Особенности дифференциальной диагностики слизистого и слизистого микропапиллярного рака молочной железы

Слизистый рак является относительно редким гистологическим вариантом рака молочной железы (РМЖ). На долю слизистого рака приходится около 1—6% от всех случаев РМЖ, он характеризуется относительно хорошим прогнозом и обычно ассоциируется с низкими показателями местного и отдаленного рецидива, низкой частотой возникновения метастазов в лимфатических узлах [1].

Данный гистологический вариант чаще встречается среди пожилых женщин. Так, у женщин старше 75 лет частота встречаемости слизистого рака составляет 7%, тогда как у женщин моложе 35 лет его обнаруживают лишь в 1% наблюдений [2].

Большое количество свободной слизи затрудняет дифференциальную диагностику слизистого рака не только от других видов злокачественных опухолей молочной железы, но и от доброкачественных образований [3, 4].

При УЗИ слизистый РМЖ не имеет специфичных признаков. Форма образований округлая или овальная. Структура образования гипоэхогенная, однородная, как при фиброаденоме. Слизистый РМЖ может представлять собой кистоподобную анэхогенную структуру [5, 6]. При допплеровском картировании опухоль имеет кровоток смешанного типа [6]. Четких маммографических признаков слизистый рак не имеет, обычно представлен круглым или овальным образованием с ровными четкими контурами, плотной структурой [4, 7].

Макроскопически слизистый рак — хорошо очерченный узел, крепитирующий при пальпации и имеющий более мягкую консистенцию в отличие от других часто встречающихся форм РМЖ. На разрезе опухолевый узел имеет желеобразную консистенцию из-за большого количества слизи, образовывающей полости с тонкими фиброзными прослойками. Нередко встречаются участки кровоизлияний. Диаметр узла на момент выявления составляет в среднем от 1 до 10 см, достигая в редких случаях 20 см и более [8, 9]. Размер образования зависит от объема внеклеточной слизи, продуцируемой опухолью [10, 11].

На клеточном уровне слизистый рак имеет вид островков злокачественных клеток, плавающих в «озерах» слизи, разделенных нежными волокнистыми перегородками, содержащих капиллярные кровеносные сосуды [8].

Выделяют варианты с небольшим количеством клеток (типа А) и гиперклеточные (типа В) карциномы, которые содержат очень крупные кластеры клеток, иногда демонстрирующие нейроэндокринную дифференцировку, однако слизистого компонента должно быть более 50%. В случае комбинированных раков слизистый чаще сочетается с инвазивной карциномой неспецифического типа, их процентное соотношение может варьировать в различных пределах. Наблюдаются случаи, когда муцинозного компонента может быть менее 10%, и при этом выявляют метастазы муцинозного рака в регионарных лимфатических узлах [12].

Для «чистой» формы слизистого РМЖ характерны эстрогено- и прогестронопозитивность, отсутствие экспрессии HER-2, а также низкий уровень пролиферативной активности Ki-67 [13].

Достоверность цитологической диагностики данной формы слизистого рака составила 98% [12].

Инвазивная микропапиллярная карцинома (ИМПК) молочной железы составляет приблизительно от 1 до 6% всех инвазивных РМЖ, представляет собой агрессивную форму с выраженной склонностью к лимфососудистой инвазии и метастазированию в лимфатические узлы.

ИМПК — морфологически особая форма РМЖ, состоящая из небольших полых или морулоподобных скоплений раковых клеток, окруженных чистыми стромальными пространствами, которые иногда заполняются разным количеством слизи, что требует тщательной дифференциальной диагностики с муцинозными карциномами. В опухолевых клетках характерна обратная полярность, также известная как паттерн роста «изнутри наружу», при котором апикальный полюс клеток обращен к строме, а не к просветной поверхности. Опухолевые клетки с умеренно выраженным полиморфизмом, наличием фигур митозов. В 20% случаев ИМПК ассоциирован с гиперэкспрессией Неr2-рецептора, в 23% р53-положительный [14, 15].

Наличие схожего микропапиллярного рисунка при слизистой карциноме впервые описали в 1988 г. К. Komaki и соавт. [16], проанализировавшие 175 наблюдений.

В разных источниках литературы он был назван муцинозным вариантом ИМПК, или муцинозной карциномой с микропапиллярным рисунком. Тем не менее прогностическое значение микропапиллярного компонента в муцинозных карциномах молочной железы остается противоречивым. Некоторые авторы сообщают, что муцинозные карциномы с микропапиллярным рисунком являются индолентной опухолью с благоприятным прогнозом, в то время когда другие сообщают, что муцинозные карциномы с микропапиллярным рисунком ведут себя, как его обычный аналог ИМПК, и имеют высокую частоту лимфоваскулярной инвазии и метастазирования в лимфатические узлы, а также более плохой прогноз, чем типичная муцинозная карцинома молочной железы [17, 18].

Другие авторы [9] предположили, что муцинозные карциномы с микропапиллярным рисунком необходимо лечить более агрессивно.

Поиск микропапиллярного компонента в слизистом раке необходим для выработки плана лечения пациенток, так как он характеризуется агрессивным течением и рецидивированием [13]. Среди муцинозного РМЖ в 25% случаев встречается микропапиллярный РМЖ со слизеобразованием. Также для микропапиллярного РМЖ со слизеобразованием характерен более молодой возраст пациенток по сравнению с муцинозным РМЖ и более высокой экспрессией онкопротеина Her2/neu [19].

Благоприятный прогноз при муцинозном РМЖ обусловлен низкой частотой метастазирования в регионарные пути лимфооттока. Так, частота метастазирования в подмышечные лимфатические узлы при чистом варианте составляет 2—14%, смешанном — 45—64%, при микропапиллярном РМЖ со слизеобразованием — 84,8% [17].

Таким образом, считается, что чистый вариант муцинозного РМЖ имеет наиболее благоприятный прогноз. Кроме того, частоту метастазирования связывают с размерами узла. Так, у пациенток с муцинозной карциномой, размером опухоли менее 1 см риск метастазирования менее 5%, что не коррелирует с ИМПК со слизеобразованием [20, 21].

Проанализировано состояние 38 пациенток со слизистой формой и ИМПК РМЖ, получавших лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2005 по 2018 г.

По гистологической структуре заболевания пациентки различались следующим образом: слизистый РМЖ у 33, муцинозная микропапиллярная карцинома у 5. Средний возраст пациенток 60,2±7,9 года (33–78 лет). Стадии РМЖ: I — 18 (47,4%), IIA — 13 (34,2%), IIB — 3 (7,9%), IIIA — 2 (5,3%), IIIB — 1 (2,6%), IIIС — 1 (2,6%) пациентка.

Распределение в соответствии с категорией рТ: Т1 — 20 (52,7%) пациенток, Т2 — 13 (34,2%), Т3 — 4 (10,5%), Т4 — 1 (2,6%) (см. таблицу).

Состояние лимфатических узлов: рN0 — 33 случая, при этом метастазы отсутствовали в лимфатических узлах при слизистом РМЖ, рN1—3 — 5 случаев при ИМПК РМЖ.

Мультицентричность опухолевых узлов диагностирована в 4 (10,5%) случаях, число узлов в молочной железе от 2 до 3, во всех случаях при слизистом РМЖ.

Распределение в зависимости от молекулярно-биологического типа опухоли следующее: люминальный тип, А в 21 (58,3%) случае, люминальный тип В Her2- негативный в 11 (30,5%), люминальный тип В Her2-позитивный в 3 (8,3%), тройной негативный тип в 1 (2,9%). При ИМПК РМЖ в 1 случае диагностирован тройной негативный тип опухоли, а при слизистом РМЖ в 3 случаях — люминальный тип В Неr2-позитивный, в остальных случаях — люминальные типы опухоли.

На этапе обследования использовали стандартные методы диагностики: физикальные, УЗИ, рентгеновская маммография, тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием, трепанобиопсия, иммуногистохимическое исследование. В 37 случаях при биопсии узлового образования молочной железы диагностирован слизистый РМЖ, в 1 случае — микропапиллярный рак молочной железы с выраженным слизеобразованием (рис. 1).

Распределение по возрасту следующее: в возрастной группе до 39 лет — 2 (5,3%), 40—49 лет — 7 (18,4%), 50—59 лет — 7 (18,4%), 60—69 лет — 15 (39,5%), 70—79 лет — 7 (18,4%) больных (рис. 2).

Всем 38 пациенткам произведено разное по объему хирургическое лечение: секторальная резекция — 1, радикальная резекция (РР) — 20, радикальная мастэктомия (РМЭ) — 11, радикальная подкожная/кожесохранная мастэктомия (ПМЭ) с одномоментной реконструкцией — 6.

Одной пациентке со слизистым РМЖ с учетом отягощенного семейного анамнеза выполнено генетическое исследование и выявлена мутация гена СНЕК2, ей выполнена профилактическая подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией эндопротезом. Полихимиотерапия проведена 11 (28,9%) пациенткам: в 3 случаях неоадъювантный режим, в 8 адъювантный режим, в 2 случаях использована таргетная терапия на протяжении 1 года с учетом молекулярно-биологического типа опухоли. 73,7% пациенток получали гормональную терапию: в неоадъювантном режиме в 1 случае, в послеоперационном периоде в 27 случаях. Лучевая терапия в послеоперационном периоде проведена 20 (52,6%) пациенткам.

Преобладали пациентки cтарше 60 лет (39,4%). Различий в распределении возраста у пациенток со слизистым и ИМПК РМЖ не выявлено.

Анализируя данные анамнеза, в 13,2% отмечено торпидное течение болезни и только с ростом опухолевого узла в молочной железе до 8—10 см явилось поводом для обращения пациенток к врачу.

Метастазы в лимфатических узлах обнаружены у 5 пациенток с ИМПК РМЖ, в 4 случаях метастазы выявлены в подмышечных лимфатических узлах, а в 1 случае — в подмышечных и парастернальных лимфатических узлах. Число пораженных лимфатических узлов от 1 до 4. Наличие метастазов в лимфатических узлах свидетельствует об агрессивном течении ИМПК РМЖ.

В 3 случаях метастазы в лимфатических узлах диагностированы при пункции под контролем УЗИ на дооперационном обследовании, в 2 — при плановом гистологическом исследовании, на дооперационном этапе у пациенток была I стадия сТ1N0М0, после планового морфологического исследования стадия изменена на IIА рТ1N1М0.

В исследовании все пациентки с метастазами в лимфатических узлах имели один тип рака — инвазивную муцинозную микропапиллярную карциному. При этом только у 1 пациентки по данным биопсии была подтверждена муцинозная микропапиллярная карцинома.

За период наблюдения у 38 пациенток со слизистым и ИМПК РМЖ отдаленных метастазов не выявлено ни в одной из групп.

У 1 пациентки 35 лет со слизистым РМЖ через 3 года после окончания лечения РМЖ родился ребенок, за дальнейшие 5 лет наблюдения признаков отдаленных метастазов у нее не выявлено, что свидетельствует о благоприятном прогнозе данной формы РМЖ.

В исследовании выявлена следующая зависимость метастазирования в лимфатические узлы: при Т1 в 10% были диагностированы метастазы, при Т2 в 15,4%, при Т3 в 25%. Пациентки с метастазами в лимфатических узлах имели один тип рака – ИМПК РМЖ. При этом только у 1 пациентки по данным биопсии опухолевого узла до лечения была подтверждена муцинозая микропапиллярная карцинома. Задача врача паталогоанатома — выявить и правильно дифференцировать инвазивную микропапиллярную карциному с выраженным слизеобразованием от простых муцинозных карцином типа, А и В на предоперационном периоде обследования. Так, в случае только простой муцинозной карциномы молочной железы можно выполнять только исследование сигнальных лимфатических узлов, а в случае микропапиллярного рака с выраженным слизеобразованием необходимо осуществлять подмышечную лимфаденэктомию. Лечебная тактика при инвазивном микропапиллярном раке молочной железы с выраженным слизеобразованием должна быть более агрессивной, тогда как при слизистом раке она минимальна.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Э.К.С., Н.Н.В.

Сбор и обработка материала — Н.Н.В., Е.А.Р., И.Р.М., В.С.С., А.Р.Б.

Написание текста — Е.А.Р., В.В.С, И.Р.М.

Редактирование — А.Д.З., Н.Н.В., Э.К.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Зикиряходжаев А.Д. — https://orcid.org/0000-0001-7141-2502

Сарибекян Э.К. — https://orcid.org/0000-0003-0827-7998

Волченко Н.Н. — https://orcid.org/0000-0003-0421-4172

Рассказова Е.А. — https://orcid.org/0000-0003-0307-8252

Суркова В.С. — https://orcid.org/0000-0002-2674-0416

Идигова Р.М. — https://orcid.org/0000-0003-4954-3666

Босиева А.Р. — https://orcid.org/0000-0003-0993-8866

Автор, ответственный за переписку: Рассказова Елена Александровна — e-mail: rasskaz2@yandex.ru

Зикиряходжаев А.Д., Сарибекян Э.К., Волченко Н.Н., Рассказова Е.А., Суркова В.С., Идигова Р.М., Босиева А.Р. Особенности дифференциальной диагностики слизистого и слизистого микропапиллярного рака молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(6):428-432. https://doi.org/10.17116/onkolog20198061428