К вопросу о стандартах лечения больных немелкоклеточным раком легкого с регионарными внутригрудными метастазами

Злокачественные опухоли легкого объединяют различные по происхождению, развитию и степени злокачественности новообразования. По данным статистических отчетов, ежегодно в России выявляют более 55 тыс. новых случаев заболевания данной локализации. Среди мужчин со злокачественными опухолями рак легкого занимает ведущее место (18,9%), а у женщин — лишь 3,8%. Несмотря на постоянное совершенствование медицинской техники, повышающей диагностические возможности, показатели раннего выявления опухолей остаются крайне низкими. Так, I стадию рака легкого выявляют у 10,7%, II — у 16,1%, III — у 32,3% и IV — у 36,8% больных [1].

Имеющиеся во многих странах клинические рекомендации по лечению больных немелкоклеточным раком легкого (HMPЛ) едины в отношении ранних стадий [2, 3]. Лечебная тактика у пациентов с внутригрудными регионарными метастазами (N+) неоднозначна как в отношении использования неоадъювантного лекарственного лечения, целесообразности проведения послеоперационной лучевой терапии, так и оправданности хирургического метода при массивном поражении узлов, структур и органов средостения.

Клиническим материалом для настоящего исследования послужили результаты лечения 812 больных HMPЛ с регионарными метастазами (N1—2), оперированных в МНИОИ им. П.А. Герцена с 1980 по 2008 г. (исключены пациенты со специфическим плевритом, перикардитом, первично-множественными синхронными злокачественными новообразованиями и перенесшие пробные операции).

Преимущественно заболевшими были мужчины (90,6%), средний возраст которых составил 56,7 года. В целом одинаково часто опухоль локализовалась в правом (52,2%) и левом (47,7%) легком, чуть больше чем у половины больных она имела центральную клинико-анатомическую форму (таблица). С учетом Международной гистологической классификации (2004) у 66,5% больных был диагностирован плоскоклеточный, у 21,5% — аденогенный, у 7,1% — крупноклеточный, у 3,7% — аденоплоскоклеточный и у 1,1% — мукоэпидермоидный рак.

Как видно из таблицы, у половины больных регионарные метастазы локализовались только во внутрилегочных и корневыx лимфатических узлах. Поражение средостенных лимфатических узлов чаще (56,9%) наблюдали при периферическом раке (t≥l, 95). Следует отметить, что у 30,8% больных с метастазами в узлах N2 диагностирован нефизиологический скачкообразный путь метастазирования (минуя узлы групп N1).

С учетом распространенности процесса и интраоперационных находок у 55,3% выполнили пневмонэктомию, остальным — органосохраняющие вмешательства. Независимо от объема операции, макроскопического состояния peгионарных лимфатических узлов всегда выполняли ипсилатеральную медиастинальную лимфаденэктомию. Следует отметить, что у 42,5% больных операции были комбинированными: сосудисто-предсердный тип резекции — у 56,5%, трахеопищеводный — у 31,0% и париетально-диафрагмальный — у 12,5%. Полиорганная резекция потребовалась у 16,8% больных. В целом у 8,3% больных операции мы расценили как паллиативные. Послеоперационная детальность составила 3,5%, осложнения диагностированы у 26,3% больных. Гнойно-воспалительные осложнения (нагноение раны, пневмония, бронхиальный свищ, эмпиема плевры) составили 59,1% (среди больных с осложнениями) без достоверного различия с учетом характера операции. Кровотечение и свернувшийся гемоторакс в ранние сроки после операции отмечены у 34 больных. Среди так называемых терапевтических осложнений имели место нарушение сердечного ритма (у 22), инфаркт миокарда (у 15), инсульт (у 5), ТЭЛА (у 20). Следует отметить, что у части больных выявлено сочетание нескольких осложнений.

Показанием к проведению послеоперационной лучевой терапии (ПОЛТ), как и большинство исследователей, считаем наличие метастазов во внутригрудных лимфатических узлах, несмотря на радикальный характер операции. За анализируемый временной период подходы к проведению ПОЛТ менялись, принципиальным оставалась подведенная суммарная очаговая доза (СОД) в процессе лечения. В последние годы в институте проводится ПОЛТ, которая включает подведение укрупненной дневной дозы (3,6 Гр) за три подхода (по 1,2 Гр) с интервалом 4—5 ч до СОД 46,8 Гр, что эквивалентно 60 Гр при классическом фракционировании.

С учетом летальности и выраженности послеоперационных осложнений реализовать комбинированное лечение (радикальная операция + ПОЛТ) удалось у 608 (81,6%) больных. При паллиативной операции у 56 (86,1%) пациентов лучевая терапия проведена как самостоятельный вариант лечения на остаточную опухоль. Таким образом, у 110 больных после радикальных и у 9 после паллиативных вмешательств, по различным причинам, возможное дополнительное лечение не было проведено.

Прогрессирование заболевания в группе комбинированного лечения (радикальная операция с ПОЛТ) зафиксировано у 50,9±2,3% больных НМРЛ T1—4N1—2M0. Внутригрудной рецидив диагностирован у 18,2±1,5%, отдаленные метастазы — у 28,9±1,8% и их сочетание — у 3,7±0,7% больных.

При многофакторном анализе подтверждена вероятная зависимость прогрессирования заболевания от уровня поражения (N1 или N2) лимфатических узлов (р≤0,05, OR=2,770), величины опухоли Т4 (р≤0,05, OR=6,637) и крупноклеточного морфологического типа НМРЛ (р≤0,05, OR=4,128). Необходимо отметить, что при метастазах в средостенных лимфатических узлах (N2) величина первичной опухоли не влияла на частоту прогрессирования (р≥0,05).

У больных с метастазами во внутрилегочных и корневых лимфатических узлах (N1) вероятность местного (внутригрудного) рецидива возрастала при крупноклеточном раке (р≤0,05, OR=3,353) и органосохраняющих операциях (билобэктомии р≤0,05, OR=3,950 и лобэктомии р≤0,05, OR=2,374). При плоскоклеточном раке с N1 локорегионарный рецидив диагностирован у 15,4±2,1%, аденогенном — у 26,9±5,6%, аденоплоскоклеточном у 26,6±11,8%, крупноклеточном — у 36,8±11,3% и мукоэпидермоидном — у 20,0±20,0% больных. При пневмонэктомии частота местного рецидива составила 11,8±2,3%, а при органосохраняющих операциях — 25,5±3,1% (билобэктомии — 27,2±9,7%, лобэктомии — 25,3±3,3%).

У больных с метастазами в средостенных лимфатических узлах (N2) частота местного рецидива в целом не зависела от объема вмешательства (при пневмонэктомии  — 14,7±2,8%, при билобэктомии — 35,7±13,3%, при лобэктомии — 18,3±3,8%), хотя, по результатам многофакторного анализа, при билобэктомии возрастала вероятность (р≤0,05, OR=6,385) его возникновения.

Частота отдаленного метастазирования у больных с поражением узлов N1 увеличивалась при величине опухоли Т4 (р≤0,05, OR=8,169), а N2 значение приобретал морфологический тип НМРЛ. Так, отдаленные метастазы после комбинированного лечения чаще диагностированы при крупноклеточном (67,5±7,7%, р≤0,05, OR=2,678), чем при плоскоклеточном раке (45,2±3,5%, t≥l, 95) и аденокарциноме (40,2±2,9%, t≥l, 95). В ходе углубленного изучения факторов, влияющих на частоту гематогенного метастазирования, установлено, что при метастатическом поражении одной группы средостенных узлов (N2) отдаленные метастазы в последующем были выявлены у 29,0±3,7%, нескольких групп — у 55,6±4,8% (р≤0,05, OR=2,897), всех групп — у 60,0±11,2% (р≤0,05, OR=4,046) больных.

Общая 1, 3, 5 и 10-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения HMPЛ при N1—2 составила 84,3±1,5, 53,9±2,2, 30,9±2,3 и 21,6±4,7% соответственно.

В целом более 5 лет при Т1 пережили 38,9±4,3%, Т2 — 29,3±3,1%, Т3 — 29,6±6,6%, Т4 — 4,2±4,1% больных. Показатели отдаленных результатов напрямую зависели от уровня поражения лимфатических узлов (рис. 1) и были выше у больных после лобэктомии (38,8±3,5%) и пневмонэктомии (25,1±3,1%), чем после билобэктомии (14,7±7,1%, пневмонэктомия/билобэктомия — р≤0,05, OR=1,742). При плоскоклеточном раке легкого общая 5-летняя выживаемость составила 33,2±2,9%, аденокарциноме — 33,7±4,8%, крупноклеточном раке — 11,3±5,2%, аденоплоскоклеточном — 18,2±9,4% и мукоэпидермоидном — 45,0±18,8%. При многофакторном анализе подтверждена вероятность влияния на отделенные результаты величины первичной опухоли (Т4 по отношению к Т1 — р≤0,05, OR=2,804), уровня (при N1 — 39,6±3,0%, при N2 — 16,6±2,5%) поражения лимфатических узлов (р≤0,05, OR=2,247), крупноклеточного типа HMPЛ (р≤0,05, OR=2,269) и объема операции.

При метастазах во внутрилегочных и корневых лимфатических узлах (N1) величина первичной опухоли не оказывала существенного влияния на 5-летнюю выживаемость (Т1 — 49,8±5,5%, Т2 — 36,9±4,6%, Т3 — 40,5±10,5%, Т4 — 0%), только при Т4 показатель был достоверно ниже (р=0,000 OR=6,083). Худшие показатели выживаемости наблюдаются при крупноклеточном раке (рис. 2), что подтверждено многофакторным анализом (р=0,022, OR=2,039).

Среди больных с метастазами в средостенных узлах (N2) отдаленные результаты менялись с учетом количества пораженных зон peгионарного метастазирования (рис. 3). Так, при поражении одной группы (зоны) средостенных узлов более 5 лет пережили 26,5±4,3%, нескольких — 14,5±4,5% (р=0,000, OR=l, 829) и всех — 0% (р=0,001, OR=2,435). Несмотря на более высокие показатели выживаемости у больных с аденокарциномой (33,6±6,4%), чем плоскоклеточным (16,3±3,8%), крупноклеточным (7,9±5,3%), аденоплоскоклеточным (13,3±12,3%) и мукоэпидермоидным (0%) раком, многофакторный анализ подтвердил худший прогноз только в отношении крупноклеточного типа (р=0,03, OR=2,008). Третьим независимым неблагоприятным фактором в лечении больных данной категории следует признать объем операции билобэктомия (р=0,02, OR=2,095), при которой ни один больной не пережил 5-летний рубеж (при лобэктомии — 27,5±5,1%, пневмонэктомии — 16,2±3,8%).

У пациентов после радикальной операции, но в целом паллиативном лечении (не реализован план комбинированного лечения), при метастазах в корневых и внутрилегочных (Nl) лимфатических узлах показатель общей 5-летней выживаемости составил 37,0±8,4%, что практически не отличалось от такового у больных с аналогичной распространенностью процесса после комбинированного лечения с ПОЛТ (39,6±3,0%). Однако при поражении средостенных (N2) узлов отдаленные результаты самостоятельного хирургического лечения были значительно ниже (2,5±2,4%), чем паллиативного лечения при N1 (р≤0,05, OR=4,404) и радикального комбинированного при N2 (16,6±2,5%, t≥l, 95).

Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах N1 при HMPЛ ухудшает отдаленные результаты хирургического лечения больных, которые колеблются от 26 до 52% [4, 5]. Однако разница показателей у пациентов НМРЛ II стадии может быть в пределах символа N1. Так, при метастазах только в бронхопульмональных узлах 5-летняя выживаемость составляет 52,0%, а бронхопульмональных и корневых — 39,0% [6].

Состояние лимфатических узлов может считаться одним из основных предикторов отдаленных результатов лечения. По данным M. Okada и соавт. [7], лучшие показатели хирургического лечения больных HMPЛ получены при метастазах в узлах N1, чем N2 (50,8 и 16,7% соответственно). В результате углубленного анализа авторы установили, что при поражении внутрилегочных узлов 5-летняя выживаемость составила 60,1%, внутрилегочных и корневых — 38,8%, нижних средостенных — 24,8%, верхних средостенных — 0%.

Некоторые исследователи проводят количественную оценку пораженных средостенных лимфатических узлов, что по их мнению коррелирует с отдаленными результатами. При метастазах в одном узле более 5 лет переживают 41,6% больных, двух и более — 35,3 и 0% соответственно, при этом общая выживаемость составляет 25% [8]. Снижение показателей лечения может быть связано и с зональным поражением групп средостенных лимфатических узлов. Так, при метастазах уже в верхних паратрахеальных узлах выживаемость снижается в 2 раза [9], а при массивном поражении всех групп составляет только 2% [10].

В настоящее время нет четких критериев отбора больных для выбора лучевого или химиотерапевтического компонентов комбинированного лечения. Все имеющиеся исследования последних десятилетий по оценке эффективности различных вариантов комбинированного лечения сопоставляются с самостоятельным хирургическим, хотя преимущества комбинированного метода у больных местно-распространенным HMPЛ доказаны еще в прошлом веке.

Применение лучевой терапии в адъювантном режиме у больных HMPЛ с метастазами в лимфатических узлах позволяет добиться удовлетворительных результатов [11]. Следует отметить, что при N1 не выявлено увеличения продолжительности жизни [12], хотя при N2 получено достоверное снижение частоты местного рецидива [13, 14]. По данным Н. Matsuguma и соавт. [5], 5-летняя общая выживаемость при ПОЛТ у больных с N2 составила 53,2%, а хирургическом лечении — 27,5% (р=0,628). При этом показатель безрецидивной выживаемости у больных в 1-й группе был достоверно выше (41%), чем во 2-й (5,9%). В целом у 54,3% больных с N2 после лечения диагностируют отдаленные метастазы: при использовании ПОЛТ — у 49,0%, при хирургическом лечении — y 66,4%. Анализ выживаемости больных выявил лучшие отдаленные результаты в группе с адъювантной лучевой терапией (43,8%), чем без нее (23,6%) [15].

Весомым аргументом в применении лекарственного противоопухолевого лечения как компонента комбинированного является частота отдаленного метастазирования после радикального хирургического лечения.

При использовании полихимиотерапии в адъювантном режиме получено статистически достоверное увеличение общей и безрецидивной 5-летней выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением у больных НМРЛ (N1—2) на 4,1% (44,5% против 40,4%, р<0,03) и 5,1% (39,4% против 34,3%, р<0,003) соответственно [16].

Применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) позволяет добиться 46% 5-летней выживаемости у больных НMPЛ III стадии, к неблагоприятным факторам следует отнести неудовлетворительный (менее 50%) непосредственный клинический эффект и множественные метастазы в средостенных узлах [17]. При достижении 5-летнего рубежа у 60% больных при НАХТ диагностируют местный рецидив, а у 65% — отдаленные метастазы [18].

Трехкомпонентное лечение с последовательным применением химиолучевой терапии (2 курса платиносодержащими схемами и лучевая терапия СОД 40—46 Гр) и радикальной операцией позволило достичь 60% общей 5-летней и 57% безрецидивной 2-летней выживаемости у больных с метастазами в средостенных узлах [19].

Радикальное хирургическое лечение может быть проведено большинству больных НМРЛ с регионарными внутригрудными метастазами. Независимо от анатомо-морфологических характеристик опухоли всем больным в ходе операции необходимо выполнять медиастинальную лимфаденэктомию, а при необходимости — резекцию вовлеченных в опухолевый процесс соседних структур и органов. После радикальной операции с расширенной лимфаденэктомией у больных HMPЛ при N1 результаты хирургического и комбинированного лечения сопоставимы. Однако требуется дальнейшее изучение роли адъювантного лечения при N1, особенно при крупноклеточном раке. Пациенты с клинически выявленными метастазами в средостенных узлах могут быть отобраны для операции на первом этапе комбинированного лечения. Применение послеоперационной лучевой терапии при N2 позволяет добиться удовлетворительных отдаленных результатов, что позволяет считать данный комбинированный метод вариантом стандарта лечения больных HMPЛ. Учитывая крайне низкие показатели выживаемости больных с множественными метастазами в средостенных узлах, целесообразно тщательное дооперационное стадирование по символу N2 (при подобной клинической ситуации), неоадъювантное или трехкомпонентное противоопухолевое лечение. Частота выявления отдаленных метастазов у больных после радикального лечения, особенно при N2, заставляет шире использовать лекарственный компонент противоопухолевого воздействия в комбинированном лечении.