Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Ежегодно в мире регистрируют более 600 000 новых случаев РПЖ. Именно поэтому диагностике и лечению этой патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в России. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. В России в 2011 г. зарегистрировано 28 552 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 40,2 на 100 000 мужского населения. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83%, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя. Локализованный РПЖ диагностирован у 44,8% больных, местно-распространенный — у 34,9% пациентов. Лимфогенно-диссеминированный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 18,5% больных. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных. Неутешительным остается и показатель смертности от РПЖ. Так, в 2011 г. в России от РПЖ умерло 10 555 мужчин, прирост данного показателя за 10 лет составил 57,56% [1].

РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием. С момента возникновения клинически незначимого РПЖ до появления симптоматики заболевания может пройти 15-20 лет. На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно, и часто больной обращается к врачу, когда проведение радикального лечения невозможно. Результаты ряда исследований показали, что проведение скрининговых программ с целью выявления РПЖ на ранних стадиях и раннее начало лечения локализованных форм заболевания способствует повышению выживаемости больных и значительному снижению смертности от РПЖ. Однако стоимость проведения скрининговых программ достаточно высока и доступна лишь ограниченному количеству клиник. Кроме того, несмотря на совершенствование методов диагностики и внедрение программ, направленных на активное выявление данного заболевания на ранних стадиях, количество больных, страдающих запущенными формами РПЖ, остается высоким [2—5].

В настоящее время основным методом лечения больных диссеминированным РПЖ является гормональная терапия (ГТ). Посредством применения андрогендепривационной терапии удается достичь стабилизации заболевания более чем у 90% пациентов [6], но среднее время до прогрессирования после проведенной ГТ при метастатическом РПЖ составляет около двух лет [7]. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемого кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Кроме того, у некоторых больных опухоль изначально является резистентной к гормональному воздействию. Средняя продолжительность жизни пациентов данной группы составляет около 6-12 мес. Распространенный КРРПЖ является не только прогностически неблагоприятным заболеванием и существенно ухудшает качество жизни больных [8]. В ряде публикаций продемонстрировано увеличение частоты развития костных осложнений при формировании заболевания, резистентного к проведению кастрационной терапии с 5 до 38% при медиане времени до развития данных осложнений около 7 мес [9]. Таким образом, с учетом неизлечимости данного контингента больных, методы терапии, в основном, направлены на улучшение качества жизни пациентов и устранение симптомов заболевания.

У больных диссеминированным РПЖ с наибольшей частотой локализация метастатических очагов наблюдается в лимфатических узлах и костях. Частая локализация метастатических очагов в костях объясняется тропностью опухолевых клеток РПЖ к костной ткани. Так, результаты аутопсий показали, что более чем у 80% больных, умерших от РПЖ, определяются костные метастазы [10]. Комплексные реципрокные взаимодействия между опухолевыми клетками и костным компонентом объясняют тропность метастазирования в кости и наличие характеристик остеобластического компонента в метастатических очагах. В отличие от ряда других опухолей, метастазы РПЖ являются остеобластическими. Чаще поражаются кости позвоночника, таза, ребра, а также проксимальные отделы длинных трубчатых костей. Костные метастазы у больных КРРПЖ являются наиболее частой причиной развития осложнений и существенно ухудшают качество жизни пациентов. Наиболее частым симптомом метастатического поражения костей у больных РПЖ является боль. Кроме того, наличие метастазов в позвоночнике может вызвать компрессию спинного мозга, что приводит к развитию паралича нижних конечностей и дисфункции тазовых органов. Также могут наблюдаться спонтанные переломы, которые с наибольшей частотой возникают в телах позвонков. В отличие от остеолитических метастазов, патологические переломы длинных трубчатых костей наблюдаются крайне редко. За счет повышенного накопления кальция в зонах остеобластической трансформации костей при их метастатическом поражении часто развивается гипокальцемия. Тем не менее, несмотря на то, что данный симптом достаточно часто отмечают у больных РПЖ, его клиническое проявление зачастую отсутствует. У больных РПЖ с наличием метастазов в костях часто выявляют нормохромную анемию, которая связана как с интоксикационным синдромом, так и с поражением красного косного мозга в губчатом веществе плоских костей (прежде всего костей таза).

Несмотря на то что метастазы в костях у больных РПЖ являются остеобластическими на основании данных лучевого обследования и характеризуются как зоны уплотнения костной ткани, в этих очагах наблюдаются как процессы активации пролиферации и минерализации костного матрикса, так и повышенной костной резорбции. Патологическая дестабилизация процессов ремоделирования кости с чрезмерной активацией остеобластов и остеокластов сопровождается дезорганизацией синтеза вещества кости с нарушенными биомеханическими качествами. В остеобластических метастазах у больных РПЖ определяется избыточное количество остеобластов, усиление их активности, что сопровождается повышенной продукцией костного матрикса и его чрезмерной минерализацией [11]. Усиление активности и пролиферации остеобластов отмечается не только в зонах непосредственного расположения опухолевых метастазов, но и в костях без метастазов [12, 13]. Кроме того, у больных с костными метастазами отмечено повышение уровня биологических маркеров активности остеокластов. Достоверно не определено, является ли повышенная активность остеокластов следствием нормальных процессов ремоделирования костной ткани, либо она связана с патологической гиперстимуляцией избыточным количеством остеобластов [13]. Установлено, что повышенный уровень маркеров активности остеокластов, определяемых в крови, является независимым предиктором вероятности развития костных осложнений у больных метастатическим КРРПЖ [14].

Установлено, что некоторые костно-ассоциированные факторы роста, которые высвобождаются в процессе резорбции костной ткани остеокластами, могут потенцировать рост и дифференцировку раковых клеток у больных метастатическим РПЖ. К данным факторам относятся трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Экспрессия этих факторов стимулирует процесс адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и во многом объясняет тропность метастазов РПЖ к костной ткани. Так, рядом исследований показано, что фактор TGF-β стимулирует адгезию опухолевых клеток к костному матриксу [15], а EGF способствует миграции и метастазированию опухолевых клеток у больных РПЖ [16]. В патофизиологии патогенеза костных метастазов у больных КРРПЖ принимает участие огромное количество факторов, экспрессируемых как самой опухолью, так и клетками, принимающими непосредственное участие в процессе ремоделирования костной ткани (рис. 1).

Среди данных факторов основными являются эндотелин-1 (ET-1), белки костного морфогенеза (BMPs), инулиноподобный фактор роста (IGF) I и II типов, TGF-β, опухоле-ассоциированные простатспецифические сериновые протеазы, а также урокиназный активатор плазминогена. Активирующий рецептор остеокластов NFkB (RANK) регулирует процессы активации, дифференциации, пролиферации и апоптоза остеокластов. В основе активации данного физиологического механизма лежит взаимодействие лиганда RANKL, активирующего рецептор RANK, с последующим привлечением в зону резорбции остеопротегерина (OPG). Экспрессия рецептора RANK обнаружена на гематопоэтических стволовых клетках и остеокластах. Экспрессия RANK стволовыми клетками позволяет им дифференцироваться в остеокласты, в то время как экспрессия RANK остеокластами позволяет им активироваться под воздействием соответствующего лиганда — RANKL, который синтезируется стромальными клетками кости [17, 20]. Экспрессия RANKL остеобластами координирует процессы ремоделирования костной ткани, запуская механизмы активации остеокластов и резорбции костного матрикса с последующей пролиферацией остеобластов в зоне резорбции, синтезом ими коллагена и его минерализацией. Установлено, что у больных РПЖ экспрессия RANKL наблюдается исключительно клетками костных метастазов, но не первичной опухолью. Активирующее действие лиганда RANKL на остеокласты ингибируется белком OPG, который также синтезируется остеобластами в ответ на гормональное воздействие эстрогенами и рядом других анаболических стероидов. OPG выступает в роли антагониста, препятствуя связыванию RANKL с рецептором RANK. Кроме того, данный белок играет существенную роль в хемотаксисе фактора некроза опухоли (TNF), а также индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL). Известно, что у больных РПЖ OPG предотвращает индуцированный лигандом TRAIL апоптоз опухолевых клеток, что, возможно, свидетельствует о его роли как фактора выживания опухолевых клеток [17, 18, 20].

Таким образом, остеобластические костные метастазы у больных КРРПЖ характеризуются повышением активности как остеобластов, так и остеокластов [19, 20]. Ряд опухоле-ассоциированных факторов, таких как ET-1, BMPs, IGF, непосредственно провоцируют активизацию остеобластов. Кроме того, опухолевые клетки экспрессируют ряд протеаз, стимулирующих высвобождение из костного матрикса TGF-β, RANKL и IGF, освобождая их от связывающих дезактивирующих белков, что в свою очередь приводит к активации остеоклаcтов и стимулируют резорбцию кости. Резорбция кости остеокластами сопровождается экспрессией костно-ассоциированных факторов TGF-β, IGF, bFGF, которые способны непосредственно индуцировать пролиферацию клеток опухоли, их миграцию, метастазирование и адгезию к костному матриксу.

При развитии кастрационно-резистентной фазы заболевания риск развития костных осложнений у больных РПЖ существенно возрастает. При этом контингент больных КРРПЖ представляет собой гетерогенную популяцию пациентов с крайне различающимися сроками и вероятностью развития данных осложнений, а также разнородным прогнозом и течением заболевания. Клиническими исследованиями установлено, что при возникновении костных осложнений у больных распространенным КРРПЖ сроки развития данных осложнений могут существенно варьировать. У ряда больных костные осложнения развиваются в течение нескольких месяцев после подтверждения кастрационной резистентности заболевания, у других пациентов этот период времени может быть пролонгирован до нескольких лет [9]. Прогноз заболевания во многом определяется агрессивностью опухоли, а также рядом дополнительных прогностических факторов.

Определение группы риска развития костных осложнений у больных КРРПЖ крайне актуально при выборе тактики лечения и назначении определенного спектра медикаментозных препаратов. Было показано, что ряд прогностических факторов в большей степени ассоциированы с показателями выживаемости больных, чем с вероятностью развития костных осложнений. Факторами неблагоприятного прогноза при оценке выживаемости, по данным ряда исследований, явились наличие низкодифференцированной опухоли, уровень гемоглобина ниже нормального, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, а также гипоальбуминемия. По данным ряда исследований [21, 22], при достоверном влиянии данных прогностических факторов на выживаемость больных РПЖ четкой корреляции этих предикторов с вероятностью развития костных осложнений отмечено не было. Этот факт позволяет определить подгруппу больных с крайне неблагоприятным прогнозом заболевания, у которых высокий риск прогрессии и смерти от РПЖ позволяет потенциально отказаться от терапии, направленной на профилактику развития костных осложнений, в связи с низкой выживаемостью и невысокой вероятностью развития данных осложнений за столь непродолжительный период времени. При этом наличие неблагоприятных предикторов, ассоциированных с высоким риском развития костных осложнений, требует проведения профилактической терапии с целью снижения возможного ухудшения качества жизни больных по причине развития данных осложнений. Согласно результатам исследования, включившего 200 больных КРРПЖ, наиболее значимыми неблагоприятными прогностическими факторами развития костных осложнений у больных КРРПЖ, по данным однофакторного корреляционного анализа, явились соматический статус пациента по шкале Карновского, количество костных очагов, уровень щелочной фосфатазы, наличие костной боли, а также концентрация маркера резорбции костной ткани N-телопептида коллагена 1-го типа [9]. По данным многофакторного регрессионного анализа, наибольшее прогностическое значение среди этих факторов имели только костная боль и количество метастатических очагов в костях. Так, отмечено, что при наличии у пациента выраженной костной боли с градацией ≥5 баллов, согласно вопроснику по боли, а также ≥6 костных очагов, риск развития костных осложнений составил 52,5% по сравнению с 26,2% в контрольной группе (p=0,016) [9]. В других исследованиях также продемонстрирована прогностическая значимость количества костных очагов при оценке частоты развития костных осложнений [23, 37]. Так, в подгруппе больных с количеством метастатических очагов в костях ≥6 риск развития компрессии спинного мозга был достоверно выше, чем в контрольной группе [23].

Известно, что длительная ГТ, проводимая у больных гормончувствительным РПЖ, также может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани, остеопорозу и увеличению риска развития костных осложнений [24, 25]. В то же время, не все исследования подтвердили наличие значимой корреляции между длительностью проводимой ГТ и риском развития костных осложнений у больных КРРПЖ. Вероятно, данный факт связан с существенно менее продолжительной медианой выживаемости в подгруппе больных КРРПЖ по сравнению с пациентами, страдающими гормончувствительным заболеванием и наличием недостаточного количества времени, необходимого для развития данных осложнений [9, 26].

Таким образом, у больных КРРПЖ существует высокий риск смерти от прогрессировании заболевания. Наиболее высокий риск развития костных осложнений у больных КРРПЖ существует в подгруппе пациентов с костной болью и распространенностью заболевания. Профилактические мероприятия, направленные на профилактику и снижение риска развития костных осложнений у больных КРРПЖ, следует проводить при наличии массивного метастатического поражения костей и выраженном болевом синдроме.

Терапия, проводимая с целью профилактики развития костных осложнений, может быть специфической, направленной непосредственно на опухолевую ткань и неспецифической, направленной на укрепление костной ткани и снижение процессов ее резорбции. Лечение КРРПЖ является сложной и актуальной проблемой. После проведения кастрационной ГТ немногие схемы лечения оказываются эффективными при прогрессировании процесса. Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами транскрипции. В связи с этим для лечения КРРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорезистентности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутемид), селективные ингибиторы цитохрома P450 — кофермента CYP17 (абиратерон), больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг), ингибиторов факторов роста, вакцины, химиотерапия. При наличии симптомов заболевания и костной боли возможно применение симптоматической паллиативной лучевой терапии на наиболее болезненные участки пораженных костных тканей и конгломераты лимфатических узлов, применение бисфосфонатов и радиофармтерапия 153Sm и 89Sr, а также новые радиофармпрепараты (альфарадин) (рис. 2).

Стандартным лечебным подходом у больных КРРПЖ при прогрессировании заболевания на фоне отмены антиандрогенов или проведения ГТ второй линии является химиотерапия доцетакселом в комбинации с преднизолоном, которая позволяет увеличить продолжительность жизни больных, однако ремиссии, достигаемые при применении данной комбинации, как правило, не являются продолжительными. Кроме того, у ряда больных лечение доцетакселом приходится отменять вследствие развития токсических реакций и осложнений [27]. После проведения химиотерапии немногие схемы лечения оказываются активными при прогрессировании процесса. При развитии прогрессирования на фоне лечения доцетакселом или при его отмене вследствие токсичности в настоящее время не существует стандартного варианта специфического лечения.

При развитии костных осложнений у больных КРРПЖ прогноз заболевания крайне неблагоприятен. Рядом исследований показано, что время до развития костных осложнений является значимым фактором прогноза выживаемости у больных КРРПЖ [9, 33]. В этой связи терапия должна быть направлена на профилактику развития, диагностику, мониторирование и терапию данных осложнений [28, 31, 34, 36]. Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования, развития и прогрессии костных метастазов у больных РПЖ позволило разработать и внедрить в клиническую практику ряд препаратов, направленных на повышение прочности костной ткани или торможение процессов резорбции, позволяя снизить риск развития костных осложнений.

Терапия бисфосфонатами используется для сдерживания резорбции костей под действием остеокластов и предшественников остеокластов у больных ГРРПЖ, что обеспечивает эффективное лечение костных осложнений и уменьшение или полное исчезновение болевого синдрома. В крупном исследовании III фазы [28], включившем 643 больных РПЖ с костными метастазами, которых рандомизировали на терапию золедроновой кислотой в дозе 8 или 4 мг каждые 3 нед в течение 15 последующих месяцев или плацебо, оценили эффективность терапии бисфосфонатами. К 15-му и 24-му месяцу последующего врачебного наблюдения у пациентов, которые получали дозировку по 4 мг, наблюдалось меньше костных осложнений по сравнению с группой, принимавшей плацебо (44% против 33%, p=0,021), а также меньше патологических переломов (13,1% против 22,1%, p=0,015). Кроме того, у больных, принимавших золедроновую кислоту, позднее отмечалось развитие первых костных осложнений, что улучшало качество жизни. Изначально больным в случайном порядке проводили терапию 4 или 8 мг золедроновой кислоты, но доза 8 мг была позднее заменена на 4 мг из-за токсичности. Необходимо всегда учитывать возможные токсические осложнения бисфосфонатов (например, некроз челюсти), особенно аминобисфосфонатов [29]. Перед началом приема бисфосфонатов пациентов следует обследовать у дантиста. Риск некроза челюсти возрастает при наличии в анамнезе травмы челюстно-лицевого хирургического вмешательства или инфекции, а также длительного внутривенного приема бисфосфонатов [30].

Применение ингибитора лиганда RANKL препарата деносумаб, являющегося человеческим моноклональным антителом к данному лиганду, также является эффективным методом профилактики развития костных осложнений у больных ГРРПЖ. В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение эффективности деносумаба и золендроновой кислоты у 1901 больного КРРПЖ. Исследование продемонстрировало достоверные преимущества ингибитора лиганда RANKL по сравнению с золендроновой кислотой в удлинении периода времени до развития костных осложнений (20,7 мес в группе деносумаба и 17,1 мес в группе золендроновой кислоты, p=0,008) и снижении вероятности их развития [31].

Перспективным направлением в лечении КРРПЖ является применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P450. Этот фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холестерина в надпочечниках, яичках и других органах и тканях. Препарат абиратерона ацетат относится к новому классу лекарственных препаратов, в основе механизма действия которых лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного РПЖ путем селективного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в опухолевой ткани, которая приобретает способность к самостоятельному синтезу андрогенов, активируя собственный рост. Максимально возможное подавление продукции тестостерона является патогенетически оправданной лечебной тактикой, так как в основе развития КРРПЖ, по современным представлениям, лежит существенное увеличение чувствительности андрогенных рецепторов в клетках опухоли предстательной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона [32]. В крупном рандомизированном исследовании, включившем 1195 больных КРРПЖ, за медиану периода наблюдения 20,2 мес продемонстрировано достоверное преимущество абиратерона по сравнению с плацебо не только в повышении показателей общей выживаемости больных (15,8 мес против 11,2 мес, p<0,001) [33], но и в снижении вероятности возникновения, а также удлинении периода времени до развития скелетных осложнений (25 мес против 20,3 мес, p=0,0001) [34].

В настоящее время фазу клинических испытаний проходит ряд препаратов, продемонстрировавших интригующие результаты у больных КРРПЖ. Так, в исследовании II фазы по изучению эффективности ингибитора ангиогенеза препарата кабозантиниб продемонстрированы удовлетворительные результаты в виде снижения частоты развития костной боли, риска развития костных осложнений и сокращения количества костных очагов по результатам радиологического обследования [35]. Интригующие результаты получены при использовании инновационного радиофармпрепарата изотопа радия-223 (альфарадин) со способностью к селективному накоплению в костных очагах, также продемонстрировавшего повышение выживаемости и снижение частоты развития костных осложнений у больных КРРПЖ [36]. Очевидно, что эффективность новых препаратов в отношении снижения степени выраженности болевого синдрома, улучшении соматического статуса больных связана не только с уменьшением риска развития костных осложнений, но и с непосредственным противоопухолевым эффектом посредством сокращения распространенности заболевания.

Таким образом, частая локализация отдаленных метастазов в костях и высокий риск развития костных осложнений у больных КРРПЖ объясняется тропностью опухолевых клеток РПЖ к костной ткани. В процессе формирования и развития костных метастазов происходит нарушение процессов ремоделирования костной ткани, проявляющееся формированием костного матрикса с измененными биомеханическими свойствами, что снижает прочность костной ткани и способствует возникновению костных осложнений. Наиболее значимыми факторами прогноза развития костных осложнений у больных КРРПЖ являются выраженность костной боли и распространенность опухолевого процесса в костной ткани (количество костных очагов). Помимо непосредственного воздействия на опухолевую ткань, терапия у больных КРРПЖ с высоким риском развития костных осложнений должна быть направлена на профилактику и снижение вероятности их развития, раннюю диагностику и своевременную терапию в случае возникновения данных осложнений, поскольку их развитие существенно ухудшает прогноз заболевания и выживаемость больных.