В структуре онкологических заболеваний рак легкого сохраняет лидирующие позиции [1] и является основной причиной смерти от злокачественных новообразований у мужчин. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится более 70% случаев впервые выявленных опухолей. В течение многих лет основным методом лечения больных НМРЛ являлся хирургический. При начальной стадии опухоли (T1N0M0) путем радикального оперативного вмешательства удается добиться относительно удовлетворительных отдаленных результатов. Пятилетняя выживаемость приближается к 70—80% [2]. Этот показатель снижается с увеличением стадии опухолевого процесса. Так, при метастазах во внутригрудных лимфатических узлах он не превышает 50% при N1, и 25% — при N2 [3]. В целом общая 5-летняя выживаемость при НМРЛ составляет 16%.

Комбинированное лечение, включающее операцию и лучевую терапию, способствует уменьшению риска возникновения местного рецидива, но не оказывает влияния на развитие отдаленных метастазов и общую выживаемость.

В то же время при прогрессировании процесса отдаленные метастазы развиваются в 2—3 раза чаще, чем локорегионарный рецидив. В публикациях, посвященных выявлению отдаленных метастазов у пациентов, умерших от осложнений после выполнения «радикальных» операций, метастазы в различных органах составили 22,4% случаев [4].

Особую группу составляют больные местно-распространенным НМРЛ, но потенциально резектабельной III стадией заболевания. Некоторыми авторами показано, что при метастатическом поражении ипсилатеральных медиастинальных лимфатических узлов (N2) 5-летняя выживаемость только после хирургического лечения крайне низка и составляет всего лишь 3—8%, что можно объяснить наличием скрытых микрометастазов на момент диагностики заболевания [5].

Использование схем химиотерапии (XT) с включением производных платины обозначило новый этап в комбинированном лечении больных НМРЛ.

Метаанализ исследований, опубликованный в 1995 г., выявил улучшение 5-летней выживаемости на 5% за счет проведения адъювантной химиотерапии (АХТ) с использованием цисплатинсодержащих режимов [6]. В последующих крупных проспективных исследованиях (IALT, ANITA, ALPI) подтверждено преимущество проведения химиотерапии после радикальных операций [7—9]. Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) имеет определенные преимущества перед АХТ. Проведение химиотерапии на дооперационном этапе позволяет осуществлять раннее системное воздействие на возможно уже существующие микрометастазы, снизить биологическую агрессивность опухоли. Пациенты, ответившие на лечение, имеют больше шансов на выполнение радикальной операции, а также проведение органосохранного лечения.

Данные литературы указывают на высокую эффективность НАХТ (более 50—70%), в том числе были зарегистрированы и полные патоморфологические регрессии опухоли. По мнению исследователей, предоперационная ХТ не отягощает течение послеоперационного периода, не сказывается на частоте развития осложнений и летальности. Выявлена зависимость отдаленных результатов лечения от действия ХТ. У некоторых пациентов при морфологически подтвержденной N2-стадии заболевания после проведения 2—3 курсов НАХТ отмечено уменьшение стадии за счет pN0 и pN1. Этот факт являлся благоприятным прогностическим признаком последующего увеличения безрецидивной и общей выживаемости.

Так, в исследовании CALGB 8935 [10] оценена безрецидивная выживаемость у 42 больных НМРЛ IIIA стадии с N2-поражением лимфатических узлов. Лечение включало проведение НАХТ препаратами цисплатин и винбластин с последующей операцией и АХТ. В группе больных, имевших регрессию лимфатических узлов, безрецидивный интервал составил 47,8 мес. В то же время у больных с сохранившимся N2-процессом безрецидивная выживаемость была значительно ниже (8,2 мес, р=0,01). Кроме того, у больных, ответивших на ХТ в виде регрессии лимфатических узлов, не отмечали локального рецидива опухоли, в то время как при отсутствии эффекта локальный рецидив развился у 12 из 33 больных (р=0,041). Сделан вывод о неблагоприятном течении процесса у больных, не отреагировавших на индукционную ХТ.

N. Lorent и соавт. [11] в проспективном исследовании провели многофакторный анализ результатов лечения 131 больного НМРЛ IIIА (N2) стадии, установленной после медиастиноскопии. На предоперационном этапе проводили XT препаратами виндезин, ифосфамид и цисплатин. Объективный эффект получен у 54% больных. В этих случаях 5-летняя выживаемость после радикальных операций составила 35%, а медиана продолжительности жизни — 45 мес. Однако при отсутствии эффекта со стороны пораженных лимфатических узлов 5-летняя выживаемость была 13,7%, а у пациентов с вовлечением в процесс бифуркационных лимфатических узлов этот показатель составил всего лишь 8,5%. Авторами высказано мнение о том, что у таких больных возможно рассматривать вопрос об отказе от хирургического вмешательства.

В МНИОИ им. П.А. Герцена проведено нерандомизированное исследование комбинированного лечения пациентов НМРЛ IIIА стадии (T1—3N1—2M0).

Методика лечения. Проводится 2 курса НАХТ по схеме: гемцитабин — 1250 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни; цисплатин 75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии в 1-й день с применением стандартной гипергидратации после введения гемцитабина. Курс ХТ повторяют каждый 21 день. Через 2,5—3 нед после завершения НАХТ проводится оценка объективного эффекта по критериям RECIST и выполняется хирургическое вмешательство в объеме пневмонэктомии или лобэктомии с медиастинальной лимфаденэктомией.

В исследование были включены 24 пациента с НМРЛ III стадии в возрасте от 44 до 70 лет (21 мужчина и 3 женщины). С целью уточняющей диагностики распространенности процесса была выполнена медиастиноскопия у 7 больных и эндобронхиальная ультрасонография — у 7. Таким образом, по данным морфологического исследования, метастазы в лимфатических узлах средостения (N2) были верифицированы у 11 (45,8%) больных (см. таблицу).

После 2 курсов НАХТ частичный ответ зарегистрирован у 12 (50%) больных, стабилизация заболевания — у 10 (41,7%) и прогрессирование — у 2 (8,3%) пациентов. Полных ответов после проведения НАХТ достигнуто не было. Однако у 2 больных наблюдалась полная резорбция первичного очага опухоли и уменьшение размеров медиастинальных лимфатических узлов. С учетом частичного ответа и стабилизации эффективность после 2 курсов НАХТ составила более 90%. При этом у 1 пациентки, имевшей прогрессирование процесса, были выявлены метастазы в головном мозге, которые, вероятнее всего, существовали еще до начала лечения.

Следует отметить, что отсутствие выраженных токсических реакций позволило соблюсти запланированные сроки оперативного вмешательства и не повлияло на течение послеоперационного периода.

Оперативное вмешательство было выполнено 22 больным, в том числе в объеме пневмонэктомии у 11 и лобэктомии с медиастинальной лимфаденэктомией — у 9 больных. У 2 больных произведена эксплоративная торакотомия в связи с интраоперационным выявлением нерезектабельности опухоли, связанной с вовлечением крупных сосудов.

Частота осложнений в послеоперационном периоде в группе комбинированного лечения была сопоставима с исторической группой только хирургического лечения.

Следует отметить, что у всех больных, имевших частичную регрессию опухоли после 2 курсов НАХТ, при морфологическом исследовании отмечена различная степень лекарственного патоморфоза (II—IV степень).

В полном объеме комбинированное лечение было завершено 22 больным, получившим после операции 4 курса АХТ по прежней схеме.

Сроки наблюдения за данными пациентами составили от 6 до 48 мес. Двое больных умерли в течение полугода от причин, не связанных с основным заболеванием (ТЭЛА и инсульт). У 3 пациентов в сроки от 3 до 12 мес выявлен локальный рецидив, у 1 пациентки через 18 мес наступила генерализация процесса.

Больной Б., 53 лет. Клинический диагноз: периферический рак верхней доли правого легкого IIIА стадии (T2N2M0). Гистологическое исследование: плоскоклеточный рак со слабой наклонностью к ороговению.

Поступил с жалобами на появление крови в мокроте, повышение температуры до субфебрильных цифр. Проведено обследование.

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки. В верхней доле правого легкого на фоне гиповентиляции S1 сегмента имеется опухолевое образование, сливающееся с бронхопульмональными лимфатическими узлами, распространяющееся на S1 и верхнедолевой бронх, размером 4,1×9,4 см, и метастазы в лимфатических узлах средостения.

Фибробронхоскопия. Справа верхняя ветвь D1 полностью обтурирована опухолью смешанного характера роста с поверхностным некротическим налетом. Других признаков опухолевой патологии не выявлено.

УЗИ органов грудной клетки. Субсегментарное ателектазирование переднего и верхушечного сегментов верхней доли правого легкого (общий размер безвоздушной легочной ткани до 73×67×62 мм). В центральной части безвоздушной легочной ткани — опухолевый узел солидной гипоэхогенной структуры размером 53×49×45 мм прорастает в легочную ткань. В трахеобронхиальной области справа, кзади от верхней полой вены, определяется увеличенный лимфатический узел 32×18×18 мм, выше него, паратрахеально, лимфатический узел 16×13×12 мм.

Выработан план комбинированного лечения. С 17 марта по 23 апреля 2009 г. проведено 2 курса НАХТ.

При контрольной КТ опухолевый узел в S1 уменьшился до 2,7×6,3 см. В клетчатке средостения сохранялись единичные лимфатические узлы: ретрокавально 2 лимфатических узла, сливающиеся между собой, размером 1,7 см, правый трахеобронхиальный лимфатический узел — 1,7 см (см. рисунок).

Фибробронхоскопия. Видна частичная резорбция экзофитного компонента опухоли в устье бронха D1 верхней доли правого легкого. Бронх D1 постепенно конусовидно сужается до точечного отверстия преимущественно за счет рубцовых изменений. Отступя 5 мм от устья, в зоне максимального сужения признаки остаточной опухолевой инфильтрации с очаговым белесоватым налетом.

При УЗИ сохраняется субсегментарное ателектазирование переднего и верхушечного сегментов верхней доли правого легкого (размер безвоздушной легочной ткани уменьшался до 48×53×58 мм), в центральной части безвоздушной легочной ткани узел солидной гиперэхогенной структуры, прорастающий в легочную ткань, размером 30×29×20 мм.

Таким образом, был зарегистрирован частичный ответ в виде уменьшения размера опухоли на 50%.

Через 4 нед после окончания НАХТ было выполнено хирургическое лечение в объеме верхней лобэктомии справа с клиновидной резекцией главного и промежуточного бронхов, медиастинальная лимфаденэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренажи удалены в обычные сроки. Послеоперационный рубец зажил первичным натяжением.

По данным планового морфологического исследования, в легочной ткани опухолевый узел размером 3×2×1,5 см. При микроскопии: плоскоклеточный рак с дистрофией клеточных элементов с интра- и перибронхиальным ростом, с очагом распада в центре. В линии резекции — без опухолевого роста. В удаленных лимфатических узлах метастазы плоскоклеточного рака.

В послеоперационном периоде пациенту проведено еще 4 курса АХТ по прежней схеме. Курсы лечения не сопровождались развитием выраженных токсических реакций.

После завершения лечения пациент находится под наблюдением в течение 3 лет без признаков прогрессирования.

На основании полученных результатов можно констатировать, что проведение ХТ на первом этапе комбинированного лечения позволяет контролировать опухолевый процесс, что подтверждается ее достаточно высокой эффективностью, которая с учетом стабилизации только после 2 курсов составила практически 90%. Этот факт указывает на то, что увеличение числа курсов НАХТ до 4—6 может приводить к возрастанию частоты частичных регрессий, возможно, к достижению полной регрессии опухоли.

Схема НАХТ с использованием цисплатина и гемцитабина имеет благоприятный профиль токсичности и не влияет на осуществление хирургического этапа лечения. Проведение АХТ также не было сопряжено с какими-либо отрицательными для больного факторами.

Важным аспектом правильного отбора больных для проведения данного вида комбинированного лечения является четкая дооперационная диагностика степени распространенности заболевания по лимфатическим узлам, что может быть достигнуто выполнением медиастиноскопии с биопсией или эндобронхиального ультразвукового исследования с пункцией средостенных лимфатических узлов. Данные литературы также свидетельствуют о значимости морфологической верификации метастазирования в лимфатические узлы, соответствующие символу «N2», что влияет на тактику лечения и отдаленные результаты.