) | 10(58,8) | |
| Вид оперативного вмешательства: | ||||
| Сфинктерсохраняющие операции, n=79 | 8(10,1) | 24(30,4) | 47(59,5) | <0,001*** |
| БПЭ, n=33 | 12(36,4) | 13(39,4) | 8(24,2) | |
| Вид проведенного лечения: | ||||
| хирургическое, n=70 | 13(18,6) | 20(28,6) | 37(52,8) | 0,972*** |
| комбинированное, n=42 | 7(16,7) | 17(40,5) | 18(42,8) | |
Примечание. * — критерий Манна—Уитни, ** — метод Спирмена, *** — χ2 Пирсона.
При однофакторном анализе выход опухолевого процесса в мезоректальную клетчатку, низкое расположение опухоли от ануса и тип оперативного вмешательства были факторами, увеличивающими риск выполнения некачественной мезоректумэктомии (p<0,05). При многофакторном анализе только брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки являлась независимым фактором риска неудовлетворительной мезоректумэктомии (p<0,001, OR=5,75).
Другим, не менее важным показателем радикальности проведенного хирургического вмешательства при раке прямой кишки является интактность краев резекции (проксимального, дистального и циркулярного).
В исследованной группе проксимальный край резекции был интактным во всех наблюдениях. Длина дистального отступа варьировала от 1 до 11 см, средняя величина составила 34,7±7,5 мм. Только в 1 (0,9%) из 112 наблюдений при брюшно-анальной резекции кишки обнаружили комплексы опухоли в дистальном крае резекции в виде опухолевых депозитов, расположенных в пределах стенки кишки на расстоянии 13 мм от нижней границы опухоли при уровне ее инвазии рТ2. Во всех остальных наблюдениях независимо от величины дистального отступа и глубины инвазии опухоли дистальный край резекции был интактным.
Из 112 пациентов в 40 (35,7%) наблюдениях при плановом морфологическом исследовании выявлен положительный циркулярный край резекции (CRM+), в 72 (64,3%) случаях — отрицательный (CRM–).
Влияние различных клинико-морфологических факторов на развитие положительного циркулярного края резекции оценено с помощью многофакторного анализа (табл. 5).
Таблица 5. Многофакторный анализ независимых прогностических признаков, влияющих на статус циркулярного края резекции (CRM+)
| Клинико-морфологический фактор | Отношение шансов OR | 95% ДИ | p |
| Регионарные лимфатические узлы: | |||
| N– | 1,00 | — | — |
| N+ | 7,43 | 2,46—22,47 | <0,001 |
| Глубина опухолевой инвазии: | |||
| T1/T2 | 1,00 | 1,12—9,48 | — |
| T3/T4 | 3,26 | — | 0,030 |
| Качество ТМЭ: | |||
| Grade 3 | 1,00 | — | — |
| Grade 2 | 1,47 | 0,51—4,27 | 0,48 |
| Grade 1 | 15,26 | 3,32—30,2 | <0,001 |
Поскольку качество тотальной мезоректумэктомии напрямую влияет на радикальность хирургического вмешательства, определение связи между качеством выполненной ТМЭ и вовлечением циркулярного края резекции представляет значительный интерес. При анализе данных получены следующие результаты: положительный циркулярный край резекции диагностирован в 14 (70%) наблюдениях при неудовлетворительном качестве ТМЭ (muscularis propria plane), в 12 (32,4%) при мезоректумэктомии в intra-mesorectal plane и в 14 (25,5%) при соблюдении mesorectal plane ТМЭ. Циркулярный край резекции остался интактен в 6 (30%) случаях при неудовлетворительном качестве ТМЭ, в 25 (67,6%) и 41 (74,5%) при удовлетворительном и хорошем качестве соответственно. Установлено статистически значимое различие между группами с положительным и отрицательным циркулярным краем резекции в зависимости от качества выполнения тотальной мезоректумэктомии (p=0,002, χ2 Пирсона).
В анализ отдаленных результатов включено 111 больных раком прямой кишки. В послеоперационном периоде умерла одна пациентка, в связи с чем она была исключена из анализа.
Медиана наблюдения составила 72 мес (от 3 до 123).
Пятилетняя опухолеспецифическая выживаемость (ОСВ) в группе пациентов с тотальной мезоректумэктомией составила 69% [95% ДИ: 64,9—85,3] (рис. 1).
Рис. 1. Общая (а) и опухолеспецифическая (б) выживаемость.
При сравнении кривых пятилетней ОСВ в зависимости от типа лечения не получено статистически достоверных различий: log-rank test: χ2=1,23; p=0,267 (рис. 2).
Рис. 2. Пятилетняя опухолеспецифическая выживаемость в группах хирургического и комбинированного лечения.
В результате однофакторного анализа стадия опухолевого процесса (χ2=23,33; p<0,001), выход опухолевого процесса за пределы мышечного слоя стенки прямой кишки (χ2=7,01; p=0,008), метастатическое поражение мезоректальных лимфатических узлов (χ2=11,32; p=0,001) и положительный циркулярный край резекции (χ2=23,3; p<0,001) явились факторами, значительно снижающими результаты пятилетней ОСВ в анализируемой группе. Между тем качество мезоректумэктомии (χ2=1,3;p=0,255), уровень расположения опухоли от ануса (χ2=0,045; p=0,833) не оказали статистически значимого влияния на пятилетнюю ОСВ.
Для многофакторного анализа соотношений между различными клинико-морфологическими факторами и ОСВ использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса. Для выбора конечной оптимальной модели использовалась процедура пошагового отбора, результаты которой представлены в табл. 6.
Таблица 6. Соотношения между клинико-морфологическими факторами и опухолеспецифической выживаемостью
| Фактор риска | Коэффициент регрессии | p-value | Hazard Ratio (HR) (95% ДИ для HR) |
| Вовлеченность CRM | –1,581 | <0,001 | 0,206 (0,099—0,429) |
| Вовлеченность регионарных лимфатических узлов | –0,603 | 0,002 | 0,547 (0,377—0,795) |
| Уровень опухолевой инвазии pT | 0,696 | 0,008 | 2,005 (1,197—3,359) |
Результаты проведенного анализа показывают, что интактный циркулярный край резекции (CRM–) является фактором, независимо связанным с более высокой ОСВ. Статистически значимая зависимость между качеством тотальной мезоректумэктомии и показателем ОСВ не установлена (HR 1,064 (0,616—1,837, p=0,825).
Обсуждение
Техника выполнения тотальной мезоректумэктомии произвела революцию в хирургии рака прямой кишки и до настоящего времени остается золотым стандартом лечения. Несмотря на развитие в последние десятилетия малоинвазивных технологий с использованием лапароскопического, роботизированного или трансанального подходов, основные принципы выполнения ТМЭ остаются актуальными при использовании данных методик.
Оценка эффективности ее применения основывается на анализе как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения. Частота развития местного рецидива является наиболее значимым онкологическим показателем качества хирургического лечения больных раком прямой кишки. На основе анализа лечения 519 пациентов с полным удалением мезоректума R.Heald и соавт. [9] показали, что частота местных рецидивов у данной категории больных через 5 лет составила 6%, а через 10 лет — 8%. Местный контроль после выполнения сфинктерсохраняющих операций был еще лучше, поэтому пятилетняя частота локальных рецидивов всего 2%. W. Enker и соавт. также опубликовали данные о частоте местного рецидивирования 7,3% у 246 пациентов при Dukes’ B- и Dukes’ C-стадии [10].
Начиная с июня 2006 г. при операциях по поводу рака прямой кишки в отделении абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена используется принцип ТМЭ с обязательным патоморфологическим исследованием удаленного препарата по разработанной у нас методике. В анализ отдаленных результатов лечения включено 111 пациентов, медиана наблюдения 72 мес. Проанализированы результаты пятилетнего наблюдения за данной категорией больных.
В проведенном исследовании частота местного рецидивирования составила 7 (6,3%) из 111, что в целом сопоставимо с результатами, полученными другими авторами. При этом также было показано снижение частоты развития местного возврата заболевания после сфинктерсохраняющих операций. Так, после выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки локальный контроль достигнут только у 28 (87,5%) из 32, а при сохранении сфинктерного аппарата — у 76 (96,2%) из 79 оперированных пациентов.
Помимо характера выполненного оперативного вмешательства многими исследователями показана связь между частотой местного рецидивирования и границами резекции. Вовлечение в опухолевый процесс проксимальной границы резекции встречается крайне редко вследствие объема резекции кишки и обработки магистральных сосудов, в частности, нижней брыжеечной артерии. Интрамуральное распространение рака прямой кишки в дистальном направлении также достаточно редкое явление [11]. Более чем в 95% случаев оно ограничено 1—2 см от макроскопически определяемого края опухоли. Это позволило ряду авторов [11] сделать заключение, что в большинстве случаев клиренс в 1—2 см можно считать безопасным.
Наиболее часто в опухолевый процесс вовлекается циркулярная граница резекции. Положительный CRM определяется при наличии опухолевых депозитов менее 1 мм от перитонеализированной границы резекции мозоректума [12, 13]. При этом показана корреляция между наличием позитивного циркулярного края резекции и качеством выполненной ТМЭ. У пациентов с положительным CRM частота неполной ТМЭ составила 44%, в то время как у пациентов с отрицательным CRM неполная ТМЭ составила только 11% [14]. Количество местных рецидивов при CRM+ составило 22% и только 5% в CRM-отрицательных случаях [15].
В проведенном исследовании только в 1 (0,9%) из 112 наблюдений выявлены комплексы опухоли в дистальном крае резекции в виде опухолевых депозитов, расположенных в пределах стенки кишки на расстоянии 13 мм от нижней границы опухоли при уровне ее инвазии рТ2. Во всех остальных наблюдениях независимо от величины дистального отступа и глубины инвазии опухоли дистальный край резекции был интактным.
В 40 (35,7%) наблюдениях при плановом морфологическом исследовании после выполнения ТМЭ выявлен положительный циркулярный край резекции.
При анализе полученных результатов также показано влияние качества ТМЭ на статус циркулярной границы резекции. Циркулярный край резекции остался интактен в 6 (30%) случаях при неудовлетворительном качестве ТМЭ, в 25 (67,6%) и 41 (74,5%) при удовлетворительном и хорошем качестве соответственно. При этом разница между группами с положительным и отрицательным циркулярным краем резекции в зависимости от качества выполнения тотальной мезоректумэктомии была статистически значимой.
Также проведен анализ влияния различных факторов прогноза на пятилетнюю опухолеспецифическую выживаемость, которая в нашем исследовании в группе пациентов с тотальной мезоректумэктомией составила 69%.
Многие исследователи указывают, что существует влияние комбинированного лечения на отдаленные результаты лечения. Так, в исследовании, проведенном Swedish Rectal group показано, что канцер-специфическая выживаемость у пациентов, перенесших комбинированное лечение, составила 72%, а только хирургическое — 62% (p=0,03) [16].
В исследовании при сравнении кривых пятилетней ОСВ не получено статистически достоверных различий между группами пациентов с комбинированным и хирургическим лечением.
При проведении однофакторного анализа, факторами, значительно снижающими результаты пятилетней ОСВ, были стадия опухолевого процесса, глубина инвазии опухоли, метастатическое поражение мезоректальных лимфатических узлов и положительный циркулярный край резекции. При этом качество мезоректумэктомии, высота расположения опухоли от ануса не оказали статистически значимого влияния на пятилетнюю ОСВ.
При проведении многофакторного анализа только интактный циркулярный край резекции (CRM–) являлся фактором, независимо связанным с более высокой ОСВ. Статистически значимая зависимость между качеством тотальной мезоректумэктомии и показателем канцер-специфической выживаемости не установлена.
Заключение
Наличие интактного циркулярного края резекции (CRM–) является фактором, независимо связанным с более высокой опухолеспецифической выживаемостью.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Д.В. Сидоров
Сбор и обработка материала — Д.В. Сидоров, И.В. Степанюк, А.А. Троицкий
Статистическая обработка — Д.В. Сидоров, А.А. Троицкий
Написание текста — Д.В. Сидоров, А.А. Троицкий
Редактирование — М.В. Ложкин, Н.А. Гришин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.