Возможности последовательной таргетной терапии EGFR-позитивного НМРЛ. Клинический случай

Рак легкого на сегодняшний день остается ведущей причиной смерти в структуре ЗНО как в мире [1], так и в России [2]. В Новосибирской области в 2015 г. рак легкого занимал 1-е место в структуре смертности от злокачественных новообразований, показатель одногодичной летальности с момента установки диагноза составил 46,6%. В большинстве случаев рак легкого диагностируется уже в поздних стадиях: на долю 3 и 4 стадий приходилось почти 65% диагностированных случаев [3]. Такие статистические данные позволяют предполагать, что большая часть пациентов с РЛ (рак легкого) будут подвергаться системной лекарственной терапии.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — наиболее распространенный тип рака легкого (что соответствует примерно 85% случаев), который включает три гистологических подтипа: аденокарциному, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак. Одним из пусковых факторов развития НМРЛ является активация RAS-RAF-MEK-сигнального каскада, а EGFR играет одну из ключевых ролей в патогенезе опухолей. Этот рецептор влияет на рост, пролиферацию и выживаемость клеток злокачественных опухолей, тем самым являясь важной мишенью для таргетной терапии [4].

Наличие мутации в гене EGFR (Del 19 и L858R) у больных раком легкого связано с хорошим ответом на терапию ингибиторами тирозинкиназы (TKI) [5]. Еще в ранних исследованиях было показано, что эти мутации чаще встречаются при аденокарциномах легкого, у женщин азиатской расы и у никогда не куривших пациентов. Использование в лечении этих больных ингибиторов TKI первого (гефитиниб, элротиниб) и второго поколений (афатиниб) позволило улучшить показатели медианы ВБП (выживаемость без прогрессирования) в 2 раза. Кроме того, в исследованиях LUX-Lung 3 показано, что афатиниб увеличивает общую выживаемость (ОВ) у пациентов с мутацией Del19: медиана ОВ в исследовании LUX-Lung 3 составила 33,3 мес против 21,2 мес в группе химиотерапии (р=0,015) [6—9].

С учетом этого в рутинной практике утвержден стандарт тестирования больных с местно-распространенным или метастатическим раком легкого на наличие мутации EGFR, что позволяет выбрать больных для терапии ингибиторами TKI. Однако, справедливости ради, необходимо отметить, что, если удельный вес таких мутаций в азиатской популяции населения достигает 40%, то в европейской популяции варьирует от 10 до 20% [10, 11].

Особенностью злокачественных опухолей является формирование резистентности к проводимой лекарственной терапии, что приводит к прогрессированию заболевания. Основной причиной прогрессирования EGFR положительного рака легкого и устойчивости к терапии ингибиторами тирозинкиназы первого и второго поколения в 50—60% случаев является мутация Т790М. Для подавления этой мутации в клинической практике появился ингибитор TKI третьего поколения (осимертиниб). Надо отметить, что осимертиниб обладает активностью не только в отношении мутации резистентности Т790М, но и в отношении частых мутаций (Del 19 и L858R). При этом использование осимертиниба в первой линии терапии EGFR положительного рака легкого дает максимальную медиану ВБП в 19 мес [12].

Таким образом, наличие в клинической практике нескольких поколений ингибиторов TKI позволяет использовать их как последовательно с первого поколения до третьего, так и начинать лечение сразу с третьего поколения. В нашем клиническом случае мы представим опыт последовательного назначения ингибиторов TKI в ГБУЗ НСО «Новосибирской областной клинический онкологический диспансер».

Пациент Х., 1956 года рождения, попал под наблюдение в январе 2016 г., когда при прохождении ежегодной флюорографии (ФЛГ) была выявлена тень в области нижней доли левого легкого. Ранее изменений при ФЛГ обнаружено не было. Пациент направлен в ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер» на дообследование, и по данным КТ органов грудной клетки был заподозрен периферический рак легкого. 12.02.16 НОКОД выполнена торакоскопическая нижняя лобэктомия слева с систематической медиастинальной лимфодиссекцией. При гистологическом исследовании материала обнаружена умеренно дифференцированная аденокарцинома легкого с метастазами в 2 перибронхиальных л/узлах. На основании клинических, лабораторных и инструментальных данных был установлен диагноз: периферический рак нижней доли левого легкого Т1аN1М0 IIA стадия. В рамках комплексной терапии проведено 3 курса адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) (цисплатин 80 мг/м² в 1-й день, этопозид 120 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни, 1 раз в 21 день).

Адъювантная ПХТ закончена в июне 2016 г., тогда же у пациента появились жалобы на боли в позвоночнике. При выполнении КТ органов грудной клетки и остеосцинтиграфия (ОСГ) обнаружено метастатическое поражение грудных позвонков (рис. 1, 2).

Спустя 2 мес (август 2016 г.) при контрольной КТ органов грудной клетки на фоне применения гефитиниба выявлено прогрессирование заболевания за счет увеличения количества и размеров метастазов в кости: обнаружено поражение всех грудных позвонков и грудины (рис. 3).

С августа 2016 г. по февраль 2017 г. пациент получил 6 курсов ПХТ (пеметрексед 500 мг/м² + цисплатин 75 мг/м²) и золедроновую кислоту в постоянном режиме. На фоне терапии состояние пациента было удовлетворительным (ECOG 0−1), сохранялся умеренный болевой синдром в костях. При КТ-контроле в февраль 2017 г. отмечена стабилизация заболевания (нарастали склеротические изменения в грудных позвонках), с учетом этого было продолжено введение пеметрекседа в прежней дозе в монорежиме как поддерживающая терапия.

Спустя 3 мес (май 2017 г.) у пациента отмечено ухудшение общего состояние, слабость, появился выраженный болевой синдром в позвоночнике и костях таза, требующий назначения наркотических анальгетиков. По результатам КТ органов грудной клетки, брюшной полости и ОСГ у пациента отмечено прогрессирование заболевания за счет метастатического поражения печени и тотального метастатического поражения скелета (рис. 4, 5).

После смены терапии отмечался выраженный клинический эффект: быстрое и полное купирование болевого синдрома и улучшение общего состояния в течение 1-й недели терапии. Спустя 1,5 мес терапии афатинибом при контрольной КТ органов грудной клетки и брюшной полости отмечена полная регрессия метастатического очага в печени (рис. 6, 7).

Спустя 10 мес терапии афатинибом (март 2018 г.) вновь появились боли в костях, нарастала слабость, тяжесть в правом подреберье. По данным КТ органов брюшной полости выявлены множественные метастазы в печени (рис. 8).

С учетом того, что основной механизм формирования резистентности при приеме афатиниба является развитие мутации Т790М, пациенту была выполнена жидкостная биопсия для определения мутации резистентности. По результатам анализа в плазме больного выявлены две мутации: исходная L858R и новая мутация T790M. Исходя из этого, назначен ингибитор TKI третьего поколения с активностью в отношении мутации Т790М — осимертиниб 80 мг/сут. Клинический ответ также был быстрым и выраженным с купированием болевого синдрома и улучшением общего состояния.

Назначение осимертиниба позволило продлить жизнь пациента еще на 10 мес. В январе 2019 г. состояние больного резко ухудшилось, появилась мозговая симптоматика, развилась кома. Несмотря на полноценную терапию, пациент погиб.

Приведенный клинический случай последовательного использования разных поколений ингибиторов TKI в реальной практике лечения метастатического EGFR позитивного НМРЛ показал возможности современной таргетной терапии. Последовательное применение ингибиторов TKI с учетом выявленных мутаций привело к общей выживаемости в 32 мес с сохранением высокого уровня качества жизни и социальной адаптированности пациента.

Продемонстрированные результаты согласуются с ранее опубликованными данными, в которых последовательное применение осимертиниба после афатиниба при выявлении мутации Т790М позволило увеличить общую выживаемость до 45,7 мес в определенных группах пациентов [13].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Козлов В.В. — к.м.н., заведующий онкологическим отделением №3, ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», 630108, Россия, Новосибирск, ул. Плахотного, 2; e-mail: vadimkozlov80@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3211-5139;

Гуляева Л.Ф. — д.б.н., проф., руководитель лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза Научно-исследовательского института молекулярной биологии и биофизики, ФИЦ ФТМ, ул. Тимакова, 2/12, Россия, Новосибирск, Россия, 630060; e-mail: lfgulyaeva@gmail.com

Автор, ответственный за переписку: Козлов В.В. — e-mail: vadimkozlov80@mail.ru

Козлов В.В., Гуляева Л.Ф. Возможности последовательной таргетной терапии EGFR-позитивного НМРЛ. Клинический случай. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(4):289-294. https://doi.org/10.17116/onkolog20198041289