Рак толстой кишки является актуальной проблемой современной онкологии [1]. Ежегодно в мире регистрируется около миллиона новых случаев заболеваний колоректальным раком (КРР), в России — более 50 тыс. [2].

Смертность от рака ободочной и прямой кишки остается высокой, основной причиной является появление отдаленных метастазов. Печень — основной орган-мишень на пути гематогенного распространения вторичных новообразований [3]. Синхронное метастатическое поражение диагностируется у 25—35% больных, у 50—70% больных метастазы выявляются в различные сроки диспансерного наблюдения после удаления первичной опухоли толстой кишки [4]. В связи с этим лечение метастатических образований признано важным направлением в современной онкологии, задачами которого являются увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества [5].

По данным A. Gleisner и соавт. [6], проведение химиотерапии без хирургического лечения увеличивает продолжительность жизни больных с метастазами КРР незначительно, медиана общей выживаемости достигает 12—15 мес. Это обусловлено тем, что злокачественные клетки в результате мутаций под воздействием химиопрепаратов приобретают выраженную резистентность к данному лечению. В этой связи хирургический метод является золотым стандартом в комбинированном лечении метастатических образований [7].

К сожалению резектабельность метастазов КРР не превышает 15—20% [8], так как наиболее часто диагностируют множественные билобарные метастазы, поражающие обе доли печени. При такой распространенности процесса показано проведение расширенных резекций печени, которые сопровождаются высокой частотой осложнений и летальности [9, 10]. Все это заставляет хирургов использовать новые виды малоинвазивного, органосохраняющего лечения больных с билобарными метастазами КРР в печени. Одним из таких методов является радиочастотная термоабляция (РЧА) [11].

Изначально РЧА считали только паллиативной методикой, но в клинических рекомендациях европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2009 г. отмечено, что комбинации химиотерапии и РЧА находятся в стадии изучения и рассматриваются как альтернатива хирургического лечения метастазов КРР, это подтверждает актуальность проведенного исследования [12]. Отечественными и зарубежными авторами дискутируется вопрос о показаниях к применению термоабляции и определению места метода в комбинированном лечении [8, 13].

Цель работы — определить место РЧА в комбинированном лечении билобарных метастазов КРР в печени.

В исследование вошли 178 больных КРР после удаления первичной опухоли толстой кишки с билобарными единичными (2—3) и множественными (более 3) метастазами в печени, находившиеся на лечении в ГБУЗ СОКОД в период с 2001 по 2011 г. Пациенты были разделены на две группы по способу лечения. В 1-й группе пациентам проводили комбинированное (химиотерапии + РЧА) лечение, во 2-й — только химиотерапию.

После удаления первичной опухоли клинический диагноз определяли по системе рTNM (табл. 1).

В анализируемых группах IV стадию КРР не выставляли, так как при удалении первичной опухоли отдаленных метастазов выявлено не было. В обеих группах наиболее часто выявляли II стадию заболевания: в 1-й — у 69 (75,2%) больных, во 2-й — у 61 (71,8%). В послеоперационном периоде больным КРР I—II стадии химиотерапия и лучевая терапия не были показаны [13]. В 1-й группе у 10 (10,7%) и во 2-й — у 8 (9,4%) пациентов была выставлена III стадия КРР, что являлось показанием к проведению химиотерапии в адъювантном режиме, но больные от этого лечения отказались. Таким образом, в исследуемых группах проводили только хирургическое лечение первичной опухоли толстой кишки.

Средний возраст больных в 1-й и 2-й группах составил 57,04±7,67 и 57,53±8,22 года (р=0,68) соответственно. Во время диспансерного наблюдения прогрессия процесса в виде появления отдаленных метастазов в 1-й группе была выявлена через 14,72±5,85 мес, во 2-й — через 14,15±5,91 мес (р=0,52) после операции на толстой кишке.

Для уточнения распространенности метастатического поражения выполняли КТ брюшной полости с контрастным усилением. С целью верификации вторичных новообразований проводили пункционную аспирационную биопсию. При цитологическом исследовании полученного материала у всех больных диагностирована аденокарцинома.

Общее число выявленных метастатических узлов в печени в 1-й и 2-й группах составило 359 и 339, среднее число — 4,05±1,30 и 4,01±1,44 (р=0,92), размеры — 2,17±0,58 и 2,14±0,60 см (р=0,66) соответственно (табл. 2, 3).

В 1-й и 2-й группах преобладали больные с множественными метастазами в печени (4 и более) — 54 (58%) и 52 (61,2%) пациента соответственно, единичные метастазы (2—3 образования) были выявлены у 39 (42%) и 33 (38,8%) соответственно. Метастазы располагались билобарно. Больным с множественными билобарными метастазами в печени в связи с распространенностью опухолевого процесса хирургическое лечение не было показано. Группа пациентов с единичными билобарными метастатическими образованиями от хирургического лечения отказалась.

В 1-й и 2-й группах метастазы размером до 3 см были диагностированы у 297 (82,8%) и у 281 (82,9%) больных, более 3 см — у 62 (17,2%) и у 58 (17,1%) соответственно.

С целью комплексной оценки распространенности метастатического поражения мы применяли метод, используемый в критериях RECIST: у каждого больного проводили подсчет суммы максимальных диаметров метастазов, в 1-й группе она составила 8,33±2,30 см, во 2-й — 8,42±2,65 см (р=0,84).

Таким образом, больные в исследуемых группах были сопоставимы по числу и размеру выявленных метастазов КРР в печени.

На первом этапе больным обеих групп проводили системную химиотерапию с интервалом 3 нед по схеме Мейо: лейковарин 20 мг/м² внутривенно струйно с 1-го по 5-й день и 5-ФУ — 425 мг/м² внутривенно струйно после введения лейковарина в 1—5-й день.

После каждых 3 курсов химиотерапии выполняли контрольную КТ брюшной полости с целью определения эффективности химиотерапии. Результаты проводимого лечения оценивали по критериям RECIST. Определяли динамику размера и числа метастатических очагов: полный ответ — исчезновение всех очагов-мишеней; частичный ответ — уменьшение минимум на 30% суммы наибольших диаметров измеряемых очагов относительно начала лечения; прогрессирование заболевания — увеличение более чем на 20% суммы наибольших диаметров, стабилизация — отсутствие существенного уменьшения суммы наибольших диаметров.

Основным критерием оценки лечения была безрецидивная и общая выживаемость. Общая выживаемость — период от начала лечения до смерти, безрецидивная выживаемость — период от начала лечения до регистрации прогрессирования онкологического процесса. Медиана общей выживаемости — время, в течение которого умирают 50% субъектов наблюдения. Медиана безрецидивной выживаемости — время, в течение которого у 50% больных выявляется прогрессия онкологического процесса.

Учитывая прямую зависимость показателей выживаемости от числа метастазов, обе группы были разделены на подгруппы: с единичными [1-я (е), n=39 и 2-я (е), n=33] и множественными метастазами [1-я (м), n=54 и 2-я (м), n=52].

В 1-й группе с единичными метастазами показатели одногодичной и 2-летней безрецидивной выживаемости были значимо выше, чем во 2-й группе (рис. 1).

Одногодичная безрецидивная выживаемость в 1-й (е) группе составила 56,2% во 2-й (е) — 24,4%, 2-летняя выживаемость — 17,6 и 6,9% соответственно. В 1-й (е) группе была достигнута 3-летняя безрецидивная выживаемость, которая составила 3,5%, в то время как во 2-й (е) группе были получены только 2-летние показатели. Медиана безрецидивной выживаемости в обеих группах достигла 15 и 9 мес соответственно. Безрецидивная выживаемость в обеих группах различалась статистически значимо (лог-ранг-критерий составил 2,85; р=0,004).

Результаты безрецидивной выживаемости в обеих группах с множественными метастазами в печени представлены на рис. 2.

В 1-й (м) группе одногодичная безрецидивная выживаемость составила 13,5%, в 2-й (м) — 10,2%. Проведение РЧА позволило достичь в 1-й (м) группе 2-летней выживаемости — 3,4%, в то время как во 2-й (м) аналогичный показатель равнялся нулю. Медиана безрецидивной выживаемости в 1-й (м) группе была выше, чем во 2-й (м) и составила 9 и 6 мес соответственно. Безрецидивная выживаемость в исследуемых группах различалась статистически значимо (лог-ранг-критерий составил 2,12; р=0,05).

Таким образом, применение РЧА на этапе комбинированного лечения в 1-й группе позволило значимо улучшить результаты безрецидивной выживаемости у больных с единичными и множественными билобарными метастазами КРР в печени по сравнению с пациентами, которым проводили только химиотерапию (2-я группа).

В первый год наблюдений после РЧА у 26 больных рецидива и прогрессии заболевания по КТ брюшной полости выявлено не было. Прогрессия заболевания в виде рецидива в области РЧА воздействия и появления новых метастазов была диагностирована у 67 пациентов, из них у 42 (62,7%) больных были множественные метастазы или их размер был более 3 см в диаметре. При дальнейшем наблюдении у всех больных исследуемых групп была выявлена прогрессия заболевания в виде появления новых метастазов, что явилось показанием к назначению химиотерапии по схеме FOLFOX в 1-й группе у 12 (13%), во 2-й — у 8 (9%) больных. Стабилизация метастатического процесса на фоне второй линии химиотерапии была достигнута в 1-й группе у 7 больных, которым была проведена повторная РЧА. Химиоэмболизация печени сферами с доксирубицином проведена в 1-й группе 15 больным, во 2-й — 16 больным, что позволило достичь стабилизации прогрессии у 2 и 3 пациентов соответственно. Остальным больным специальное лечение не было показано, в связи с чем их направили на симптоматическое лечение по месту жительства.

Показатели общей выживаемости больных обеих групп с единичными метастазами в печени представлены на рис. 3.

В 1-й группе с единичными метастазами показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости составили 90,6, 57,4, 30,4%, во 2-й — 56,1, 19,8, 9,9% соответственно. Применение метода РЧА позволило в 1-й группе достичь 5-летнюю выживаемость — 4,3%, тогда как во 2-й группе была получена лишь 3-летняя выживаемость. Медиана общей выживаемости в 1-й (е) группе составила 28 мес, во 2-й (е) — 15 мес. Таким образом, общая выживаемость в обеих группах различалась статистически значимо (лог-ранг-критерий составил 3,71; р=0,002).

Показатели общей выживаемости больных обеих групп с множественными метастазами в печени представлены на рис. 4.

В 1-й группе с множественными метастазами показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости составили 73,5, 25,1, 7,2%, во 2-й — 39,6, 6,3, 2,1% соответственно. Применение РЧА позволило в 1-й группе достичь 4-летнюю выживаемость — 1,8%, тогда как во 2-й группе была получена лишь 3-летняя выживаемость — 2,1%.

Медиана общей выживаемости в 1-й группе с множественными метастатическими образованиями в печени составила 18 мес, во 2-й — 11 мес. Выживаемость в обеих группах различалась статистически значимо (лог-ранг- критерий составил 3,77; р=0,000).

Из представленных графиков видно, что в 1-й группе у больных с единичными и множественными билобарными метастазами в печени показатели 1-, 2- и 3-летней общей выживаемости были выше, чем во 2-й группе. Применение метода РЧА позволило достичь 5-летнюю выживаемость в 1-й (е) группе у 4,3% больных и 4-летнюю в 1-й (м) группе — у 1,8%, тогда как во 2-й (е) и 2-й (м) была достигнута лишь 3-летняя выживаемость — 9,9 и 2,1% соответственно.

Лечение больных с билобарными метастазами КРР в печени, выявленными в различные сроки после радикального удаления опухоли толстой кишки, является актуальной проблемой онкологии, так как изолированное метастатическое поражение печени часто бывает единственным проявлением прогрессии заболевания [14]. Целью хирургического метода при комбинированном лечении больных с метастазами КРР является уменьшение опухолевой массы, что влияет на успех применения в последующем химиотерапии [15].

Основной причиной отказа от операции при метастатическом поражении печени является техническая невозможность удаления всех очагов (операция R0) с сохранением достаточного объема остающейся функционирующей паренхимы органа (не менее 25—30% общего объема), что наиболее характерно для билобарного поражения [9, 16]. Выполнение расширенных резекций печени у пациентов с билобарным поражением сопровождается высокой частотой интра- и послеоперационных осложнений, низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости [17]. По мнению R. Younes и соавт. (1999), T. Mynster (2000) и W. Jamagin и соавт. (2002), показатели выживаемости связаны с объемом кровопотери и частотой осложнений, которые влияют на пролонгацию иммуносупрессии, которая в свою очередь может способствовать пролиферации опухолевых клеток. При недостаточном объеме функционирующей паренхимы печени происходит выброс большого числа факторов роста, необходимых для запуска процессов регенерации, что тоже способствует прогрессии злокачественного заболевания [6].

Метод РЧА является малоинвазивным методом локальной деструкции, широко применяемым в комбинированном лечении метастатического рака печени [4]. В работе A. Gleisner и соавт. [6] представили результаты нерандомизированного контролируемого клинического исследования с участием 258 больных, которым проводилась РЧА метастазов КРР в печени. Исследование показало, что 3-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше у пациентов, которым выполнялось хирургическое вмешательство — 40%, чем у больных, которым проводилась РЧА — 34% (р=0,01). Однако по данным A. Siperstein и соавт. [13] при наблюдении за 243 пациентами и A. Gillams, W. Lees [18] после лечения 309 больных с применением РЧА была достигнута 3- и 5-летняя выживаемость — 20 и 18% соответственно. Авторы отмечают, что доказательства эффективности применения РЧА в лечении метастазов КРР в печени трудно интерпретировать ввиду явных различий в критериях отбора пациентов и проведенной терапии в вышеуказанных исследованиях, что в свою очередь свидетельствует об актуальности проведенной работы.

В 1-й группе при выявлении билобарных метастазов КРР в печени проводилась химиотерапия и при стабилизации метастатического процесса, который оценивался по критериям RECIST, выполнялась РЧА метастатических образований [12, 19].

Проведение химиотерапии на дооперационном этапе преследует ряд важных целей. По мнению C. Pozzo, C. Barone [20], положительный ответ на химиотерапевтическое лечение является важным прогностическим фактором риска возникновения прогрессии заболевания после проведенной операции. При возникновении новых метастазов на фоне проводимой химиотерапии проведение хирургического лечения не показано.

Для оценки отдаленных результатов лечения была изучена общая и безрецидивная выживаемость в 1-й (n=39) и 2-й (n=33) с единичными метастазами и в 1-й (n=54) и 2-й (n=52) группах с множественными метастазами [9, 12].

Проведение химиотерапии позволило достичь 2-летней безрецидивной выживаемости во 2-й (е) группе — 6,9% и одногодичной выживаемости во 2-й (м) группе — 10,2% Полученные значения совпадают с данными литературы [14, 15]. Проведение РЧА позволило значимо улучшить безрецидивную выживаемость. У больных 1-й (е) группы 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 3,5%, а 2-летняя в 1-й (м) группе — 3,4%.

Показатели общей выживаемости были так же значимо выше в 1-й группе с единичными и множественными билобарными метастазами по сравнению с пациентами 2-й группы, которым выполнялась только химиотерапия (лог-ранг-критерий — 3,71 и 3,77; р=0,002 и р=0,000 соответственно). По данным Ю.И. Патютко [9], при проведении хирургического лечения единичных билобарных метастазов КРР в печени 4-летняя выживаемость составила 35,7%, при множественном билобарном поражении годичной выживаемости получено не было, медиана достигала 6 мес. Применение РЧА при лечении единичных билобарных метастазов КРР в печени позволило достичь 4-летней общей выживаемости у 19% больных, при множественных билобарных метастазах медиана общей выживаемости составила 18 мес.

Количество метастазов КРР в печени является важным прогностическим признаком, влияющим на показатели выживаемости у больных. Применение РЧА в комбинации с химиотерапией при лечении билобарных метастазов КРР позволяет значимо улучшить показатели безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с группой больных, которым проводилась только химиотерапия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.В.К.

Сбор и обработка материала: О.И.К.

Написание текста: М.В.Т.

Статистическая обработка материала: А.М.К.

Редактирование: Д.С.Ш.