Эра радиационной онкологии началась после открытия рентгеновских лучей в 1895 г. немецким физиком Вильгельмом Рентгеном (1845—1923), за это он был награжден первой Нобелевской премией по физике в 1901 г. В конце декабря 1895 г. профессор и директор Физического института Вюрцбургского университета Вильгельм Конрад Рентген разослал коллегам препринт «О новом роде лучей», в котором он отметил, что лучи можно использовать для получения изображений костей. Одним из первых известных изображений был снимок левой руки его жены Берты (рис. 1).
«Х-лучевая лихорадка» поразила Россию так же молниеносно, как и другие страны [1]. Первые сообщения об эффективном лечении лимфомы Ходжкина (ЛХ) появились в начале XX века и связаны с использованием лучевой терапии. Статическая рентгенотерапия, проведенная William Allen Pusey (1865—1940) в 1901 г. и Nicolas Senn в 1902 г. с однократным облучением пораженных лимфатических узлов у двух больных, положила начало лучевой терапии этого заболевания [2, 3]. Американский хирург Nicolas Senn в 1903 г. на основе эффекта Х-лучей в отношении опухолевых лимфатических узлов предположил, что ЛХ возможно будет излечиваться с помощью лучей Рентгена [3]. Несколько десятилетий рентгенотерапия, описанная в этих работах и в исследованиях автора [4] первого русского руководства по рентгенологии Д.Ф. Решетилло (1845—1908; «Лечение лучами Рентгена», 1906 год; «Радий и его применение», 1910 год), оставалась единственным методом лечения ЛХ. В последние годы своей жизни он возглавлял первый в России отдел лучевой терапии, расположенный в настоящее время в МНИОИ им. П.А. Герцена.
В 1928 г. Rene Gilbert предложил облучать большими полями не только увеличенные лимфатические узлы, но и смежные с ними области (в том числе и забрюшинные лимфатические узлы), что привело к снижению частоты местных рецидивов у 15 больных с ЛХ и явилось первым значительным успехом радиотерапии [5]. В 1940 г. C. Craft сообщил о 10% общей 10-летней выживаемости у 179 больных, пролеченных с помощью рентгенотерапии. Спустя четверть века этот метод был внедрен в практику знаменитой канадской ученой Vera Peters (1911—1993) (рис. 2).
Доктор Вера Петерс признана выдающимся клиническим исследователем. В 1935 г. в Торонто под руководством Гордона Ричардса она стала изучать болезнь Ходжкина. Ее знаменитая публикация 1950 г. вызвала переворот в онкологии. Она впервые использовала профилактическое облучение малыми дозами (400—800 R) и доказала возможность излечения больных с ЛХ на ранних стадиях с помощью фракционного облучения высокими дозами (1800—5000 R). Ею проведено серьезное исследование, по данным которого 10-летняя выживаемость при I стадии составила 78%, при II стадии — 21%, при III—IV — 0% [6]. Результаты, первоначально встреченные со скептицизмом, привели к быстрому распространению предложенной ею методики на территории Канады и всего мира. Доктор Вера Петерс стала лауреатом от Американского общества терапевтической радиологии и онкологии в 1979 г. (Gold Medal from the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) и удостоена двух почетных докторских степеней (York University, 1975; Queen’s University, 1983).
В дальнейшем Henry Kaplan (1918—1984) применил мантиевидное облучение при локальных стадиях Л.Х. Основной сферой его деятельности была болезнь Ходжкина.
В 1965 г. на международных симпозиумах по лечению ЛХ, проходивших в Париже и Нью-Йорке, были приняты 2 варианта лучевой терапии: многопольный и мантиевидный. Мантиевидное облучение проводилось на линейном ускорителе встречными полями больших размеров (40×40, 50×50 см) с экранированием индивидуально подобранными фигурными блоками критически важных органов [7]. Радикальная программа осуществлялась в три этапа: коллекторы выше диафрагмы; облучение забрюшинных лимфатических узлов и селезенки; подвздошных, паховых и бедренных лимфатических узлов.
В России, где огромный вклад в развитие лучевой терапии внесли академик РАМН А.С. Павлов, профессора В.А. Анкудинов, Г.Д. Байсоголов, Л.П. Симбирцева, И.А. Переслегин, Е.М. Филькова и многие другие, чаще использовалась радикальная программа с применением многопольной методики облучения лимфатических коллекторов. Ее достоинством является возможность оптимального планирования очередности облучения лимфатических коллекторов [8].
Для реализации данной методики чаще использовались гамма-установки. По данным отечественных авторов, после радикальной программы лучевой терапии (Г.Д. Байсоголов и соавт. (1977), Л.И. Лушина и соавт. (1977)) 5-летняя выживаемость больных при I—IIIA стадии составила 81—89% [8]. При распространенной ЛХ успехи лучевой терапии были менее заметными, полвека назад диагноз генерализованной ЛХ звучал как приговор, 5 лет переживали менее 10% больных, применение органного облучения не принесло ожидаемых результатов [9].
В начале 70-х годов в США группой авторов Стэнфордского университета была предложена идея профилактического органного облучения [10]. В 70—80-е годы прошлого века профилактическое облучение органов явилось логическим развитием концепции радикального лучевого лечения этого заболевания в ситуации, когда в химиотерапии доминировала схема МОРР (СОРР).
Термин «расширенная радикальная программа лучевой терапии» ЛХ с профилактическим органным облучением был предложен РНЦРР в начале 90-х годов [11]. Профилактическое органное облучение внесло весомый вклад в улучшение непосредственных результатов, достоверно снизив частоту рецидивов в легочной ткани с 25 до 10,7%, печени с 10,8 до 4,9% (p=0,000). Однако 20% уровень поздних летальных осложнений после профилактического облучения печени (2—20 Гр) полностью нивелировал достоверные преимущества профилактического органного облучения в долгосрочных показателях безрецидивной и опухолеспецифической выживаемости. Негативное влияние на долгосрочные показатели общей выживаемости облучения всего объема печени заставляет с осторожностью использовать большие радиационные объемы при проведении лучевой терапии [12].
В Институте медицинской радиологии в Обнинске под руководством Г.Д. Байсоголова создана известная в России школа, в дальнейшем разработавшая режимы нетрадиционного фракционирования дозы локального или системно-локального облучения [13]. Под руководством профессора Л.Н. Симбирцевой в Российском научном центре радиологии и хирургических технологий создано отделение лучевой терапии системных заболеваний. В нем с 1985 по 1997 г. разрабатывались режимы ускоренного мультифракционирования дозы (РОД 1,2 Гр, подводимой 2 раза в день с интервалом 4 ч), приводящие, по мнению авторов, к снижению частоты лучевых повреждений и повышению 10-летней безрецидивной выживаемости [14]. Исследователи из Санкт-Петербурга (субтотальное облучение тела) и Обнинска (системно-локальное облучение) являются сторонниками системной лучевой терапии при распространенных формах ЛХ [15].
Современная лучевая терапия ЛХ имеет за плечами столетний опыт эмпирического применения и блестящего концептуального осмысления, во многом определившего идеологию, стратегию и тактику лучевого лечения онкологических заболеваний в целом. Пока химиотерапия ЛХ только зарождалась (De Vita, 1962), стандартизация радикальной лучевой терапии как по максимальному объему, так и по высоким суммарным очаговым дозам была вынужденной, возмещавшей несовершенство диагностики и слабость химиотерапии того времени.
Эра комбинированного лечения началась в 1967 г., когда J. Moxley и соавт. описали возможность совмещения лучевого и лекарственного этапов [16]. Пилотное исследование было начато в 1963 г. для проверки возможности использования при лечении ЛХ комбинации циклофосфамида, винкристина, метотрексата и преднизолона в полных дозах с последующей лучевой терапией.
Принято считать, что с развитием химиотерапии роль лучевого метода в лечении ЛХ постепенно становится второстепенной. Однако следует заметить, что чистой химиотерапии ЛХ в настоящее время нет, она существует только в ряде исследовательских протоколов и количество публикаций по той или иной тематике не всегда прямо пропорционально реальной значимости проблемы [17].
Систематический обзор литературы по лучевой терапии ЛХ, основанный на 12 рандомизированных исследованиях, включающих 27 280 пациентов, выполнен шведским Советом оценки технологии в здравоохранении (SBU); в нем подчеркивается, что роль радиотерапии в лечении ЛХ уменьшается. Применявшееся ранее лучевое лечение в объеме расширенных полей (EFRT) заменено терапий вовлеченными полями (IFRT) [18]. В большинстве исследовательских протоколов лучевая терапия в объеме IFRT назначается при неполном ответе после химиотерапии или при первично массивном поражении. В ряде публикаций рекомендуется дальнейшее сокращение радиационной мишени с переходом к методике облучения вовлеченных узлов (INRT), однако это положение еще не стало клиническим стандартом.
В последние годы при локальной ЛХ после неинтенсивной химиотерапии объем радиационной мишени больше, чем при распространенной ЛХ — облучение вовлеченных узлов после более интенсивных режимов лекарственного лечения и неполном ответе [19]. В рандомизированном исследовании UKLG LY09 проанализированы результаты лечения 807 пациентов с ЛХ IIIB—IV стадии. Авторы пришли к выводу, что после проведения 6—8 курсов химиотерапии лучевая терапия улучшает показатели выживаемости: 5-летняя безрецидивная выживаемость без IFRT — 71%, с IFRT — 86%, причем достоверные различия отмечены и для общей выживаемости [20].
Стандартная программа лечения в объеме EFRT, при которой облучение лимфатического коллектора осуществлялось одинаковыми по размеру полями в течение всего курса, не позволяет после современных программ химиотерапии подводить высокие суммарные очаговые дозы (СОД) из-за существенной частоты тяжелых постлучевых, в том числе и летальных, осложнений. Для решения проблемы легочных и кардиальных осложнений в длительные сроки после окончания специального лечения радиологическая школа РНЦРР разработала методику лучевой терапии с поэтапным зональным сокращением полей. Основным ее принципом являлось обязательное облучение на первом этапе всего объема пораженного лимфатического коллектора в низких дозах, с последующим сокращением полей в зависимости от первоначального объема опухолевой массы и степени регрессии после лекарственного этапа лечения [21]. Зональный уровень оценки поражения у первичного больного позволяет радиологу заранее спланировать программу лучевой терапии и является наиболее приемлемым критерием для уменьшения размеров полей. Методика с поэтапным зональным сокращением полей (ПЗСП), по своей сути, это последовательный переход от EFRT на первом этапе к INRT для локального доведения необходимых СОД [22]. ПЗСП, внедренная в 90-е годы прошлого века и первоначально проводимая после лекарственных режимов COPP (MOPP)/ABVD, в те годы отличалась высокими уровнями СОД на локальном этапе (40—44 Гр). В результате отмечено достоверное увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости, уменьшение частоты местных рецидивов и тяжелых кардиальных осложнений по сравнению со стандартной программой [21]. Однако после внедрения в клиническую практику более интенсивных режимов химиотерапии первой линии (ABVD, BEACOPP) следует признать, что уменьшение объема лучевой терапии и снижение уровня СОД являются закономерным эволюционным процессом. Облучение всего объема пораженного лимфатического коллектора может быть оправдано только при наличии остаточных узлов в каждой из зон, входящих в структуру анатомического лимфатического коллектора. В перспективе интересен переход от INRT по первичному поражению (20—26 Гр) на первом этапе к INRT по наличию остаточной опухолевой массы (30—36 Гр) [22]. Однако подобные подходы требуют пересмотра общепринятых в России взглядов на первичное стадирование и рестадирование заболевания, поскольку радиолог не в состоянии правильно обрисовать мишень «INRT по первичному поражению» без наличия карты первичного поражения, созданной с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ).
Материал и методы
Комбинированное лечение проведено у 440 пациентов: у 204 (46,4%) — с химиотерапией ABVD, у 117 (26,6%) — с химиотерапией ВЕАСОРР, у 119 (27,0%) — с химиотерапией CEA/ABVD. Проанализировано 2200 облученных и необлученных лимфатических коллекторов. Лучевая терапия осуществлялась с использованием 3 существующих вариантов радиационных полей: расширенные поля (EFRT; 54%), вовлеченные поля (IFRT; 3,9%) и вовлеченные узлы (INRT; 2,6%). Необлученными остались 869 (39,5%) лимфатических коллекторов. Медиана наблюдения за пролеченными больными составила 4,5 года, что по критерию нодального рецидива отвечает принципам доказательной медицины.
Методика с поэтапным зональным сокращением полей с последовательным переходом от EFRT на первом этапе к INRT для локального доведения необходимых суммарных очаговых доз (EFRT/inrt) проведена в 27,4%, лучевая терапия на весь объем лимфатического коллектора одинаковыми по размеру полями (EFRT) — в 27,1%, различные варианты локальных программ (IFRT, INRT) — в 6,1% случаев.
В базу данных IBM SPSS Statistics (Version 20) вошли различные факторы на каждого пролеченного больного, отражающие методику лечения, ее эффективность и неудачи. Для анализа неудач лечения (нодальный рецидив) использовалась регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера.
Результаты
В целом при достижении после лекарственного этапа полного ответа (CR) нодальный рецидив в группе EFRT/inrt диагностирован в 2 (0,9%) из 221, в группе EFRT — в 0 (0%) из 200, после локальных программ — в 2 (2,7%) из 75 облученных областях.
При частичном ответе (PR) в диапазоне от 80 до 95% нодальный рецидив при радиационной мишени EFRT/inrt отмечен в 1,6% (5 из 307), при EFRT — в 6,4% (5 из 78), после локальных программ — в 3,1% (1 из 32).
Если лучевая терапия на первично пораженную область не проводилась после констатации полного или частичного ответа в диапазоне 80—95%, то частота нодальных рецидивов составила 12,7% (9 из 71, p=0,000 по сравнению с облученными областями). При этом 7 рецидивов зафиксированы в зонах с CR.
При частичном ответе в диапазоне от 0 до 79% нодальный рецидив при радиационной мишени EFRT/inrt отмечен в 18,5% (10 из 54), при EFRT — в 27,2% (5 из 16), после локальных программ — в 42,8% (3 из 7 случаев). Если лучевая терапия на первично пораженную область не проводилась после констатации частичного ответа 0—79%, то частота нодальных рецидивов составила 73,3% (11 из 15, p=0,000).
Первичное стадирование ЛХ (3D-карты первичного поражения). Первый шаг в планировании облучения больных с ЛХ — составление карты вовлеченных в опухолевый процесс областей и зон. Тщательный осмотр и различные варианты УЗИ, рентгенологические методы не позволяют создать точную карту зонального поражения. Размер и форма пораженного лимфатического узла (конгломерата) обычно имеет неправильную форму, и оценить его истинный объем можно только с помощью специальных программ. Лимфатические узлы или конгломераты лимфатических узлов по своей структуре не всегда однородно и равномерно заполнены лимфоидной тканью, присутствуют отдельные участки жировой ткани, которые не учитываются при измерении, однако могут занимать значительные области в структуре конгломерата. МСКТ, выполненная в венозной фазе контрастирования, нивелирует эти недостатки. Методика оконтуривания заключается в выделении замкнутых областей, соответствующих контуру поражения, с исключением жировых прослоек. Каждую из выделенных областей можно реконструировать в 3D-модель, вычисление объема поражения проводится с помощью цифровых данных МСКТ (рис. 3).
После выделения пораженных зон для каждой лимфатической области создается карта вовлеченных в опухолевый процесс областей и зон (рис. 4).
После создания 3D-модели и вычисления первичных объемов поражения с помощью специализированных программных комплексов можно приступать к первому этапу лечения — системной химиотерапии.
Рестадирование ЛХ. Опухолевые клетки должны быть убиты через 2 мес после начала химиотерапии, ранний ответ — лучший биологический показатель успеха, поэтому первое рестадирование обычно проводится через 8 нед после начала химиотерапии. На данном этапе возможно использование позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) (для пациентов с ПЭТ-позитивным результатом до начала химиотерапии). После окончания лекарственного этапа, в промежутке перед началом лучевой терапии, обязательно проведение окончательного КТ-рестадирования с оценкой процентной регрессии опухолевой массы после лекарственного этапа для каждой первично пораженной лимфатической области. Благодаря зафиксированному ранее объему поражения можно рассчитать процентную регрессию в каждой отдельной зоне. Методика лучевой терапии во многом зависит от уровня противоопухолевого ответа.
Адекватный ответ. Констатируется в случае достижения полного или частичного ответа в диапазоне от 80 до 95% для каждой из первично пораженных областей (рис. 5, рис. 6).
На рис. 5 зафиксирован полный ответ для забрюшинной области, частичный 93% — для внутригрудной области и частичный 97% — для шейно-надключичной области. В последующем проведена лучевая терапия по методике INRT по первичному поражению (20 Гр) на первом этапе с последующей INRT по наличию остаточной опухолевой массы (30—36 Гр).
На рис. 6 зафиксирован полный ответ для надключичной области слева и частичный 88% — для внутригрудной области. В последующем проведена лучевая терапия по методике INRT по наличию остаточной опухолевой массы (36 Гр).
При констатации адекватного ответа после химиотерапии первой линии наиболее предпочтительным при частичном ответе представляется радиационный объем INRT по первичному поражению (20 Гр) на первом этапе с последующим INRT по наличию остаточной опухолевой массы (30—36 Гр) или INRT (20—26 Гр) для зон с полным ответом (рис. 7).
В нашем исследовании в группе с адекватным ответом из 17 облученных областей по методике INRT/inrt и 41 зоны с радиационной мишенью INRT не зафиксировано ни одного нодального рецидива (0%) (рис. 8).
Неадекватный ответ. Констатируется в случае достижения частичного ответа в диапазоне от 0 до 79% хотя бы в одной из первично пораженных областей. В этом случае уровень регрессии в других пораженных зонах не учитывается (рис. 9).
В случае неадекватного ответа после химиотерапии первой линии наиболее предпочтительным представляется радиационный объем с последовательным переходом от EFRT на первом этапе к INRT для локального доведения дозы (рис. 10, 11).
Уровень СОД для зон с регрессией в диапазоне от 0 до 79% должен быть не менее 40 Гр. Вероятность нодального рецидива в группе с СОД 36 Гр и менее в 4,5 раза выше (95% Cl: 1,76—11,48; p=0,002) по сравнению с группой СОД 40 Гр и более — 56,2 и 15,3% соответственно. При использовании методики с последовательным переходом от EFRT на первом этапе к INRT показатель 3 (5)-летней актуриальной выживаемости по критерию нодального рецидива составляет 75—80%, при локальных программах (INRT) — ниже 50%.
Непораженные лимфатические области. Для непораженных лимфатических коллекторов частота нодальных рецидивов после их облучения составила 2,3% (8 из 341), при отсутствии лучевой терапии — 5,5% (33 из 728; p=0,012). При адекватном ответе уровень 5-летней актуриальной выживаемости для непораженных областей по критерию нодального рецидива составляет 99,9 и 99,8%, при неадекватном ответе различия более выражены — 88 и 76% соответственно (p=0,067).
Заключение
Таким образом, принципы радикальной программы лучевой терапии, разработанные в прошлом веке, в настоящее время устарели, и включать в радиационный объем непораженные области не следует.
В настоящее время можно выделить несколько принципиальных положений для современной лучевой терапии.
1. Представляется важным облучение всех первично пораженных зон даже при достижении полного эффекта.
2. Только наличие развитой инфраструктуры противорецидивной терапии может служить оправданием для отказа от проведения радиотерапии.
3. Процентная оценка регрессии опухолевой массы после химиотерапии первой линии является основополагающим этапом рестадирования заболевания.
4. Остаточная опухоль значимого размера является важнейшим фактором нодального рецидива.
5. Для зон с регрессией 0—79% уровень СОД должен быть не менее 40 Гр, для прочих — в диапазоне от 20 до 36 Гр.
6. Локальные программы лучевой терапии не увеличивают риск нодального рецидива при достижении после химиотерапии CR и PR в диапазоне 80—95%.
7. Объем лучевой терапии связан не с первичной распространенностью и стадией заболевания, а с уровнем остаточной опухолевой массы, и при регрессии в диапазоне от 0 до 79% он должен быть больше.
8. Локорегионарный контроль над заболеванием остается важнейшей задачей лечения лимфомы Ходжкина.
Социальная адаптация пациентов с лимфомой Ходжкина может состояться только после успешно проведенного лечения, вероятность рецидива и страх перед повторными курсами сильно мешают этому процессу, особенно в первые годы после его окончания. Длительность безрецидивного промежутка, особенно у лиц молодого возраста, является не менее важным показателем, чем критерии общей выживаемости. Нельзя строить рекомендации по лечению лимфомы Ходжкина, основываясь только на долгосрочных показателях выживаемости. Значимость лучевой терапии в снижении частоты рецидивов неоспорима, поэтому тезис о том, что с развитием химиотерапии роль лучевого метода в лечении лимфомы Ходжкина постепенно становится второстепенной, вызывает большие сомнения.
Конфликт интересов отсутствует.