Предраковые заболевания шейки матки характеризуются цервикальной интраэпителиальной неоплазией (ЦИН) различной степени, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией [1—3].

Первое предположение о связи ВПЧ (вирус папилломы человека) с развитием рака шейки матки (РШМ) высказал Harold zur Hausen, ученый Гейделбергского немецкого института по исследованию раковых заболеваний в 70-х годах прошлого столетия. С тех пор во многих лабораториях мира эти предположения подтвердились, в связи с чем была разработана вакцина, и в ряде развитых стран приняты национальные программы по массовой вакцинации населения [4]. Это открытие помогло многим странам модифицировать свои организационные подходы, наладить скрининговые мероприятия и начать проведение массовой вакцинации целевых половозрастных групп для предупреждения заражения до начала половой жизни.

В связи с высокой патогенностью ВПЧ и особенностью первичного заражения, связанной с сексуальным поведением, ВПЧ-инфекция была отнесена к заболеваниям, передающимся половым путем [5].

Общеизвестно, что процесс канцерогенеза является многостадийным и доклиническое развитие опухоли длится годами [6, 7]. По данным ВОЗ, переход ЦИН в рак длится около 3—8 лет.

В комплекс мероприятий по борьбе с РШМ входят первичная профилактика (вакцинация против ВПЧ), вторичная профилактика (скрининг и лечение предраковых поражений), третичная профилактика (диагностика и лечение инвазивного РШМ) и паллиативная помощь [8].

После определения доминирующей роли ВПЧ в патогенезе развития РШМ, масштабов инфицирования населения этим вирусом и появления вакцин (церварикс, гардасил) в европейских странах на протяжении последних десятилетий внедрен вирусологический скрининг населения [9, 10]. На основании накопленного мирового опыта установлено, что полный охват ВПЧ-вакциной женского населения позволит снизить на 90% случаев заражения РШМ во всем мире.

Американская ассоциация онкологов за основу скрининга предраковых заболеваний шейки матки приняла в качестве золотого стандарта профилактический осмотр влагалища и шейки матки, цитологический мазок и ВПЧ-тестирование [11, 12]. Согласно клиническим руководствам, одобренным ВОЗ, в случае положительного результата одного из приведенных скрининговых тестов тут же приступают к выполнению второго теста. Если при проведении второго (другого) теста наличие дисплазии не подтверждается, пациенток ставят на диспансерный учет [13].

При положительном результате двух и более перечисленных тестов на наличие ЦИН проводится незамедлительное лечение. В качестве общепринятых методов лечения ЦИН используются: криотерапия, широкое петлевое электрохирургическое иссечение в переходной зоне шейки матки и конизация [14]. Включение в протокол лечения медикаментозной противовирусной терапии в дополнение к хирургическому лечению в настоящее время является предметом широкого обсуждения [15—17].

Для повышения эффективности организационных мероприятий в странах с ограниченными финансовыми ресурсами ВОЗ рекомендует особые подходы к максимальному охвату уязвимых слоев женского населения современными предупредительными мероприятиями. В последние годы ВОЗ предлагает стратегию, основанную на принципе выявление—лечение, вместо гистологии и организации как можно скорейшей терапии, в идеале незамедлительного лечения на месте [18, 19].

Таджикское здравоохранение, являясь членом Европейского бюро ВОЗ, на протяжении последних днсятилетий показывает свою приверженность к проводимым мероприятиям и прикладывает усилия для улучшения организации профилактики РШМ для распространения этого опыта по всей стране.

Современная концепция развития шеечной интраэпителиальной неоплазии (этиопатогенез)

Данная концепция основана на вирусной теории, где главным патогенетическим фактором признан ВПЧ. За выдающиеся достижения в выявлении вирусной этиологии в развитии РШМ 6 октября 2008 г. Harald zur Hausen был удостоен Нобелевской премии [4].

Всего известно около 200 типов ВПЧ, из которых 70 разновидностей вызывают различные заболевания кожи или слизистых оболочек человека. Самые распространенные генотипы ВПЧ, которые провоцируют раковые заболевания, это 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 [20], среди них канцерогенными являются 16-й и 18-й тип, а 31, 33 и 35-й тип считаются факультативными (возможными) канцерогенами [21]. Отдельные авторы указывают на значимую роль ВПЧ 52-го и 58-го типов в развитии заболевания, они часто встречаются в странах Азии (в Китае, Японии), а также в Бразилии, Западной Африке [22].

Иностранная литература разделяет генотипы папилломавирусной инфекции на канцерогенные типы высокого и низкого риска [2]. Канцерогенные типы ВПЧ низкого риска имеют короткий срок персистенции (5—6 мес) в отличие от высокого риска (8—14 мес). Если канцерогенные типы ВПЧ высокого риска вызывают РШМ, то типы низкого риска — рак вульвы, полового члена и глотки. По данным глобальных исследований, ВПЧ 16-го и 18-го типа обнаруживаются в 70% случаев РШМ и в 60% при тяжелой степени ЦИН [23]. Среди женщин с тяжелой степенью ЦИН в 63,6% случаев выявляется 16-й тип ВПЧ, в 7% — 33-й тип, в 6,2% — 18-й тип, а в 5,4% — 31-й тип [24].

Изначальное поражение 16-м и 18-м типами может привести не только к ЦИН 3-й степени и РШМ, но и ко многим другим раковым поражениям половых органов как у мужчин, так и у женщин. Эти типы вызывают рак гортаноглоточной области, пищевода, генитальных органов, прямой кишки у лиц обоего пола [2]. Другие неонкогенные серотипы ВПЧ являются причиной не только доброкачественных заболеваний слизистой оболочки шейки матки, но и становятся причиной папилломы вокруг рта и конъюнктивы. За появление генитальных бородавок отвечают ВПЧ 6-го и 11-го типа.

Установлено, что первый пик заражения связан с началом половой жизни. После внедрения вируса в эпителий кожи или слизистых оболочек уже через 3 нед инфицированность можно определить лабораторно, тогда как до появления клинических проявлений проходит еще несколько месяцев и даже лет. В месте внедрения вируса не обнаруживается никаких местных воспалительных проявлений. Как правило, инфекция в организме персистирует без клинической манифестации и лишь комбинация лабораторного исследования вируса и цитология патологического мазка помогают обнаружить ЦИН. В зависимости от запущенности процесса ЦИН можно обнаружить на любой стадии последовательного развития предракового заболевания — легкой степени, тяжелой степени или уже на стадии неинвазивного рака.

После первичного заражения выздоровление наступает у большинства женщин за счет собственного иммунитета. Лишь примерно в 10% случаев в среднем через 18—24 мес персистенции вируса можно обнаружить незначительное поражение слизистой оболочки шейки матки [25]. У этих пациенток чаще выявляются высокая степень вирусной нагрузки, наличие двух и более генотипов высокого онкогенного вируса [26].

После преодоления иммунного барьера молекула ДНК ВПЧ встраивается в ДНК базального и околобазального слоя эпителия слизистой оболочки шейки матки, приводя к трансформации клеток базального слоя. В связи с тем что эти изменения происходят в организме в течение длительного времени и не проявляются клинически, пациенты с латентными, субклиническими и персистирующим течением с количественными показателями 5 Ig-копий ДНК ВПЧ на 100 тыс. клеток относятся к группе риска. Им необходимо провести дополнительные исследования для исключения ЦИН [27].

Угнетение иммунитета на фоне диабета, почечной недостаточности, приема стероидов, курения и других факторов могут способствовать персистенции вируса в организме [28]. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (дисплазия, карцинома in situ, CIN) встречаются с частотой 1—2% среди женщин, неинфицированных ВИЧ. У женщин ВИЧ-носителей этот показатель возрастает в 3—5 раз [29—34].

При ЦИН наибольшие изменения и атипия происходят в базальных и парабазальных клетках эпителия с сохранением неизмененного выраженного слоя поверхностных его слоев. Степень тяжести дисплазии оценивается с помощью гистологического анализа по данным Национального института онкологии [35].

При ЦИН 1-й степени изменения начинаются в базальных клетках, которые выражаются в увеличении их ядра, последние приобретают неправильные формы, уменьшая и замещая цитоплазматическое пространство. В гиперплазированных базальных клетках усиливается митотическая активность. Атипические клетки встречаются редко. Недифференцированные клетки занимают ¹/₃ толщины эпителиального слоя. При ЦИН 2-й степени в результате усиления митотической активности базального слоя процесс захватывает больше половины толщины эпителия, причем поверхностные слои остаются неизмененными и сохраняют свое строение. При этом появляется гипер- и паракератоз с захватом поверхностного и промежуточного слоя и замещением ²/₃ всей толщины эпителия. При ЦИН 3-й степени происходят увеличение размера базальных и парабазальных клеток с оставлением небольшого ободка цитоплазмы, их разрастание и захват более поверхностных слоев, причем самый поверхностный слой сохраняет свою нормальную структуру за счет зрелых клеток. Клетки располагаются беспорядочно и обладают выраженным полиморфизмом. Преобладают клетки с разрушенным ядром, появляются низкодифференцированные клетки с огромным числом митозов и распространяются на более чем ²/₃ эпителия. В связи со сложностью гистологической дифференцировки ЦИН 3-й степени и рак in situ объединены в одну группу тяжелых поражений [3, 36].

Вакцинация (первичная профилактика)

Современное представление о вирусной природе происхождения ЦИН, передача инфекции половым путем дали начало эффективным профилактическим мероприятиям, основанным на вакцинации онкогенных серотипов вирусов. В системе здравоохранения развитых стран накоплен значительный опыт предупреждения заболевания с проведением массовой иммунизации среди детей и подростков до вероятного начала половой жизни. Вакцинация и скрининг являются основой профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости и смертности от РШМ [37].

В Российской Федерации все чаще стали появляться публикации о необходимости массовой иммунизации уязвимых групп населения [16, 38]. За счет бюджетных средств в Российской Федерации вакцинацией охвачены Санкт-Петербург, Москва, Московская область, Сургут, Новосибирск, Оренбург; в остальных городах вакцинопрофилактика осуществляется в платных вакцинальных центрах [39].

Анонимное анкетирование и вирусная диагностика среди сексуально активных подростков в 9 пилотных районах Московской области выявили высокую инфицированность (50,5%) вирусами высокого канцерогенного риска [40]. В этом же исследовании вакцинация гардасилом (4-валентная вакцина) показала значительную эффективность профилактики заражения, что и привело к снижению заболеваемости аногенитальными кандиломами у девочек-подростков с 14,2 в 2009 г. до 8,03 случая в 2012 г. на 100 тыс. девочек.

Вторичная профилактика предраковых и раковых заболеваний шейки матки

На сегодняшний день перечень диагностических мероприятий для скрининга РШМ применительно к Таджикистану и странам с ограниченными ресурсами невелик и основан на визуальном осмотре шейки матки и влагалища с проведением пробы с уксусной кислотой или йодной пробы.

Согласно документу «Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации до 2025 г.» в рамках научной платформы «Репродуктивное здоровье» одним из приоритетных направлений является разработка программ скрининга для выявления заболеваний шейки матки с учетом региональных особенностей [41]. В Российской Федерации практикуется цитологический скрининг с охватом женщин в возрасте 25 лет с 3-летним интервалом до 50-летнего возраста, а в старшей возрастной группе каждые 5 лет [42].

По данным 10-летнего периода цитологического скрининга примерно у 1,8 млн женщин, проживающих в 45 районах Нижегородской области, в 82,31% случаев не обнаружено патологии, в 11,2% — обнаружены фоновые заболевания, в 0,21% случаев — обнаружены ЦИН 1-й степени, в 0,1% — ЦИН 2-й степени, в 0,06% — ЦИН 3-й степени и у 346 (0,02%) выявлен РШМ [43]. Чувствительность цитологического теста составляет 58%, а специфичность — 69% [18, 42].

Согласно Канадскому руководству по клинической практике для женщин моложе 30-летнего возраста, визуальный осмотр влагалища и шейки матки с цитологией позволяет своевременно обнаружить ЦИН. У женщин старше 30 лет вирусологическая диагностика имеет большое значение, так как виремия в этом возрасте должна настораживать относительно персистенции вируса и быстрого развития ЦИН [23]. ПЦР-диагностика папилломавирусной инфекции у пациенток с различной степенью поражения эпителия шейки матки зачастую показывает высокую зависимость не только от типа, но и вирусной нагрузки [26].

По данным другого автора [12], несмотря на дороговизну диагностики, комбинация вирусологического теста с тестом по Папаниколау имеет высокую диагностическую ценность, составляющую 96—100%.

Современные алгоритмы не рекомендуют кольпоскопию в качестве скринингового инструмента, ее следует применять только после цитологического подтверждения интраэпителиального поражения шейки матки [44].

Для Республики Таджикистан скрининг для определения вируса ВПЧ и изучение его эпидемиологической распространенности среди населения — весьма дорогостоящие процессы.

Вирусологическая ПЦР-диагностика ВПЧ в Таджикистане налажена в условиях Национальной референс-лаборатории, Национальной общественной лаборатории Мин-здрава и социальной защиты населения, а также в ряде других государственных и частных лабораториях.

В связи с дороговизной исследование на виротипы в Таджикистане проводится в отдельных случаях для определения вирусной нагрузки и отслеживания результатов лечения после радикальной операции.

Согласно рекомендациям ВОЗ для стран с ограниченными финансовыми возможностями на протяжении последних десятилетий активно рекомендуется метод визуального осмотра с использованием 3—5% раствора уксусной кислоты в качестве основного инструмента скрининговой стратегии. Применение для этой цели раствора Люголя менее популярно, но имеет свои преимущества и рассматривается как альтернатива, особенно у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. Но пока его самостоятельное использование не одобрено ВОЗ. Диагностические скрининговые программы в Таджикистане с 2012 г. выполняются пилотным способом.

Результаты профилактики рака шейки матки на опыте других стран, включая страны Европейского региона

Благодаря внедрению вакцинации (первичная профилактика) и скрининговым программам (вторичная профилактика) во многих странах был отмечен значительный прогресс в снижении заболеваемости и смертности от РШМ. За последние десятилетия обнажился значительный контраст между развитыми и развивающимися странами, на которые приходится около 85% новых случаев заболеваемости и около 90% общей смертности от РШМ [5, 8].

Африка остается континентом с самой высокой частотой заболеваемости и смертности от РШМ, где в отдельных странах регистрируемая заболеваемость более 43,1 случая (Свазиленд), а смертность выше 30 случаев (Малави) на 100 тыс. населения.

В Российской Федерации РШМ занимает лидирующее положение в структуре онкогинекологии (70—92%) и 4-е место среди общей онкологической заболеваемости [45]. В структуре онкологической заболеваемости РШМ стоит на 7-м месте и на 2-м среди женской популяции. В Российской Федерации показатель заболеваемости РШМ составляет 15,2 и летальности 5,0 случая на 100 тыс. женщин и остается стабильно высоким на протяжении последнего десятилетия [1].

Для получения объективных данных о результатах организационных мероприятий по профилактике предраковых заболеваний шейки матки в качестве основного индикатора был использован показатель заболеваемости РШМ на 100 тыс. населения. В связи с этим этот показатель был прослежен в динамике за период с 1980 до 2015 г. с выборкой группы стран с различным охватом населения профилактическими мероприятиями. Были отобраны 5 развитых стран, где налажен должный уровень охвата населения вакцинацией и скринингом и 5 стран СНГ (выборочно) где охват профилактическими мероприятиями не достиг нужного качества и полноты [46, 49]. Данные представлены в таблице.

Сравнительная характеристика показателя первичной заболеваемости РШМ в странах с различным уровнем охвата населения профилактическими мерами [46, 49] (число случаев на 100 тыс. населения)

В экономически развитых странах Европейского региона из 5 отобранных стран Италия, Финляндия и Швейцария достигли снижения порогового показателя первичной заболеваемости ниже 6,3 случая на 100 тыс. населения. В Англии и Германии показатель первичной заболеваемости РШМ снизился с 16 случаев в 1980 г. до 9—11 на 100 тыс. населения, что также свидетельствует о высоком качестве и полном охвате этих стран профилактическими мерами.

В среднем этот индикатор снизился в странах Евросоюза с 16,2 случая в 1980 г. до 12,0, а в странах Европейского бюро ВОЗ отмечается снижение показателя первичной заболеваемости РШМ с 15,6 случая в 1980 г. до 13,3 в 2014 г. Такая незначительная разница снижения индикатора заболеваемости связана с тем, что в странах Восточной Европы не проводится эффективных профилактических мер и средне-страновой показатель по СНГ имеет обратную тенденцию роста: с 17,6 случая в 1980 г. до 18,2 в 2015 г.

Как было приведено выше, в Российской Федерации сохраняется постоянная тенденция к росту заболеваемости за последние десятилетия, и в 2015 г. она достигла 21,8 случая. Такая же тенденция отмечена во всех странах СНГ, несмотря на то что в Белоруссии, Казахстане и Кыргызстане показатели в 2015 г. достигли уровня 17,4—20,1 случая на 100 тыс. населения. По данным ВОЗ, в Таджикистане, где исходно были низкие показатели заболеваемости, также отмечена тенденция к неуклонному росту показателей.

В Таджикистане в 2005 г. показатель заболеваемости РШМ составлял 4,8 случая, в 2006 г. — 5,7, 2007 г. — 6,9 на 100 тыс. женского населения [27]. Первичная заболеваемость РШМ в 2015 г. составила 6,7 случая, а в 2016 г. — 7,8 на 100 тыс. женского населения (3,3 на 100 тыс. всего населения), что говорит о постоянном росте числа новых случаев и росте заболеваемости [47] и требует принятия срочных организационных мер.

Согласно последним данным официальной статистики первичная заболеваемость РШМ в Таджикистане имеет тенденцию к прогрессивному росту. В 2017 г. она достигла максимального пика и составила 8,7 случая на 100 тыс. женского населения с последующим незначительным снижением в 2018 г. [48]. Стандартный статистический показатель ежегодного естественного прироста населения за последние 10 лет колебался в пределах 2,1—2,4% [48].

В связи с вышеуказанным, несмотря на относительно низкие по сравнению с другими странами показатели РШМ в Таджикистане за последние 10 лет, отмечена устойчивая тенденция к росту первичной заболеваемости, что обосновывает необходимость проведения скрининга среди целевых групп женского населения.

Заключение

В своем обращении к странам Д-р Тедрос Адханом Гебрейесус, Генеральный директор Генеральной Ассамблеи ООН, сформулировал триединую задачу для ликвидации рака шейки матки на планете: во-первых, каждая страна должна внедрить и повсеместно распространить вакцинацию против ВПЧ, обеспечив высокие показатели охвата девочек в возрасте до 15 лет; во-вторых, каждая страна должна внедрить и повсеместно распространить скрининг на ВПЧ для женщин в возрасте 30—49 лет и обеспечить им надлежащее лечение и последующее наблюдение; в-третьих, каждая страна должна расширить доступ к диаг-ностике и лечению рака шейки матки и предоставить нуждающимся паллиативную помощь [50].

Таджикистан находится на начальном этапе внедрения скрининговой программы по предупреждению РШМ и предстоит выбрать оптимальный подход с учетом социально-экономических условий страны. Из-за нехватки ресурсов Таджикистан продолжает оставаться страной с низким охватом населения скринингом для диагностирования РШМ. До сих не проведены исследования, касающиеся изучения охвата населения скрининговыми мероприятиями, выбора для этого оптимальных диагностических и лечебных подходов, определения эффективности с целью более широкого или полномасштабного охвата населения.

Для Таджикистана как страны с ограниченными финансовыми возможностями наиболее приемлемой моделью, рекомендованной ВОЗ, является подход по принципу «выявление и непосредственное лечение» (screen and treat strategy). Это исключает выполнение цитологии как одного из звеньев скрининговой программы и тем самым укорачивает время ожидания начала лечения практически до нуля. Самым большим преимуществом такой программы является сокращение количества визитов, что важно для пациенток в сельской местности, большинство из которых имеют возможность обратиться однократно, что существенно отражается на улучшении доступа.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<