Проблема диагностики и лечения рака мочевого пузыря (РМП) является актуальной, несмотря на непрерывное совершенствование методов лечения. C клинической точки зрения, РМП подразделяется на немышечно-инвазивный и мышечно-инвазивный. К немышечно-инвазивному раку мочевого пузыря (НМИ РМП) относят папиллярную опухоль, ограниченную слизистой и подслизистой оболочкой (Ta, T1, CIS). По данным J. Eble и соавт. [1], в развитых странах более 70% всех пациентов с РМП выявляется на начальной стадии, это обусловлено яркой манифестацией макрогематурии и симптомов цистита. Стандартным методом лечения НМИ РМП на сегодняшний день остается трансуретральная электрорезекция (ТУР) [2]. Возникновение рецидивов РМП у 50—70% пациентов после традиционной ТУР связано с наличием не выявленных ранее опухолевых зачатков и возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции, что ведет к прогрессированию опухолевого процесса, исключающего органосохраняющие методы лечения [3—6]. Эти обстоятельства послужили поводом для дальнейшего совершенствования диагностики и лечения НМИ РМП, одним из них является фотодинамическая диагностика (ФДД) и терапия (ФДТ) [7—10]. Метод лечения заключается в комплексном решении терапевтических и диагностических проблем путем создания препаратов-фотосенсибилизаторов, которые являются одновременно и терапевтическим агентом, и средством ранней диагностики.

При многочисленных исследованиях [11—13] отмечено превосходство ФДД перед традиционной цистоскопией, при которой чувствительность достигает 90—100%, при этом выявляют очаги рецидива РМП, невидимые в белом свете.

В настоящее время не оценена эффективность применения отечественной флюоресцентной видеосистемы с мультиспектральным лазерным воздействием в комплексном лечении НМИ РМП.

Таким образом, разработка методики интраоперационных ФДД и ФДТ с использованием отечественной видео-системы с мультиспектральным лазерным воздействием в комплексном лечении НМИ РМП является актуальной.

Цель исследования — улучшить результаты лечения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря путем использования фотодинамической диагностики и терапии отечественной флюоресцентной видеосистемы.

Материал и методы

Исследование основано на материалах обследования и лечения 134 пациентов с НМИ РМП, которым производили оперативное лечение в урологическом отделении городской клинической больницы им. С.П. Боткина г. Москвы. В нашей работе использовали отечественный фотосенсибилизатор аласенс (5-аминолевулиновая кислота), отечественную флюоресцентную видеосистему, разработанные институтом общей физики им. А.М. Прохорова РАН «БИОСПЕК» для диагностики и терапии РМП. Отечественный аппарат сертифицирован, имеются лицензия на производство, регистрационные удостоверения; аппарат включает в себя стандартный монитор, компьютер-видеопроцессор, видеонасадку (камеру), светодиодный источник белого света с волоконно-оптическим выходом, специальный светодиодный источник для проведения ФДД с волоконно-оптическим выходом, световоды для проведения ФДТ; ЛФТ-02-БИОСПЕК — лазерная установка для ФДТ с длиной волны 635, 662, 675 нм; ЛЭСА-01-БИОСПЕК — лазерная электронно-спектрaльнaя установка для флюoрeсцeнтнoй диaгнoстики и кoнтрoля ФДТ; защитные очки. Аппарат работает с любыми фотосенсибилизаторами, разрешенными к медицинскому применению в России [14].

Все больные (n=134) были разделены на две группы: исследуемая группа, в которой производили ТУР и применяли интраоперационные ФДД и ФДТ (n=64, 47,7%) и контрольная группа с традиционным методом лечения в объеме ТУР (n=70, 52,3%). Возраст больных варьировал от 32 лет до 81 года, а его среднее значение составило 63±1 год. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, в первые часы после операции всем пациентам контрольной и исследуемой групп проводили однократную внутрипузырную химиотерапию. Для этого в нашем исследовании использовали 50 мг доксорубицина, разведенного на 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида с экспозицией 1 ч. При этом 11 (17,2%) пациентам основной группы из 64 (100%) исследования в связи с глубокими трансуретральными резекциями стенки мочевого пузыря с опухолью до паравезикальной жировой клетчатки инстилляцию химиопрепарата не проводили.

При сравнении групп пациентов по результатам пред- операционного обследования сравниваемые выборки больных не имели достоверных различий между собой по всем изучаемым параметрам. Это означает, что обе операции были применены в равнозначных условиях, что обусловливает ценность исследования и повышает достоверность полученных результатов лечения. Возраст больных также существенно не различался в исследуемой и контрольной группах. При ФДД с помощью отечественной флюоресцентной видеосистемы осуществляли поиск очагов флюоресценции с длиной волны 380—460 нм, что соответствовало максимуму возбуждения флюоресценции протопорфирина IХ, который визуализировался на экране монитора как очаги с зеленоватым свечением на фоне нормального анатомического строения мочевого пузыря. Далее без потери времени выполняли флюоресцентную спектрометрию, измеряли интенсивность флюоресцентно-положительных (накопление фотосенсибилизатора) областей. При этом оказалось, что флюоресценция злокачественных образований в 5,5 раза и более выше, чем флюоресцентно-положительных доброкачественных изменений. Затем выполнялся ТУР до глубокого мышечного слоя и тщательный гемостаз с последующей ФДТ. Доза световой энергии составляла от 300 до 600 Дж/см², длина волны — 635 нм, мощность излучения — 1,5 Вт. Продолжительность облучения находилась в прямой зависимости от площади облучаемой поверхности, что, в свою очередь, определялось размером опухоли.

Результаты

При проведении интраоперационной ФДД в исследуемой группе выявлены дополнительные очаги свечения слизистой оболочки и участков, не измененных в белом свете. Из 64 (100%) пациентов, включенных в группу исследования, у 42 (65,6%) выявлен 71 (55%) из 137 (100%) измененных участков слизистой оболочки, флюоресцирующих в зеленом свете и не измененных в белом свете. Несмотря на интраоперационное измерение степени накопления фотосенсибилизатора, эти участки были резецированы и отправлены на патоморфологическое исследование для верификации (таблица).

Из представленных данных, полученных при ФДД с использованием отечественной флюоресцентной видеосистемы, в 16 (22,5%) участках, пропущенных при стандартной цистоскопии в белом свете, верифицировано 15 участков переходно-клеточного рака, и у одного пациента диагностирована CIS.

Таким образом, установлено, что метод ФДД с применением отечественной флюоресцентной видеосистемы обладает большей диагностической точностью на 22,5%, чем стандартная цистоскопия в белом свете. В исследуемой группе у всех пациентов выявлен уротелиальный РМП. При оценке метода ФДД критерием эффективности можно считать не только диагностическую чувствительность, отражающую количество дополнительно определенных участков с гистологически подтвержденным РМП. Не менее важным критерием является количество больных, у которых дополнительно установлен хотя бы один такой участок, благодаря чему предотвращено развитие рецидива. Важно подчеркнуть, что у 6 пациентов рак был обнаружен только с помощью ФДД с применением отечественной флюоресцентной видеосистемы. Преимущества отечественной видеосистемы заключаются в лучшей визуализации патологических процессов в мочевом пузыре в режиме реального времени, в численном определении концентрации фотосенсибилизатора в заданной точке в режиме реального времени. Этот метод дает возможность не только лучше определять патологические участки слизистой оболочки, подлежащие резекции, но и диагностировать заболевание как таковое. Точность метода диагностики с помощью отечественного аппарата у пациентов РМП составляет 97%.

В нашем исследовании пациентов наблюдали в течение 24 мес с целью определения продолжительности безрецидивного периода. При этом в исследуемой и контрольной группах получены следующие результаты: у пациентов контрольной группы (n=70, 100%) при проведении ультразвукового исследования мочевого пузыря и цистоскопии каждые 3 мес рецидив РМП выявлен у 26 (37,1%), из них у 13 (18,6%) пациентов рецидив установлен на 6-м месяце, у 5 (7,1%) — на 12-м месяце, у 8 (11,4%) — на 18-м месяце, за период наблюдения у 44 (62,9%) пациентов рецидив РМП не выявлен. В исследуемой группе (n=64, 100%) в течение 2 лет рецидив РМП выявлен у 6 (9,4%) пациентов, из них у 3 (4,7%) — на 12-м месяце наблюдения, у 2 (3,2%) —на 18-м месяце и у 1 (1,6%) — на 21-м месяце. За весь период наблюдения рецидив РМП отсутствовал у 58 (90,6%) пациентов в исследуемой группе.

Из представленных данных в группе больных, где проведены интраоперационная ФДД и ФДТ с помощью отечественной видеосистемы, частота развития рецидива опухоли составила 9,4% (n=6), что статистически достоверно ниже по сравнению с контрольной группой больных, где производили стандартную ТУР — 37,1% (n=26).

Следует отметить, что рецидив РМП в исследуемой группе выявлен у 6 пациентов с высокой группой риска, в том числе у 2 пациентов рT1G3, у 1 пациента CIS и у 3 пациентов pTaG2 с множественным опухолевым зачатком от 2 до 4 очагов, из которых 2 пациента проходили лечение по поводу рецидива РМП. В последующем им была назначена внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ до 3 лет, при неэффективности рекомендуется проведение радикальной цистэктомии. Выявлены преимущества продолжительности безрецидивного периода в исследуемой группе (ТУР+ФДД и ФДТ) по сравнению с контрольной (стандарная ТУР) на 27,7%.

В нашей работе ни у одного из пациентов исследуемой и контрольной групп аллергическая реакция не наблюдалась. Снижение емкости мочевого пузыря после исследования у наших пациентов также не выявлено. Клинических и лабораторных признаков токсического воздействия на организм не обнаружено. В раннем послеоперационном периоде кровотечений, которые бы потребовали выполнения реТУР с коагуляцией кровоточащих сосудов и ревизии мочевого пузыря, в обеих группах не наблюдалось. Различий в характере послеоперационных осложнений между пациентами исследуемой и контрольной групп не отмечено. ФДД и ФДТ не приводили к увеличению частоты послеоперационных осложнений, местной и системной токсичности также не выявлено.

Заключение

Таким образом, метод использования фотодинамической диагностики и терапии отечественной флюоресцентной видеосистемы не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений. Выявлены преимущества продолжительности безрецидивного периода у исследуемой группы по сравнению с контрольной. Представленные результаты исследования убедительно доказывают большой потенциал фотодинамической диагностики и терапии с помощью отечественной флюоресцентной видеосистемы при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. Данный метод откроет новые горизонты в работе врача-онкоуролога и, как следствие, обеспечит надлежащую медицинскую помощь нуждающемуся населению.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Б.Б., О.Б. Л., А.А. К.

Сбор и обработка материала — А.Б.Б., О.Б. Л.,

Статистическая обработка — А.Б. Б.,

Написание текста — А.Б. Б., Э.О. Д.

Редактирование — В.Б. Л., А.В. С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.