Рак предстательной железы (РПЖ) занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости в мире и 5-е место в структуре смертности от онкологических заболеваний. В 2012 г. было зарегистрировано 1,1 млн новых случаев заболевания (15% среди всех онкозаболеваний у мужчин) и 0,3 млн случаев смерти (7% всех случаев смерти от онкологических заболеваний у мужчин). Частота заболеваемости РПЖ значительно разнится в разных уголках света. Наибольший уровень заболеваемости отмечен в Австралии и Новой Зеландии (111,6 случаев на 100 000 населения), странах северной и западной Европы, Северной Америке, высокая частота заболеваемости характерна преимущественно для стран с высоким уровнем жизни [1]. В России в 2014 г. было зарегистрировано 36 493 новых случая РПЖ, из них около 10% больных умирают в течение первого года после установления диагноза [2].

Золотым стандартом в лучевой терапии РПЖ остается 3D-конформное фотонное облучение, реализация которого требует использования источника мегавольтного излучения, укомплектованного многолепестковым коллиматором, а также объемного топометрического физико-дозиметрического планирования [3].

Наиболее адекватными являются дозы на предстательную железу от 74 до 78 Гр в случае традиционного фракционирования (с или без включения семенных пузырьков в зону облучения); такие режимы подходят для пациентов группы низкого и промежуточного риска прогрессирования (по критериям NCCN) и обеспечивают безрецидивное течение заболевания в течение 10 лет у 85—90% больных. Для пациентов группы высокого риска эскалация дозы до 80 Гр способствует увеличению 10-летней безрецидивной выживаемости до 65—70% и общей выживаемости до 85—90%. Режимы умеренного гипофракционирования при лучевой терапии с модулированной интенсивностью пучка (или IMRT) и лучевой терапии с визуальным контролем (IGRT) (2,4—4 Гр за фракцию в течение 4—6 нед) были протестированы в рандомизированных исследованиях. Эффективность и токсичность при этих режимах фракционирования в целом совпадают с таковыми при традиционном фракционировании дозы [4, 5]. Обычно частота ранних и поздних повреждений со стороны нижних отделов ЖКТ и мочеполовой системы не превышает 5% случаев. Эти режимы могут использоваться как альтернатива традиционному фракционированию [6]. Режимы экстремального гипофракционирования, применяющиеся при IMRT/SBRT технологиях (от 6,5 Гр за фракцию и выше), являются относительно новыми терапевтическими модальностями, токсичность и эффективность которых, согласно предварительным исследованиям, сопоставима с режимами традиционного фракционирования. Так, у больных низкого и промежуточного риска прогрессирования при удовлетворительном общем статусе их можно рассматривать как альтернативу режимам традиционного фракционирования в клиниках с должным техническим оснащением и специально обученным медперсоналом [3].

Утвердившееся в последнее время представление о том, что значение α/β для опухолей предстательной железы составляет величину порядка 1,5 Гр, позволяет рассматривать суперкороткие курсы дистанционного облучения в качестве весьма перспективных вариантов лучевой терапии [7—9].

В наибольшей степени все преимущества гипофракционирования могут быть достигнуты при применения стереотаксической радиотерапии, реализуемой с помощью аппарата КиберНож (CyberKnife). Имеются сообщения о применении разных схем фракционирования, от 35 Гр за 5 фракций до 38 Гр за 4 фракции. Получены и первые результаты об их эффективности и безопасности. Так, C. King и соавт. [10] по результатам проспективного исследования II фазы при применении стереотаксической терапии у пациентов низкого риска без предшествующей гормонотерапии с СОД 36,25 Гр за 5 фракций после 33-месячного наблюдения не отметили ни одного биохимического рецидива. Поздние повреждения мочеполовой системы Grade 2 (RTOG) составили 24%, Grade 3 — 5%, прямой кишки Grade 2 — 15%. В 2011 г. C. King и соавт. [11] представили 5-летние результаты применения стереотаксической радиотерапии РПЖ у пациентов группы низкого риска (41 человек), не получавших гормональной терапии. Доза облучения составила 35—36,25 Гр за 5 фракций. При медиане наблюдения 5 лет биохимический рецидив заболевания отсутствовал в 92,7% случаев. Острые токсические эффекты разрешились спустя 1—3 мес после окончания лечения. Не отмечено ни одного случая токсичности Grade 4, ни одного случая отсроченного повреждения прямой кишки Grade 3 и только один случай позднего лучевого поражения мочеполовой системы Grade 3.

В 2010 г. A. Katz и соавт. [12] опубликовали результаты исследования, в котором участвовали 304 пациента. У 50 пациентов, большинство из которых были отнесены к группе низкого риска, провели лучевую терапию в дозе 35 Гр за 5 фракций. Медиана наблюдения составила 30 мес, в течение которых не было отмечено случаев биохимического рецидива. Позже были опубликованы аналогичные результаты наблюдения за этой группой в течение 36 мес. Оставшимся участникам исследования (254 пациента) была назначена лучевая терапия в дозе 36,25 Гр за 5 фракций. Из них 166 пациентов принадлежали к группе низкого риска, 76 — к группе промежуточного, 12 — к группе высокого риска. Через 17 мес отмечен 1 случай местного рецидива у пациента из группы высокого риска; у 2 больных из группы низкого риска и у 2 из группы высокого риска были обнаружены отдаленные метастазы.

В 2013 г. С. King и соавт. [13] опубликовали обобщенные результаты проспективных исследований II фазы, проводившихся в 2003—2011 гг. в 8 исследовательских институтах. Были проанализированы результаты лечения на аппарате КиберНож 1100 пациентов, из которых 58% относились к группе низкого риска, 30% — к группе промежуточного риска и 11% — к группе высокого риска. У 14% пациентов курс стереотаксической терапии предварялся коротким курсом гормонотерапии. Медиана наблюдения составила 36 мес, в течение которых у 49 (4,5%) пациентов отмечалось повышение уровня ПСА; из них 9 случаев повышения были признаны доброкачественными изменениями. Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива составила 93% для всех групп пациентов; 95, 83 и 78% для опухолей с 6, 7 и 8 баллами по шкале Глисона соответственно. Таким образом, выживаемость без биохимического рецидива после стереотаксической радиотерапии РПЖ оказалась сопоставимой с результатами других методов радикального лечения пациентов групп низкого и промежуточного риска, что, по мнению авторов, может служить основанием для рекомендации данного вида лечения пациентам вышеуказанных категорий.

В 2010 г. A. Katz и соавт. [14] опубликовали данные об использовании терапии на аппарате КиберНож в качестве буста после предшествующего стандартного дистанционного облучения. В этом исследовании приняли участие 41 пациент группы промежуточного риска и 34 пациента группы высокого риска, которым был назначен курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в СОД 45 Гр за 25 фракций в течение 5 нед; затем через 2 нед следовал курс стереотаксической терапии на аппарате КиберНож в СОД 18, 19 или 21 Гр за 3 фракции. Пациенты группы промежуточного риска получали ДЛТ на область предстательной железы и семенных пузырьков, группа высокого риска — на область всего таза. Всем пациентам был назначен прием амифостина перед каждым сеансом стереотаксической радиотерапии, 36 пациентов находились в процессе гормональной терапии в среднем в течение 4,8 мес. Медиана наблюдения составила 33 мес, за это время у 89,5% пациентов группы промежуточного риска и у 78% пациентов группы высокого риска признаков биохимического рецидива не наблюдалось. Только у одного пациента группы высокого риска было отмечено развитие местного рецидива. Лучевые реакции были выражены умеренно, не отмечено ни одного случая острой токсичности Grade 3 по шкале RTOG и выше; выявлен только один случай поздних повреждений со стороны мочеполовой системы Grade 3 у пациента, получившего лучевую терапию на область всего малого таза. Различий в частоте и тяжести лучевых повреждений между тремя группами не обнаружено. Авторы отмечают, что наблюдаемый уровень биохимического контроля и токсичности близок к этим показателям после применения в качестве буста брахитерапии с высокой мощностью дозы; отмечаемое качество жизни сопоставимо с таковым или даже выше, чем описано в исследовании М. Sanda и соавт. [15]. В целом отношение специалистов к облучению всего объема малого таза далеко неоднозначно, однако в соответствии с рекомендациями NCCN пациенты группы высокого риска являются кандидатами на облучение тазовых лимфатических узлов и добавление неоадъювантной/интеркуррентной/адъювантной антиандрогенной терапии на срок от 2 до 3 лет. Пациентов группы промежуточного риска можно рассматривать в качестве кандидатов на облучение тазовых лимфатических узлов с добавлением от 4 до 6 мес неоадъювантной/интеркуррентной/адъювантной антиандрогенной терапии. Пациентам группы низкого риска не показано облучение тазовых лимфатических узлов или антиандрогенная терапия [3].

Низкодозная брахитерапия может быть назначена в качестве монотерапии пациентам группы низкого риска и отдельным пациентам группы промежуточного риска с малым объемом опухоли. По данным Р. Dickinson и соавт. [16], 5-летняя выживаемость без биохимического рецидива наблюдалась в 94,1% по критериям ASTRO. Пациентам группы промежуточного риска может быть назначена также низкодозная брахитерапия в сочетании с ДЛТ (40—50 Гр) и с 4—6-месячным курсом неоадъювантной/интеркуррентной/адъювантной антиандрогенной терапии или без нее [17]. Пациентам группы высокого риска может быть рекомендована сочетанная лучевая терапия: ДЛТ (40—50 Гр) и низкодозная брахитерапия с добавлением от 2 до 3 лет неоадъювантной/адъювантной антиандрогенной терапии или без нее [18]. Факторами, ограничивающими использование брахитерапии, являются: очень маленький или, напротив, очень большой размер предстательной железы, выраженные дизурические расстройства (высокая сумма баллов по шкале IPSS) или предшествующая трансуретральная резекция предстательной железы, заметно повышающие вероятность развития побочных эффектов. Неоадъювантная антиандрогенная терапия, назначаемая для уменьшения объема предстательной железы до приемлемых величин, не всегда приводит к требуемым результатам.

Рекомендованные дозы для низкодозной брахитерапии в режиме монотерапии составляют 145 Гр для йода-125 и 125 Гр для палладия-103. Соответствующие дозы в качестве буста после ДЛТ в СОД 40—50 Гр составляют 110 и 90 Гр соответственно [3].

Брахитерапия c высокой мощностью дозы может быть рекомендована в качестве монотерапии или в сочетании с ДЛТ (40—50 Гр) как альтернатива низкодозной брахитерапии [19—21]. В качестве буста широко распространены следующие режимы: 2 фракции по 9,5—11,5 Гр, 3 фракции по 5,5—7,5 Гр или 4 фракции по 4,0—6,0 Гр. Одним из часто используемых режимов брахитерапии с высокой мощностью дозы в качестве радикальной программы лечения является применение 2 фракций по 13,5 Гр. По данным М. Barkati и соавт. [22], опубликованным в 2012 г., брахитерапию с высокой мощностью дозы можно рассматривать в качестве монотерапии для пациентов группы низкого и промежуточного риска. Такое лечение в период с 2003 по 2008 г. было проведено 79 пациентам с РПЖ T2b—T2c стадии. Лечение проводили в течение 2 дней. Один из 4 вариантов терапевтического плана предусматривал последовательную эскалацию дозы: 3 фракции по 10, 10,5, 11 или 11,5 Гр. Медиана наблюдения составила 39,5 мес. За это время отмечено 7 случаев биохимического рецидива. Трех- и 5-летний актуариальный биохимический контроль составил 88,4 и 85,1% соответственно. Острое лучевое повреждение органов мочеполовой системы Grade 3 отмечено лишь у 1 пациента. Случаев острого лучевого повреждения прямой кишки Grade 3 не отмечено. Частота поздних лучевых ректитов, дизурии, гематурии, задержки мочи или недержания составила 0, 10,3, 1,3, 9,0 и 0% соответственно. Ни одного случая поздних лучевых повреждений Grade 4 выявлено не было. Таким образом, показано, что брахитерапия с высокой мощностью дозы обладает приемлемым уровнем острой и поздней токсичности, однако необходимы дальнейшие исследования для более полной оценки эффективности данного метода лечения [23, 24].

Достаточно эффективным является использование брахитерапии c высокой мощностью дозы в качестве буста после курса ДЛТ у пациентов с локализованными стадиями РПЖ [25]. Р.  Hoskin и соавт. [25] опубликовали в 2012 г. данные рандомизированного проспективного исследования III фазы, в котором были проанализированы результаты лечения 218 больных: 108 пациентам была назначена только ДЛТ, 110 — ДЛТ с последующим бустом и использованием высокомощностной брахитерапии. Критериями для включения в исследуемую группу были: гистологически верифицированный РПЖ T1—T3 стадии, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, уровень ПСА ниже 50 нг/л, общий статус, не препятствующий проведению лучевой терапии по радикальной программе. ДЛТ в первой группе проводили до СОД 55 Гр за 20 фракций, во второй группе — до СОД 35,75 Гр за 13 фракций с последующим бустом 17 Гр за 2 фракции по 8,5 Гр в течение 24 ч. Гормонотерапию применяли у 75% пациентов: в течение 6 мес у пациентов низкого/промежуточного риска и до 3 лет у пациентов высокого риска. Безрецидивная выживаемость была значительно выше в группе лучевая терапия + буст. Риск рецидива в этой группе был ниже на 31%. Разница в общей выживаемости была незначительной. Разницы в позднем токсическом воздействии на мочеполовую систему и органы ЖКТ отмечено не было. А. Bece и соавт. [26] в 2015 г. представили результаты брахитерапии в качестве буста после ДЛТ с использованием разных режимов фракционирования (19,5 Гр/3, 18 Гр/2, 17 Гр/2 или 19 Гр/2) у 180 пациентов групп промежуточного и высокого риска. Не было выявлено достоверной разницы между частотой развития поздних лучевых повреждений в 4 группах, а также между группами, в которых применялось лечение двумя или тремя фракциями.

Как низкодозная, так и высокодозная брахитерапия могут быть назначены для лечения местного рецидива РПЖ после ДЛТ или первичной брахитерапии. Выбор дозы зависит от ранее подведенной на орган дозы при ДЛТ и варьирует от 100 до 110 Гр для низкодозной брахитерапии и от 9 до 12 Гр за 2 фракции для высокодозной [27]. По причине высокого риска осложнений эти методы лечения могут быть рекомендованы лишь в условиях специализированных центров.

Рекомендовано использование номограмм с учетом возраста пациента, сопутствующих заболеваний, данных клинического обследования и визуализационных методов диагностики, а также уровня ПСА для индивидуализированного подхода к лечению [28]. Кроме того, показаниями для адъювантной лучевой терапии являются: стадия pT3, 8—10 баллов по Глисону, вовлечение семенных пузырьков, положительный край резекции (R1). Адъювантная терапия проводится сразу после стихания или стабилизации побочных эффектов оперативного вмешательства.

Показанием к назначению лучевой терапии «спасения» могут быть биохимический рецидив, локальный/регионарный рецидив после простатэктомии (при этом морфологическое подтверждение рецидива не обязательно). Рекомендуемые суммарные дозы облучения для адъювантной лучевой терапии или лучевой терапии «спасения» после радикальной простатэктомии составляют 64—72 Гр в условиях стандартного фракционирования [29]. При наличии гистологически подтвержденного рецидива может потребоваться назначение больших доз. В облучаемую зону входит ложе предстательной железы, в отдельных случаях в зону облучения может быть включена вся область малого таза [3]. Наилучший эффект от лучевой терапии «спасения» наблюдается у пациентов с биохимическим рецидивом, развившимся спустя более чем 3 года после операции, с исходной опухолью 8 баллов и менее по Глисону, не вовлекавшей семенные пузырьки, и с временем удвоения рецидивного ПСА более 1 года, при отсутствии регионарных и отдаленных метастазов, и начале терапии спасения до достижения уровня ПСА в 1 нг/мл. В то же время ряд исследователей указывают на то, что лучевая терапия «спасения» является достаточно эффективной также и у пациентов с временем удвоения ПСА менее 1 года или суммой баллов по шкале Глисона более 8, но при условии начала терапии до достижения уровня ПСА 0,5 нг/мл. Во многих исследованиях анализ кинетики ПСА подтвердил важнейшее клиническое значение времени его удвоения после радикальной простатэктомии [29]. При времени удвоения ПСА более 6 мес с большей вероятностью следует предполагать развитие местного рецидива, тогда как при коротком PSADT (менее 6 мес) — развитие отдаленных метастазов.

Вопрос о необходимости назначения лучевой терапии при наличии метастатического поражения лимфатических узлов по-прежнему остается предметом дискуссий. По состоянию на начало 2015 г. в распоряжении клиницистов нет ни одного проспективного рандомизированного исследования, на которое можно было бы положиться в выборе лечебной тактики. Согласно ретроспективному анализу F. Abdollah и соавт. [30], опубликованному в 2014 г., при сравнении двух групп пациентов, получавших после радикальной простатэктомии с лимфаденэктомией и гистологически подтвержденной pN+ стадией только гормонотерапию или в сочетании с адъювантной лучевой терапией, отмечалось увеличение общей выживаемости (75,1% против 87,6%; р<0,001) и опухолеспецифической выживаемости (86,2% против 92,4%, р<0,08) в группе с лучевой терапией. Медиана наблюдения составила 7,1 года. С другой стороны, согласно данным ретроспективного исследования, опубликованным J. Kaplan и соавт. [31] в 2013 г., какого-либо статистически значимого улучшения общей и опухолеспецифической выживаемости при сравнении двух групп пациентов с гистологически подтвержденным поражением лимфатических узлов, получавших и не получавших адъювантную лучевую терапию, отмечено не было. Таким образом, вопрос о целесообразности назначения лучевой терапии данной группе пациентов остается открытым.

Учитывая высокую частоту поражения скелета при прогрессировании РПЖ (до 70% от числа больных с отдаленными метастазами), паллиативное облучение костных очагов остается одним из наиболее востребованных и эффективных методов лечения данной патологии.

Ряд исследователей считают, что для облучения отдельных сопровождающихся болевым синдромом метастазов в костях (за исключением метастазов в позвоночнике) назначение разовой очаговой дозы 8 Гр в виде 1 фракции предпочтительнее, чем 10 фракций по 3 Гр. При однократном облучении в дозе 8 Гр отмечается более низкий уровень острой токсичности, однако более высокая частота повторного облучения в течение 3 лет (D. Howell и соавт., 2009) [32]. В качестве паллиативной терапии множественных костных метастазов возможно использование β-излучателей Sr-89, Sm-153, Re-188 в сочетании с локальной ДЛТ или без нее. Это лечение оказывается эффективным у 75—80% больных, однако полного обезболивающего эффекта удается добиться лишь в 15—20% случаев.

В последние годы показано, что применение радия-223, являющегося альфа-излучателем, не только снижало интенсивность болевого синдрома, но и увеличивало продолжительность жизни у больных с кастрационно-рефрактерным РПЖ с костными метастазами [33, 34]. Применение радия-223 не привело к увеличению продолжительности жизни у больных с висцеральными метастазами или с массивным поражением лимфатических узлов (более 3—4 см).

Основным побочным эффектом радиофармпрепаратов, используемых для лечения метастатического поражения костей, является временная миелосупрессия. Наиболее часто она проявляется в виде тромбоцитопении. Анемия и лейкопения наблюдаются реже. Данный побочный эффект наблюдается на 3—5-й неделе при использовании препаратов Sm-153 и Re-186 и на 12—16-й неделе при применении Sr-89. Миелосупрессия чаще всего носит временный характер, полная нормализация показателей крови или значительное уменьшение гематологических изменений наступает в течение последующих 3 мес [35]. К побочным эффектам относится также преходящее усиление болевого синдрома, обычно наступающее в течение 72 ч, в большинстве случаев умеренного характера, купирующееся назначением стандартных неопиоидных анальгетиков. Обычно такой эффект ассоциируется с хорошим клиническим ответом. Радий-223 отличается от терапевтических агентов, являющихся бета-излучателями, меньшей гематотоксичностью [36, 37].

По вопросу применения радионуклидов в сочетании с другими терапевтическим агентами при кастрационно-рефрактерном РПЖ единого мнения у клиницистов пока нет. Имеется несколько исследований I—II фазы, в которых изучались возможности применения самария-153 в сочетании с доцетакселом [38, 39]. Однако такого рода терапия пока рекомендована только в условиях клинических исследований. В 2013 г. на ежегодной конференции ASCO были представлены данные о возможности терапии радием-223 в сочетании с доцетакселом при условии редукции дозы обоих агентов [40]. По результатам нескольких исследований можно сделать предварительный вывод о целесообразности комбинирования радионуклидных агентов с химиотерапевтическими. Параллельный прием деносумаба или золендроновой кислоты не снижает эффективность влияния радия-223 на увеличение выживаемости больных [3].

Терапевтические возможности для групп больных низкого и промежуточного риска определяются ожидаемой продолжительностью жизни. При ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет у пациентов группы низкого риска возможно проведение активного наблюдения или радикальной лучевой терапии (дистанционная 3D-конформная, IMRT, IGRT или брахитерапия). При ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет возможно рекомендовать хирургическое лечение и адъювантную лучевую терапию при наличии положительных краев резекции.

При ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет у группы промежуточного риска можно рекомендовать активное наблюдение, лучевую терапию с коротким курсом гормонотерапии андрогенами или без нее. При ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет возможно проведение лучевой терапии с кратковременной (4—6 мес) терапией антиандрогенами или радикальной простатэктомии. В случае лучевой терапии используются те же технологии облучения: 3D-конформная лучевая терапия, IMRT, IGRT, брахитерапия в самостоятельном варианте или в виде буста.

Пациентам группы высокого риска, независимо от ожидаемой продолжительности жизни, можно рекомендовать радикальную лучевую терапию с- или без облучения тазовых лимфатических узлов и с различными вариантами буста в сочетании с неоадъювантной и адъювантной антиандрогенной терапией в течение 2—3 лет.

При поражении тазовых лимфатических узлов рекомендуется применение продолжительной или пожизненной антиандрогенной терапии. Вопрос о необходимости назначения лучевой терапии при метастатическом поражении лимфатических узлов по-прежнему остается предметом дискуссий.

Конфликт интересов отсутствует.