Рак шейки матки (РШМ) занимает одно из ведущих мест в мире в структуре онкологической заболеваемости у женщин. В Европейском регионе эпидемиологические данные об уровнях заболеваемости РШМ показывают существенные различия по странам: от 3,6 случая на 100 000 женщин в Швейцарии до 26,1 в Литве (GLOBOCAN 2012) [1]. В Республике Беларусь в 2015 г. заболеваемость и смертность от РШМ составили 11,9 и 4,2 случая на 100 000 женского населения соответственно (стандарт World), при этом в 32,7% случаев РШМ диагностируют на поздних (III—IV) стадиях заболевания [2]. Одним из серьезных осложнений местно-распространенного РШМ более чем у половины пациенток является кровотечение из опухоли, которое в 11% имеет профузный характер, требует выполнения экстренных мероприятий, является препятствием для проведения противоопухолевой терапии, что ухудшает прогноз заболевания [3—7].

Активное развитие ангиографии в конце прошлого столетия создало возможность осуществлять остановку кровотечения при акушерской и гинекологической патологии с помощью рентгенэндоваскулярной окклюзии ветвей внутренних подвздошных артерий, которая является малоинвазивной и малотравматичной процедурой [8—11]. В последние годы эта процедура используется и в онкогинекологической практике [12, 13]. Однако до настоящего времени имеются малочисленные сообщения об отдаленных результатах лечения пациенток с осложненным местно-распространенным и рецидивным РШМ с использованием рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза и не определены факторы прогноза после выполнения указанной процедуры.

Цель исследования — выявление независимых немодифицируемых факторов риска смерти от основного заболевания для пациенток с осложненным местно-распространенным и рецидивным РШМ после рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза, а также определение граничных значений лабораторных показателей, разделяющих пациенток на группы по риску.

Материалом для исследования послужили данные 81 пациентки с местно-распространенным РШМ IIB—IVB стадии, которым в 2000—2014 гг. в онкогинекологическом отделении ГУ РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова была проведена рентгенэндоваскулярная эмболизация артерий малого таза в связи с кровотечением из опухоли шейки матки. Процедура выполнена 68 пациенткам с первичной опухолью и 13 — с рецидивом заболевания. Средний возраст пациенток составил 47 лет (SD 12,0), минимальный — 18 лет, максимальный — 82 года. Сопутствующие заболевания (болезни сердечно-сосудистой системы, болезни эндокринной системы и другие) выявлены у 39 (48%) пациенток.

Из 68 пациенток РШМ IIB стадии диагностирован у 4 (6%), IIIB — у 44 (65%), IVA — у 2 (3%), IVB — у 18 (26%) пациенток. Из 13 пациенток с рецидивом заболевания у 6 (46%) рецидив диагностирован после лечения IIB стадии РШМ, у 6 (46%) — после лечения IIIB стадии и у 1 (8%) — после лечения карциномы in situ. Метастазы в тазовых лимфатических узлах определены у 52 (64%) пациенток, в забрюшинных — у 10 (12%), в легких — у 8 (10%) пациенток. Степень дифференцировки G1 установлена у 10% пациенток, G2 — у 69%, G3 — у 21%, плоскоклеточный морфологический вариант — у 90%, аденокарцинома — у 10%.

Метод проведения рентгенэндоваскулярного гемостаза. Для эмболизации сосудов таза бедренный доступ был применен у 58 (72%) пациенток, чрезаксилярный — у 23 (28%). У 74 (91%) пациенток процедура выполнена с обеих сторон, односторонняя проведена у 7 (9%).

В результате рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза кровотечение остановлено у 76 (94%) пациенток, у 5 (6%) из них кровотечение возобновилось в сроки от 1 до 24 дней, что потребовало выполнения реоперации. Тяжелых интраоперационных осложнений, связанных с проведением внутрисосудистого вмешательства, не отмечено.

Статистический анализ. Для статистического анализа использованы следующие показатели: возраст, наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний, степень распространенности основного заболевания — критерии классификации TNM и стадия, степень дифференцировки, морфологический вариант, лабораторные показатели общего и биохимического анализов крови, а также показатель, отражающий — первичная или рецидивная опухоль осложнена кровотечением.

Скорректированная выживаемость (СВ) и медиана СВ рассчитаны по методу Каплана—Мейера. Сравнение выживаемости в двух группах проведено по log-rank тесту, в трех — по критерию χ². Для выявления показателей, статистически значимо связанных с риском смерти от основного заболевания, проведен моновариантный анализ СВ по всем отдельным показателям. Для поиска граничных значений лабораторных показателей, разделяющих пациентов на группы с максимальным различием в СВ, использован анализ Cut Point [14]. Показатели, связанные с риском смерти от основного заболевания, с уровнем значимости р<0,05 включены в мультивариантный анализ. Проведена проверка ограничения на мультиколлинеарность и количество предикторов мультивариантной модели [15]. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Все значения р были двусторонними. Расчеты выполнены с использованием пакета Statistica 10.0.

Медиана времени наблюдения за 80 пациентками из 81, включенной в исследование, составила 66 мес (от 30,8 до 102 мес). Одна пациентка наблюдалась 6 мес, после чего связь с ней была потеряна. За период наблюдения от основного заболевания умерли 67 (83%) пациенток, от других причин — 4 (5%). СВ и общая 1-летняя выживаемость составили соответственно 41,4% (SE 5,6%) и 40,3% (SE 5,5%), 3-летняя — 24,2% (SE 4,9%) и 22,7% (SE 4,7%), 5-летняя — 17,9% (SE 4,5%) и 16,7% (SE 4,3%), медиана СВ — 8,4 мес, медиана общей выживаемости — 8,2 мес. Полученные показатели выживаемости являются безусловно низкими, однако при оценке следует учитывать категорию пациенток, в которую вошли как пациентки с запущенным РШМ, так и с рецидивами заболевания после предшествующего лечения запущенных стадий, которые еще до недавнего времени относились к числу малокурабельных.

Отдаленные результаты лечения пациенток с первичным и рецидивным РШМ клинически и статистически значимо не различаются (рис. 1).

Отсутствие значимо лучших результатов лечения пациенток с первичным РШМ по сравнению с рецидивным можно объяснить, на наш взгляд, тем, что первичный РШМ представлен крайне неблагоприятными в прогностическом плане стадиями заболевания — почти у 1/3 (29%) пациенток выявлена IV стадия, причем у 26% (18 из 68) — IVB. Среди пациенток, которым процедура проведена по поводу кровотечения из рецидивной опухоли, РШМ IV стадии не было, что вполне закономерно.

После успешного осуществления рентгенэндоваскулярного гемостаза у 68% (46 из 68) удалось продолжить противоопухолевое лечение в сроки от 1 до 17 дней, медиана времени до лечения — 3 дня, интерквартильный диапазон — 1—6 дней. Курс сочетанной лучевой терапии по радикальной программе в полном объеме проведен 43% (29 из 68) пациенткам, 17 (25%) пациенткам лечение продолжено, но не выполнено в полном объеме, из них у 10 полностью проведен этап дистанционной лучевой терапии (ДЛТ), однако осуществление внутриполостной брахитерапии из-за распространенности опухоли не представилось возможным. Лечение не удалось продолжить 22 (32%) пациенткам.

Выживаемость пациенток, у которых лечение не продолжено и продолжено, существенно клинически и статистически значимо различается. Однолетняя С.В. составила 15,2% (SE 8,1%) и 53,5% (SE 7,4%) соответственно, до 5 лет в 1-й подгруппе не дожила ни одна пациентка, во 2-й подгруппе 5-летняя СВ составила 24,0% (SE 6,8%), медиана СВ — 5,4 мес для 1-й подгруппы и 12,8 мес для 2-й (р<0,001). Необходимо отметить, что среди пациенток, которым лечение не продолжено, 50% (11 из 22) составляют больные РШМ IV стадии, в то время как в 1-й подгруппе больные РШМ IV стадии составили 20% (9 из 46). Для нивелирования данных различий сравнение выживаемости проведено для пациенток с РШМ IIIB стадии (рис. 2).

Выживаемость пациенток РШМ IIIB стадии, которым продолжено и не продолжено лечение после рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза, практически полностью повторяют таковые для указанных подгрупп всей исследуемой когорты. Медиана С.В. составляет 5,5 мес для пациенток РШМ IIIB стадии, которым лечение не продолжено, и 15,7 мес, которым продолжено (р=0,035).

Для выявления немодифицируемых факторов, которые могут влиять на СВ пациенток, был проведен моновариантный анализ с использованием регрессионной модели Кокса (табл. 1).

Из клинических показателей статистически значимую связь с риском умереть от основного заболевания имеют только показатели распространенности опухолевого процесса: стадия (р=0,002), степень местной распространенности опухоли (р=0,012) и наличие отдаленных метастазов (р=0,019). Каждая последующая стадия повышает риск смерти от основного заболевания в 1,95 раза (95% ДИ 1,27—2,99) по отношению к предыдущей. Увеличение категории с Т2b до Т3b и с Т3b до Т4 повышает риск в 1,92 раза (95% ДИ 1,15—3,18). Наличие метастазов в тазовых лимфатических узлах увеличивает риск в 1,89 раза (95% ДИ 1,11—3,21). Лабораторные показатели включались в моновариантную модель как количественные (абсолютные значения), так и качественные (менее нормы/норма/более нормы или норма/не норма). Параметры отношения рисков для двух вариантов кодировок представлены в табл. 2.

Из всех количественных лабораторных показателей крови наиболее связаны с риском умереть от основного заболевания уровень тромбоцитов (р=0,018) и лейкоцитов крови (р=0,020), СОЭ (р<0,001) и щелочная фосфатаза (р=0,016). Однако при разделении количественных показателей на качественные (норма/не норма) информативность большинства показателей уменьшается, и статистически значимая связь с риском смерти от основного заболевания остается только у СОЭ: при СОЭ 30 мм/ч и более риск повышается в 2,87 раза (95% ДИ 1,58—5,22; р<0,001), чем при СОЭ до 30 мм/ч.

Обращает на себя внимание тот факт, что ни уровень гемоглобина крови, ни показатели эритроцитов крови не оказывают, согласно нашему исследованию, статистически значимого влияния на риск смерти от основного заболевания и, как следствие, на выживаемость пациенток, что противоречит данным других научных исследований, включающих анализ отдаленных результатов лечения пациенток с местно-распространенным и рецидивным РШМ [16—19]. Это объясняется тем, что анализируемая в настоящем исследовании когорта пациенток отличается течением заболевания, осложненным маточным кровотечением, для которых характерна вызванная им анемия. Из всех пациенток только у 5% (4 из 81) показатели гемоглобина находятся на уровне нижних границ нормы, у половины пациенток эти значения не более 88 г/л (медиана), минимальное значение — 42 г/л. Таким образом, в данной когорте пациенток уровень гемоглобина крови характеризует не состояние функции кроветворных органов, как в приведенных исследованиях, а определяется потерей крови. Поэтому отсутствие статистически значимой связи с отдаленными результатами лечения вполне объяснимо.

Практически для всех лабораторных показателей разделение по существующим границам нормы/не нормы существенно уменьшает значимость различий в рисках по сравнению с количественными показателями. Это означает, что для пациенток с местно-распространенным РШМ существуют границы разделения количественных лабораторных показателей на группы, максимально различающиеся по риску смерти от основного заболевания, не совпадающие с «общетерапевтическими» (норма/не норма). Определение этих границ для каждого показателя проведено с помощью Cut Point-анализа. На рис. 3 показана

Отношение рисков при точке разделения 320∙10⁹/л равно 1,14 (95% ДИ 0,78—1,65), различия в рисках статистически незначимы (р=0,50), при точках разделения 400∙10⁹/л и 630∙10⁹/л — 1,98 (95% ДИ 01,17—3,32) и 4,27 (95% ДИ 1,78—10,2) различия статистически значимы (р=0,010 и р<0,001 соответственно). Графики С.В. пациенток в подгруппах, соответствующих существующим точкам разделения и найденным в результате Cut Point-анализа, показаны на рис. 4.

Отдаленные результаты лечения в группах, разделенных значением тромбоцитов крови 320∙10⁹/л, клинически и статистически значимо не различаются (р=0,49), медиана выживаемости составляет 10,1 и 7,5 мес, 1-летняя СВ — 50,0% (SE 8,6%) и 37,4% (SE 7,6%), 5-летняя CВ — 20,6% (SE 6,9%) и 17,5% (SE 6,4%). СВ в 3 группах, разделенных по значениям, найденным в результате Cut Point-анализа, имеют существенные клинические и статистически значимые различия (р=0,006): медианы СВ при уровне тромбоцитов крови менее 400∙10⁹/л и от 400∙10⁹/л до 630∙10⁹/л различаются в 2 раза и составляют 13,4 и 6,8 мес соответственно, 1-летняя CВ — 53,3 (SE 7,3%) и 33,0 (SE 10,1%), 5-летняя CВ — 24,0 (SE 6,5%) и 11,8 (SE 7,4%). В то же время ни одна из пациенток (6 из 81; 7%) с критически высоким уровнем тромбоцитов более 630∙10⁹/л не пережила одного года после рентгенэндоваскулярного гемостаза, медиана CВ составила 2,2 мес. Следовательно, для пациенток с местно-распространенным и рецидивным РШМ, осложненным кровотечением, уровень тромбоцитов крови имеет статистически значимую связь с отдаленными результатами лечения, однако целевые граничные значения существенно выше, чем «общетерапевтический» уровень нормы.

Показатель, для которого уровни значимости отношений рисков при количественном и качественном (норма/не норма) представлении наиболее различаются — лейкоциты крови. Количественный показатель связан с риском смерти от основного заболевания с уровнем статистической значимости — р=0,020, при разделении данного показателя на группы по существующему значению нормы 9∙10⁹/л, уровень значимости различий в рисках равен 0,91. На рис. 5 показана

Риски в группах, определяемых границей разделения 9∙10⁹/л, практически не различаются, в то время как при уровне лейкоцитов крови 15∙10⁹/л риск умереть от основного заболевания почти в 3 раза (95% ДИ 1,55—5,49) выше, чем при меньших значениях показателя. Выживаемость пациенток в подгруппах, соответствующих существующим точкам разделения и найденным в результате Cut Point-анализа, показана на рис. 6.

В настоящее исследование включены пациентки, получившие лечение, начиная с 2000 г., поэтому ряд показателей имеется у менее чем 60% пациенток. В частности, это относится к показателю уровня щелочной фосфатазы крови, статистически значимо связанному с риском смерти от основного заболевания. Поскольку включение такого показателя в мультивариантный анализ с процедурой исключения объектов с отсутствующими данными существенно уменьшает объем выборки, а заполнение отсутствующих у более чем 40% пациенток данных средним значением некорректно, показатель щелочной фосфатазы крови в мультивариантный анализ включен не был.

В соответствии с правилами F. Harrell [15], регрессионный анализ Кокса может быть проведен при наличии не менее 10 завершенных наблюдений, причем число включаемых в анализ предикторов должно быть как минимум в 10 раз меньше числа завершенных наблюдений. В исследуемой когорте пациенток число завершенных наблюдений равно 67, поэтому в регрессионный анализ возможно включение не более 6 предикторов.

Следует отметить, что стадия, которую определяет степень местной распространенности опухоли (категория Т), наличие или отсутствие метастазов в лимфатических узлах (категория N) и наличие или отсутствие отдаленных метастазов, очевидно коррелирует с каждым из указанных показателей, коэффициенты корреляции — 0,79; 0,38 и 0,70 соответственно. Следовательно, во избежание мультиколлинеарности, в мультивариантный анализ наряду с остальными показателями возможно включение либо стадии заболевания, либо статистически значимо связанных с СВ категорий Т и N. Из двух полученных регрессионных моделей выбрана та, которая имеет наибольшую статистическую значимость (табл. 5).

Все включенные предикторы имеют независимую статистически значимую связь с выживаемостью. Так, при значении тромбоцитов крови 400—630∙10⁹/л риск смерти от основного заболевания в 1,59 раза (р=0,025) выше по сравнению с риском при тромбоцитах менее 400∙10⁹/л и в 1,59 раза (р=0,025) ниже, чем при значениях показателя свыше 630∙10⁹/л (при фиксированных значениях остальных показателей, включенных в мультивариантную модель). Повышение уровня лейкоцитов крови до 15∙10⁹/л и более увеличивает риск в 2,05 раза (р=0,027), значения СОЭ 30 мм/ч и более повышает риск в 2,15 раза (р=0,012). При каждой следующей стадии заболевания риск смерти возрастает в 1,51 раза (р=0,050) по сравнению с предыдущей при нахождении всех входящих в состав мультивариантной модели лабораторных показателей в пределах одной группы риска.

1. Установлено, что метод рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза у пациенток с местно-распространенным и рецидивным РШМ, осложненным кровотечением, является высокоэффективным (у 94% пациенток кровотечение остановлено). Пятилетняя скорректированная выживаемость пациенток с рецидивом РШМ, осложненным кровотечением, после выполнения процедуры составляет 23% (SE 12%). Выполнение рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза пациенткам с местно-распространенным РШМ, осложненным кровотечением с последующим проведением специального противоопухолевого лечения в полном объеме позволяет достичь 1-летней СВ 71,4% (SE 8,5%), 5-летней — 34,3% (SE 9,2%).

2. С использованием Cut Point-анализа определены граничные значения лабораторных показателей, разделяющих пациенток, осложненным кровотечением, после рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза, на группы, максимально и статистически значимо различающиеся по риску смерти от основного заболевания: для уровня лейкоцитов крови — 15∙10⁹/л, для показателя тромбоцитов крови — 400∙10⁹/л, а также критическое — 630∙10⁹/л. При уровне лейкоцитов крови 15∙10⁹/л и более риск повышается в 2,9 раза (95% ДИ 1,6—5,5; р<0,001) по сравнению с пациентками с меньшими значениями, при уровне тромбоцитов крови 400∙10⁹/л и более и 630∙10⁹/л и более — в 2 раза (95% ДИ 1,2—3,3; р=0,010) и в 4,4 раза (95% ДИ 1,8—10,2; р<0,001) соответственно.

3. Независимыми немодифицируемыми факторами прогноза СВ пациенток с осложненным кровотечением местно-распространенным и рецидивным РШМ после рентгенэндоваскулярной эмболизации артерий малого таза являются стадия заболевания, уровень лейкоцитов и тромбоцитов крови, а также СОЭ. При каждой следующей стадии заболевания риск смерти возрастает в 1,5 раза (95% ДИ 1,00—2,28; р=0,050). При значении тромбоцитов крови 400—630∙10⁹/л риск смерти от основного заболевания в 1,6 раза (95% ДИ 1,06—2,4; р=0,025) выше по сравнению с риском при значениях тромбоцитов менее 400∙10⁹/л и в 1,6 раза ниже, чем при значениях данного показателя свыше 630∙10⁹/л. Повышение уровня лейкоцитов крови до 15∙10⁹/л и более увеличивает риск в 2,1 раза (95% ДИ 1,08—3,86; р=0,027), значения СОЭ 30 мм/ч и более повышает риск в 2,2 раза (95% ДИ 1,18—3,92; р=0,012).

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Матылевич Ольга Павловна — канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. онкогинекологии хирургического отдела; e-mail: omatylevich@tut.by; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0732-2101