В Российской Федерации ежегодно впервые выявляются более 500 тыс. больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО), а на учете состоят около 3 млн человек [1]. Из их числа в течение первого года после постановки диагноза умирают около 50% больных. Второй по частоте причиной смерти являются венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) [2—4].

Связь между онкологическим заболеванием и тромбообразованием известна уже на протяжении полутора веков. Официально датой ее признания считается 1865 г., когда французский врач А. Труссо опубликовал лекцию, в которой описал несколько случаев пальпируемых опухолей брюшной полости, сопровождающихся наличием поверхностных тромбофлебитов, высказав гипотезу о возможной гиперкоагуляции, связанной с опухолью [5]. Впоследствии эта гипотеза нашла подтверждение, но при этом было показано и противоположное влияние компонентов системы свертывания на прогрессию опухоли [6, 7]. На сегодняшний день многие механизмы этой двусторонней взаимосвязи уже изучены. Известно, что опухоль определяет хроническую активацию процессов свертывания крови за счет продукции ее клетками прокоагулянтных субстанций, экспрессии тканевого фактора свертывания и активации иммунной системы [8, 9]. В то же время длительная активация системы свертывания у пациентов без онкологического заболевания увеличивает вероятность его возникновения. Такие сведения получены, в частности, для опухолей желудочно-кишечного тракта [10].

Онкологическое заболевание — один из наиболее значимых факторов риска возникновения ВТЭО. Они имеют место, по данным разных статистик, у 4—20% онкологических больных. По сравнению с другими категориями больных риск ВТЭО у больных со ЗНО в среднем в 6 раз выше и увеличивается при наличии метастазов в 4—13 раз [11].

Опасность подобных осложнений особенно высока при наличии дополнительных предрасполагающих факторов, таких как хирургическое вмешательство, проведение противоопухолевой терапии, интеркуррентные заболевания, ограничение двигательной активности [9]. Поэтому большинство онкологических больных нуждаются в специальных мерах, направленных на предупреждение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Риск возникновения ВТЭО в каждом конкретном случае зависит от множества причин, включающих морфологические характеристики опухоли, стадию и локализацию онкологического процесса, особенности противоопухолевой терапии, характер хирургического вмешательства и сопутствующую нехирургическую патологию. Так, при раке молочной железы частота ВТЭО может составлять менее 1%, т. е. не превышать показатели здоровой популяции для женщин этого возраста. В то же время при раке поджелудочной железы с наличием метастазов это значение может быть весьма значительным, до 30,7% [12]. Понятно, что такой разброс возможен только при наличии множества причин, влияющих на риск развития ВТЭО.

Альтернативным по значимости для многих онкологических больных является риск геморрагических осложнений (ГО), которые могут оказаться достаточно серьезными и представлять непосредственную угрозу жизни. Риск развития кровотечения или его признаки при наличии опухоли могут выявляться уже на этапе предоперационного обследования, и обеспечение безопасности таких больных требует дифференцированного подхода. Выбор способа и продолжительности профилактики ВТЭО у них должен осуществляться в зависимости от характера и локализации кровотечения, временного фактора, состояния системы гемостаза и возможных последствий.

Потенциальные факторы риска тромбоэмболических осложнений можно разделить на три основные группы: обусловленные наличием ЗНО, связанные с процессом противоопухолевого лечения и характеристиками соматического состояния самого пациента [13].

Склонность онкологических больных к тромбозам в целом ряде случаев определяется сочетанием причин. Все виды злокачественных опухолей способствуют активации свертывания крови, хотя механизмы этого процесса могут быть различными. Многие опухоли (например, аденокарциномы) продуцируют тканевой тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транспептидаза) [8], другие (карцинома печени) угнетают синтез протеинов (C, S), обладающих антитромботическими свойствами. Борьба организма с опухолью сопровождается ростом содержания иммуномодуляторов (фактор некроза опухоли, интерлейкины, интерферон гамма), обладающих провоспалительным действием и способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства. Возможны и сочетанные прокоагулянтные эффекты опухоли.

К наиболее опасным локализациям в плане тромбогенного эффекта относятся опухоли желудка, поджелудочной железы, особенно аденокарциномы легкого, урогенитальной зоны, а также лимфомы [14]. Опасность ВТЭО у онкологических больных возрастает на этапах хирургического и других видов противоопухолевого лечения. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как эндотелий сосудов, так и опухолевые клетки, с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток. В значительной мере увеличивают риск тромбоза оперативные вмешательства, так как обширное рассечение тканей приводит к активному поступлению в кровоток тканевого тромбопластина [9]. Длительная послеоперационная иммобилизация и рост опухоли могут создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при отсутствии мышечно-венозной помпы или вследствие сдавления сосудов и их инфильтрации. В результате значительная часть онкологических больных подвержена венозной тромботической болезни, которая при распространенных формах опухоли повышает риск смерти в течение полугода на 60% по сравнению с пациентами сходной распространенности опухолевого процесса, но не имеющих тромботических осложнений [15].

Существенным для развития ВТЭО является общее соматическое состояние пациента. Большинство клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО к факторам риска относят возраст более 60 лет, анамнез предыдущих тромботических осложнений, длительность операции более 2 ч и наличие сопутствующей патологии. Среди наиболее значимых выделяют заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой или дыхательной недостаточностью, ожирение, наличие инфекции, сепсис, состояния, требующие вынужденного постельного или сидячего режима. Большое значение имеют заболевания вен нижних конечностей, венозный тромбоз или ТЭЛА в анамнезе, постоянный катетер в центральной вене [1].

Разнообразие факторов риска тромбообразования препятствует разработке эффективного алгоритма профилактики и лечения ВТЭО у онкологических больных. Дополнительные трудности в его создании создают противоопухолевые воздействия (операции, химиотерапия), повышающие риск кровотечений за счет повреждения сосудов и тромбоцитопении.

Радикальные онкологические хирургические вмешательства сопряжены с высоким риском массивной кровопотери, который определяется распространенностью опухолевого процесса, прилежанием опухоли, прорастанием опухолевых масс в крупные сосуды или кровеносные сплетения, необходимостью заместительной инфузионной терапии, часто приводящей к гемодилюции, наличием у пациента тромбоцитопении вследствие предоперационного противоопухолевого лечения. Кроме того, как было отмечено ранее, онкологические пациенты нуждаются в проведении антитромботической профилактики, а часто и лечения уже имеющихся ВТЭО. Поэтому помимо высокого риска ВТЭО у этой категории больных не менее высок риск интра- и послеоперационного кровотечения.

Результаты исследования, выполненного в нашем институте, показали, что для ряда онкологических пациентов риск кровотечения превосходит риск тромботических осложнений. Это касается прежде всего пациентов с опухолями головы и шеи, у которых послеоперационные ГО составляют 5%, а ВТЭО  — 3%. При этом на фоне проводимой антикоагулянтной профилактики низкомолекулярным гепарином (НМГ) количество кровотечений возрастает почти в 2 раза по сравнению с больными, которым антикоагулянтная профилактика не проводилась [16]. Подобная статистика позволяет предположить, что для некоторых категорий больных проведение предоперационной антикоагулянтной профилактики нецелесообразно. Тем более, что при опухолях головы и шеи любое, даже незначительное, кровотечение может стать причиной асфиксии вследствие попадания крови в дыхательные пути или сдавления их гематомой извне.

Для снижения риска развития кровотечения и повышения эффективности антикоагулянтной профилактики необходимо прецизионное ее применение, что требует выделения групп максимального риска ВТЭО. Результаты недавних исследований, посвященных выявлению наиболее значимых факторов риска тромбоза в популяции онкологических больных, позволяют выделить максимально угрожаемые группы больных. К ним относятся пациенты в процессе госпитализации, с указаниями на наличие тромбозов в анамнезе или на высокий семейный риск тромбообразования, перенесшие химиотерапию, лихорадящие больные, особенно на фоне реакции воспаления с высоким уровнем С-реактивного белка, лейкоцитозом [17].

Большинство исследований А. Khorana и соавт. [14] посвящены выявлению факторов риска тромбообразования, наилучшим образом прогнозирующих вероятность развития осложнения. По мнению этой группы ученых, в большей степени риск тромбоза определяет тип опухоли. Максимальная частота ВТЭО отмечается у больных с неоплазиями желудка и поджелудочной железы. В несколько меньшей степени, но существенно повышают риск тромбозов рак легких, опухоли гинекологической сферы, мочеполовых органов у мужчин (кроме рака предстательной железы) и лимфомы [14]. По лабораторным данным, вероятность развития тромбозов высока у больных с содержанием тромбоцитов крови свыше 350∙10⁹/л, уровнем гемоглобина менее 100 г/л и лейкоцитозом более 11∙10⁹/л [18]. В проспективном исследовании C. Ay и соавт. [10] добавили к вышеперечисленным параметрам еще два лабораторных маркера активации системы свертывания — повышение содержания D-димера и микрочастиц с Р-селектином, что позволило выделить подгруппы онкологических больных сверхугрожаемых по риску развития тромбозов. По их данным, при наличии 5 факторов риска вероятность тромбоза в течение 6 мес составила 36% [10].

Таким образом, для снижения риска развития кровотечения на фоне антикоагулянтной профилактики и терапии проведение ее должно осуществляться в группах онкологических больных максимального риска ВТЭО.

В плановой онкохирургии решение о проведении периоперационной профилактики ВТЭО зависит от соотношения факторов риска тромбоза и кровотечения. Способы профилактики, сроки ее начала и продолжительность, возможные ограничения и противопоказания определяются характером и распространенностью онкологического процесса, видом предстоящего оперативного вмешательства, периоперационным применением нехирургических видов противоопухолевого лечения (лучевая, фотодинамическая, химиотерапия), а также общими факторами риска. Риск ВТЭО возрастает у ослабленных, малоподвижных онкологических больных, с алиментарной недостаточностью, гиповолемией, дегидратацией (см. таблицу).

При малых операциях у больных раком I—II стадии предполагается короткий восстановительный период с быстрой активизацией. В таких случаях риск ВТЭО и показания к назначению антитромботической профилактики определяются в большей мере общесоматическими факторами риска, не связанными с операцией. При их отсутствии и восстановлении двигательной активности в течение дня операции у пациентов молодого и среднего возраста риск ВТЭО низкий, что позволяет ограничиться механическими способами профилактики. У больных старше 60 лет и/или имеющих факторы риска ВТЭО следует дополнительно проводить медикаментозную антикоагулянтную профилактику предпочтительно препаратами НМГ, назначаемыми в соответствии с общими правилами.

При неполостных операциях среднего объема с локорегионарной лимфаденэктомией риск ВТЭО возрастает до умеренного при условии ранней активизации в течение 1-х суток после операции и отсутствии дополнительных факторов. Такие вмешательства выполняются онкологическим больным раком I—II стадии. Независимо от возраста повышение вероятности тромбозов связано с более значительной травмой тканей, сосудов и поступлением в кровоток эндотелиального тромбогенного фактора по сравнению с малыми операциями. К категории умеренного риска ВТЭО следует отнести также больных старше 60 лет, которым выполняются малые операции или имеющих другие факторы риска. Этим категориям пациентов наряду с механическими способами показана антикоагулянтная профилактика низкими дозами нефракционированного гепарина (НФГ) или, предпочтительно, НМГ. При условии отсутствия геморрагических проявлений антикоагулянты следует назначать как можно раньше после операции и продолжать их введение в течение недели на фоне активного режима и при отсутствии признаков венозного тромбоза.

При нейрохирургических вмешательствах и операциях по поводу опухолей головы и шеи риск ГО преобладает над риском ВТЭО. Возможность продолжающегося кровотечения с образованием внутричерепных гематом или гематом на шее представляет непосредственную угрозу жизни вследствие отека головного мозга или асфиксии. Перед операцией таким больным антикоагулянтная профилактика не назначается, а во время и в послеоперационном периоде целесообразно использовать механические способы профилактики ВТЭО. Пациентам с дополнительными факторами риска ВТЭО при отсутствии существенной интраоперационной кровопотери и послеоперационного кровотечения антикоагулянты следует назначать в возможно более ранние сроки под контролем показателей гемостаза.

Операции с микрохирургической аутопластикой занимают особое место. Для создания условий хорошего кровоснабжения аутотрансплантата и препятствия тромбирования сосудистых анастомозов в интра- и послеоперационном периодах показано использование препаратов с антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами и обеспечение гемодилюции. В связи с этим предоперационная антикоагулянтная профилактика у таких больных не требуется. После операции тактику следует определять индивидуально в зависимости от клинической картины и показателей коагулограммы и тромбоэластограммы. Механические способы профилактики должны применяться, начиная с предоперационного этапа.

Большинство традиционных хирургических и видеоэндоскопических вмешательств на органах грудной, брюшной полостей и малого таза у онкологических пациентов относится к операциям с высоким риском ВТЭО и умеренным риском ГО. В таких случаях больным без дополнительных факторов риска, а также при расширенных неполостных операциях у больных раком III—IV стадии и дополнительными факторами риска показана медикаментозная профилактика ВТЭО низкими дозами НФГ или НМГ. У больных с дополнительными факторами риска тромбоза при отсутствии угрозы кровотечения профилактика может быть начата перед операцией или как можно раньше в послеоперационном периоде. Дополнительно показано устранение гиповолемии и использование механических методов.

Длительность медикаментозной профилактики ВТЭО у этой категории больных определяется сроками реабилитации и восстановления двигательной активности. У пациентов без послеоперационных осложнений, с активным двигательным режимом и без клинических признаков венозного тромбоза она должна быть не менее 7 сут. При наличии послеоперационных осложнений, постельном режиме антикоагулянтная профилактика должна быть продолжена препаратами НМГ с последующим решением вопроса о переходе на антагонист витамина K (варфарин).

Обширные онкологические операции, в том числе симультанные, с многозональной лимфаденэктомией, одномоментной пластикой, у больных раком IV стадии с отдаленными метастазами сопряжены с очень высоким риском ВТЭО при умеренном или высоком риске Г.О. Антикоагулянтную профилактику низкими дозами НФГ или НМГ целесообразно начинать перед операцией независимо от наличия дополнительных факторов риска. При высоком риске развития кровотечения целесообразна установка временного тромбоулавливающего устройства (кава-фильтра) с началом антикоагулянтной профилактики или терапии как можно раньше после операции. Целесообразно дополнительное использование механических способов.

Обширные онкоортопедические операции, в том числе с эндопротезированием суставов конечностей, расширенной резекцией костей таза, межподвздошно-брюшное, межлопаточно-грудное вычленение конечностей с лимфаденэктомией связаны с очень высоким риском как ВТЭО, так и Г.О. По этим критериям они превосходят неонкологические ортопедические операции, характеризующиеся меньшими масштабами повреждения опорно-двигательного аппарата и других тканей. Предоперационная профилактика ВТЭО показана всем больным, особенно имеющим дополнительные факторы риска. Она может не проводиться пациентам без дополнительных факторов риска ВТЭО, но с особенно высоким риском большой кровопотери (опухолевое поражение костей таза, крестца, связь с крупными сосудами и др.). В этих случаях перед операцией используют только механические способы профилактики, а антикоагулянт в профилактической дозе начинают вводить после операции по достижении полного гемостаза и компенсации постгеморрагических нарушений коагуляции в возможно более ранние сроки.

Медикаментозная антикоагулянтная профилактика является эффективным средством в предотвращении ВТЭО, однако ее проведение у онкологических больных сопряжено с риском развития геморрагических осложнений, частота которых для некоторых групп больных превышает частоту развития ВТЭО. Подобная ситуация требует дифференцированного подхода к назначению препаратов гепарина с учетом всех суммарных факторов риска как ВТЭО, так и ГО.

Противопоказаниями к антикоагулянтной профилактике в онкохирургии являются:

— клинические признаки или угроза развития кровотечения из опухоли или другого источника;

— лабораторные признаки значительной анемии, особенно тенденция к снижению гемоглобина и гематокрита, требующие поиска возможного источника кровотечения;

— гипокоагуляция по данным коагулограммы или тромбоэластограммы;

— тромбоцитопения <100∙10⁹/л;

— предстоящая операция с прогнозируемой массивной кровопотерей.

Антикоагулянтная профилактика может быть начата после устранения указанных нарушений перед операцией или после ее выполнения.

НМГ имеют ряд известных преимуществ перед НФГ и варфарином, в том числе более продолжительное антикоагулянтное действие, отсутствие необходимости частого лабораторного контроля и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Использование НМГ у онкологических больных также предпочтительно в связи с наличием сведений об их влиянии на течение опухолевого процесса и улучшением прогноза выживаемости [20—25], хотя для этого утверждения необходимо проведение дальнейших исследований у пациентов с различными типами и стадиями заболевания.

Несмотря на доказанное влияние антикоагулянтов на риск ВТЭО, высокую эффективность профилактики и наличие Российских клинических рекомендаций по профилактике и лечению ВТЭО у онкологических больных, на сегодняшний день не все пациенты получают ее. Соблюдение вышеизложенных подходов и принципов, положенных в основу рекомендаций, позволит снизить риск развития этих тяжелых осложнений, существенно снизить затраты на излечение, повысить качество жизни онкологических больных и увеличить выживаемость в этой популяции пациентов.

Конфликт интересов отсутствует.