Непосредственные результаты комбинированного лечения больных распространенными формами рака яичников с включением в схему лечения гипертермической интраперитонеальной интраоперационной химиоперфузии

Ежегодно в мире регистрируется 165 000 новых случаев злокачественных новообразований яичников и 101 тыс. смертей от них, в России — 11 700 и 7300. Во многих странах эта патология занимает среди злокачественных новообразований 6-е ранговое место. Злокачественные опухоли яичников встречаются у лиц женского пола всех возрастных групп, начиная с младенчества. В России доля рака яичников (РЯ) среди всех злокачественных новообразований колеблется от 3,2% в группе 60 лет и старше до 7,0% (в 40—54 года) и 7,4% (в 15—39 лет) [1].

В связи с высокой частотой запущенных случаев результаты лечения злокачественных новообразований яичников скромны. Согласно данным популяционных регистров, 5-летняя выживаемость варьирует от 12 до 42% [2]. Стандартным подходом к лечению больных РЯ является хирургическое вмешательство с последующей полихимиотерапией.

Однако терапия больных РЯ остается одним из наиболее дискутабельных разделов онкогинекологии.

Основным путем распространения карциномы яичников является интраперитонеальная диссеминация, преобладающая над лимфогенным и гематогенным путями. С учетом данной особенности метастазирования закономерно возникает интерес к разработке новых методов лечения, а именно — внутрибрюшинной химиотерапии в сочетании с гипертермией. Внутрибрюшинная химиотерапия основана на высокой концентрации лекарства в брюшной полости и повышении его накопления в опухолевой ткани, позволяющих создать концентрацию цитостатического препарата в брюшной полости в несколько раз выше, чем в плазме крови, что дает возможность снизить периферическую токсичность препарата, при этом усилив его местный эффект [3].

Существует два способа гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии: открытый и закрытый. В большинстве открытых методик используют расширение брюшной полости для увеличения объема перфузата и улучшения омывания органов брюшной полости. Однако открытый способ имеет такие недостатки, как потеря тепла через открытую лапаротомную рану, возможность утечки цитостатиков, риск для здоровья сотрудников, находящихся в операционной, и риск рецидива опухоли в месте соприкосновения расширителя с тканями. При открытом способе ассистенту необходимо производить постоянное перемешивание перфузионной жидкости для более равномерного распределения температуры перфузата в различных отделах брюшной полости.

Перед закрытой перфузией брюшная полость после циторедукции зашивается, что предотвращает утечку цитостатика и потерю тепла в окружающую среду во время процедуры. Кроме того, эта техника дает возможность увеличить пенетрацию молекул лекарственного средства за счет увеличения внутрибрюшного давления. Приверженцы закрытого способа указывают на возможность равномерного распространения раствора в животе за счет внешнего массажа брюшной полости, изменения положения тела больного и увеличения объемной скорости перфузии.

Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиоперфузия (ГИИХ) сочетает в себе преимущества в фармакокинетике при внутриполостном введении химиопрепарата (местном увеличении дозы), а также гипертермию (селективный противоопухолевый эффект метода, усиление абластического воздействия и глубины проникновения) [4].

Однако в настоящее время не выработаны стандартные параметры методики. Рекомендации отдельных авторов, касающиеся температурных режимов, характера оптимальной циторедукции, объема раствора, мест постановки дренажей, значительно разнятся и чаще всего не обосновываются. Поэтому разработка новых тактических решений использования методов внутрибрюшинной химиотерапии больных с распространенными формами РЯ представляется актуальной проблемой, имеющей важное практическое значение.

Цель работы — повышение эффективности лечения больных РЯ путем применения комбинированных методов терапии с использованием ГИИХ.

Исследование проведено на базе Челябинского областного клинического онкологического диспансера. В исследование вошли 33 пациентки, которым была выполнена ГИИХ, из них одногодичная выживаемость прослежена у 21, а 12 находятся в процессе комбинированного лечения. Оценивали результаты лечения 21 пациентки РЯ, которым в период с 2013 по 2014 г. было проведено комбинированное лечение с использованием ГИИХ.

Перфузию проводили по закрытой методике на аппарате Performer HT RAND с объемной скоростью 1000  мл в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из растворенных в 7000 мл изотонического (0,9%) раствора хлорида натрия при высокой концентрации цитостатиков: цисплатина (100 мг/м²) в условиях гипертермии (42 °С).

Возраст больных варьировал от 42 до 60 лет. Средний возраст пациенток составлял 51,4±2,6 года.

По гистологической структуре опухоли больные распределялись следующим образом: серозная цистаденокарцинома — 18 (85,7%), муцинозная цистаденокарцинома — 1 (4,7%), эндометриоидная — 2 (9,5%).

Всем пациенткам было проведено от 2 до 6 циклов неоадъювантной полихимиотерапии по схемам ТС и СР: у 6 — 2 цикла, у 7 — 3 цикла, у 5 — 4 цикла, у 2 — 5 циклов и у 1 — 6 циклов.

До проведения лечения с целью уточнения распространенности опухолевого процесса и оценки общего состояния пациенток были выполнены: общий и биохимический анализы крови и мочи, ЭКГ, рентгенологическое и ультразвуковое исследования, компьютерная томография, морфологическая верификация диагноза (пункция опухоли под УЗИ-контролем, цитологическое исследование пунктата заднего свода, плевральной и асцитической жидкости), исследование опухолевого маркера СА125.

Во время проведения исследования для мониторинга общего состояния пациенток и динамики опухолевого процесса использовали все вышеописанные методы диагностики.

Оценка непосредственных результатов лечения основывалась на изучении общего самочувствия пациенток, переносимости проводимого лечения, уменьшения размера первичного очага и метастазов, исчезновения плеврита и асцита, снижении показателей опухолевого маркера СА125. На основании этих данных определяли показания для хирургического этапа лечения.

У 12 (57,1%) из 21 больной при лапаротомии установлен РЯ IIIA стадии, индекс перитонеального канцероматоза (PCI — peritoneal cancer index) не превышал 10. Опухоль была ограничена пределами малого таза, а при микроскопическом исследовании выявлены перитонеальные метастазы за пределами малого таза. Этим больным было выполнено хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками (ЭМсП), резекция большого сальника и у 5 — частичная перитонеумэктомия.

У 8 (38,1%) больных при лапаротомии установлен РЯ IIIС стадии и перитонеальные метастазы более 2 см, которые сопровождались выраженным карциноматозом париетальной и висцеральной брюшины, но операции выполняли в оптимальном объеме. У этой категории больных распространенность процесса оказалась наиболее вариабельной при одной и той же стадии. Таким образом, объем операции варьировал от стандартной ЭМсП и удаления большого сальника до обширных по своему объему и травматичности вмешательств (расширенных при поражении забрюшинных лимфатических узлов и комбинированных операций при инвазии опухолей в соседние или отдаленные органы и структуры в пределах брюшной полости: удаление метастазов в пространстве Дугласа с формированием противоестественного ануса, холецистэктомия, аппендэктомия, удаление метастазов с серозной оболочки прямой кишки, операция Гартмана), а PCI колебался от 18 до 30. Всем этим больным выполняли частичную или полную перитонеумэктомию.

У 1 больной выявлен опухолевый конгломерат с инфильтративным ростом, при котором лишь удалось выполнить неоптимальную циторедукцию, так как инфильтративный рост по брюшине занимал практически все зоны, большой и малый сальник, толстый и тонкий кишечник (PCI — 100).

Полноту циторедукции оценивали интраоперационно в зависимости от PCI. В целях унификации и удобства применения разных величин оценки полноты циторедукции при РЯ мы использовали индексы СС (от англ. Сompleteness of Cytoreduction) [4].

Классификация индексов полноты циторедукции:

1) оптимальный (индекс СС — 0) — очаги карциноматоза визуально не определяются;

2) субоптимальный (индекс СС — 1) — остаточные очаги карциноматоза менее 2 см (СС 1а — до 1 см; СС 1б — от 1 до 2 см);

3) неоптимальный (индекс СС — 2) — остаточные очаги карциноматоза более 2 см (СС 2а — от 2 до 3 см; СС 2 б — от 3 см до 5 см; СС 2с — более 5 см).

Оптимальная циторедукция была достигнута у 19 пациенток, субоптимальная и неоптимальная операции выполнены у 2 пациенток.

После хирургического лечения больным проводили от 2 до 6 циклов адъювантной полихимиотерапии (в зависимости от числа предоперационных циклов химиотерапии), но не более 8 курсов.

Интраоперационных осложнений, повлекших за собой тяжелые расстройства функций организма, не было. Единственным интраоперационным осложнением, с которым мы столкнулись у некоторых больных, было повышение внутрибрюшного давления вследствие нарушения оттока перфузионного раствора по отводящему зонду. Это легко купировалось сменой положения больной, изменением объемной скорости перфузии или сменой направления потока в отводящих и приводящих дренажах.

Ни одного случая послеоперационной летальности не отмечено. Проявления нефротоксичности, характерные для цисплатина, в виде повышения уровня креатинина и мочевины на 2—7-е сутки были выявлены у 67% больных и носили транзиторный характер со снижением показателей на фоне инфузионной терапии с форсированием диуреза. При анализе гематологических осложнений ни в одном случае не потребовалось применения стимулирующих гемопоэз факторов, показатели крови самостоятельно возвращались к норме через 12—16 сут. Рвота в течение 3—4 сут сохранялась у 7 пациенток, была тягостной и значительно ухудшала самочувствие больных в раннем послеоперационном периоде. Рвота проявлялась как самостоятельно, так и сопровождала парез ЖКТ.

Специфической чертой раннего послеоперационного периода у больных с эметогенными осложнениями при применении цисплатина был длительный (более 2—3 сут) парез кишечника, что не наблюдалось после обычных циторедуктивных операций. Дополнительными факторами, влияющими на темп восстановления функции кишечника, были объем операции и особенно обширная перитонеумэктомия. Во всех случаях явления пареза были разрешены консервативной терапией.

Среднее время до прогрессирования процесса непосредственно зависело от объема циторедукции. Но в одном случае прогрессирование опухолевого процесса наступило через 3 мес после окончания лечения (этой пациентке была выполнена оптимальная циторедукция), возможно, это было связано с наличием плеврита в предоперационном периоде. У одной пациентки через 16 мес наступил рецидив заболевания, ей была выполнена оптимальная циторедукция. В остальных случаях после оптимальной циторедукции рецидива в течение 1 года не наступило и эти пациентки по настоящее время находятся в клинической ремиссии. У больной с субоптимальной циторедукцией была достигнута стабилизация процесса, и она находится в клинической ремиссии по настоящее время. С неоптимальной циторедукцией у пациентки наступило прогрессирование процесса на фоне проводимого лечения.

При выявлении прогрессирования опухолевого процесса после выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств и ГИИХ больным проводилась системная химиотерапия, включающая препараты платины (цисплатин).

Комбинация агрессивного хирургического лечения с ГИИХ брюшной полости показана лишь при условии полной циторедукции без оставления резидуальной опухоли. В этом случае возможности гипертермической химиоперфузии являются максимальными. В то же время проведение ГИИХ в условиях остаточной опухоли в брюшной полости может лишь нивелировать и даже дискредитировать методику в связи с возможностью увеличения послеоперационных осложнений при низкой общей эффективности.

Методика интраоперационной гипертермической химиоперфузии не рассматривается как альтернатива системной химиотерапии, отказ от проведения которой может быть обоснован только резистентностью опухоли к современным цитостатикам. Необходимы дальнейшие исследования для определения показаний и противопоказаний, а также оценки непосредственных и отдаленных результатов использования интраоперационной гипертермической химиоперфузии.

Клинический случай

Больная Х., 60 лет, госпитализирована в отделение онкогинекологии с подозрение на РЯ.

При поступлении: жалобы на тяжесть в животе, увеличение размера живота, общую слабость, одышку при физической нагрузке, субфебрильную температуру по вечерам.

При рентгенографии органов грудной клетки: картина экссудативного плеврита с двух сторон, диффузный пневмофиброз (слева до переднего отрезка V ребра, справа — жидкость в синусе).

При УЗИ: плевральных полостей гидроторакс с обеих сторон, больше слева (объем 700—1000 мл, справа 100—150 мл).

Выполнен торакоцентез слева в VII межреберье, эвакуировано до 300 мл соломенно-желтой жидкости (направлена на цитологическое исследование). Цитологическое заключение: раздраженный мезотелий.

На основании клинических и инструментальных данных, цитологического и гистологического заключения установлен диагноз: РЯ III стадии (Т3NхМх), нельзя исключить прорастание матки.

С учетом стадии заболевания лечение решено начать с циклов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) по схеме ТС с оценкой динамики от лечения через 2—3 цикла. Проведено 3 цикла НАПХТ. Затем произведена операция в объеме экстирпация матки с придатками с резекцией в/3 влагалища, субтотальная резекция большого сальника, перитонеумэктомия, ГИИХ.

Гистологическое исследование: серозная аденокарцинома обоих яичников в состоянии терапевтического патоморфоза I степени, размер 1-го опухолевого узла 2,5×2×1 см, 2-го опухолевого узла 2×2×1 см с ростом опухоли по передней поверхности тела матки вглубь на 1,5 см при толщине миометрия 2 см (очаг протяженностью 3×2 см), ростом в стенке фимбриального отдела правой маточной трубы на протяжении 2 см. В брюшине, сальнике определяется опухолевый рост. Лейомиома тела матки с интрамуральным расположением узлов, эндометрий индифферентного типа, край резекции — влагалище, левая маточная труба — опухолевого роста нет. Проведено 5 циклов АПХТ по схеме ТС.

Рентгенография органов грудной клетки после проведенного комбинированного лечения: без патологии.

Через 2 мес после окончания лечения больная стала отмечать выраженную слабость, появилась субфебрильная температура, затем одышка при физической нагрузке, снизился аппетит, появилась изжога, стал увеличиваться в размере живот.

ПЭТ, КТ — картина метастатического поражения печени, с вероятным распадом части очагов, левого надпочечника, канцероматоза брюшной полости (с тенденцией к формированию канцероматоза панцирного типа), костей скелета. Мелкоочаговые образования паренхимы обоих легких (больше данных за вторичное поражение). Гепатомегалия. Диффузные изменения печени. Асцит.

Через 6 мес после окончания комплексного лечения пациентка скончалась от генерализации опухолевого процесса.

1. Применение ГИИХ в лечении РЯ позволяет увеличить безрецидивную и общую выживаемость только при выполнении оптимальных циторедуктивных вмешательств.

2. Методика ГИИХ не рассматривается как альтернатива системной химиотерапии, отказ от проведения которой может быть обоснован только резистентностью опухоли к современным цитостатикам.

3. Необходимы дальнейшие исследования для определения показаний и противопоказаний, а также оценки непосредственных и отдаленных результатов использования ГИИХ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.В.Т., А.В.П.

Сбор и обработка материала: А.В.Т., Т.Н.Г., В.В.С.

Статистическая обработка: А.В.Т.

Написание текста: А.В.Т.

Редактирование: А.В.Т., А.В.П., А.В.В., Л.Ф.Ч., А.В.Ж.

Конфликт интересов отсутствует.