Успешное комбинированное лечение больного диссеминированным раком желудка

В последние десятилетия в большинстве развитых стран наблюдается стойкая тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, однако по мировым оценкам он занимает четвертое место по заболеваемости и второе в структуре смертности от онкологических заболеваний [1]. Локализованный рак желудка диагностируют лишь у 20% больных. Основным методом лечения больных диссеминированным раком желудка является лекарственная терапия, без назначения которой продолжительность жизни колеблется в пределах 3—5 мес [2, 3].

Целесообразность и эффективность лекарственной терапии диссеминированного рака желудка была доказана в ряде рандомизированных исследований II—III фазы [2—5]. Назначение химиотерапии приводило к достоверному увеличению продолжительности жизни больных по сравнению с оптимальным симптоматическим лечением.

Длительное время единственным препаратом для лечения больных метастатическим раком желудка был 5-фторурацил (5-ФУ), эффективность которого в монорежиме составляла около 21%.

Повышение эффективности лекарственной терапии было связано с внедрением комбинированных режимов химиотерапии. Метаанализ рандомизированных исследований II—III фазы продемонстрировал статистически достоверное увеличение медианы общей выживаемости и частоты объективного эффекта при назначении полихимиотерапии по сравнению с монохимиотерапией и оптимальной симптоматической терапией [4, 6].

Одной из первых комбинаций был режим FAM [7] (5-ФУ + доксорубицин + митомицин С), объективный эффект которого составлял 42%, медиана общей выживаемости — 5,5 мес. По сравнению с режимом FAM комбинация FAMTX (5-ФУ + доксорубицин + метотрексат + лейковорин) позволила увеличить медиану общей выживаемости больных до 10,5 мес [8]. Схема FAMTX считалась стандартным режимом при диссеминированном раке желудка в восточных странах вплоть до 1990-х годов.

Сравнение трех режимов химиотерапии [монотерапии 5-ФУ, FAM и CF (5-ФУ + цисплатин)] показало, что применение комбинации CF по сравнению с FAM и 5-ФУ в монорежиме позволяет добиться более высокой частоты объективного эффекта (51% против 25 и 26% соответственно) и увеличения медианы времени до прогрессирования болезни. Разница в медиане общей продолжительности жизни не достигла статистической значимости (8,5 мес против 6,6 и 6,9 мес соответственно) [9]. Комбинация CF, вытеснив режим FAMTX, до сих пор является одной из наиболее распространенных и применяется в качестве контрольной в клинических исследованиях.

Достоверного улучшения общей выживаемости больных удалось добиться при химиотерапии в режиме ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-ФУ), медиана продолжительности жизни больных составила 8,9 мес [10]. На основании результатов исследования режим ECF стал одним из стандартных в некоторых странах Европы.

Вторым периодом развития химиотерапии рака желудка можно считать введение в комбинированные режимы цитостатиков третьей генерации: доцетаксела, иринотекана, оксалиплатина, капецитабина, S-1.

С 1996 г. в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было начато изучение эффективности и токсичности доцетаксела в составе трехкомпонентных режимов в качестве первой линии химиотерапии при нерезектабельном раке желудка. Первая из изучаемых оригинальных комбинаций включала таксотер 75 мг/м² во 2-й день, цисплатин 75 мг/м² во 2-й день, 5-ФУ по 500 мг/м² в виде 3-часовой инфузии в 1—3-й день (режим TPF) [11, 12]. Объективный эффект составил 48,1%, медиана времени до прогрессирования болезни — 5,5 мес, медиана выживаемости — 11,5 мес, 1-годичная выживаемость — 46,6%. Токсичность режима была умеренной: лейкопения 3—4-й степени — 32%, нейтропения 3—4-й степени — 58,1%, в том числе фебрильная нейтропения — у 9,7% пациентов. Из негематологической токсичности зарегистрированы только рвота 3-й степени у 1 (3,9%) больного и стоматит 4-й степени у 1 (3,9%) больного.

На следующем этапе с целью повышения эффективности лечения в режим был включен лейковорин (по 50 мг в/в струйно перед введением 5-ФУ) в качестве модификатора 5-ФУ (режим TPFL — таксотер 75 мг/м² во 2-й день, цисплатин 75 мг/м² во 2-й день, лейковорин 50 мг в/в струйно в 1—3-й дни, 5-ФУ по 500 мг/м² в виде 3-часовой инфузии в 1—3-й день). Объективный эффект был достигнут у 18 (48,6%) больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5,3 мес, медиана общей выживаемости — 11,5 мес. Нейтропения 3—4-й степени зафиксирована у 65% больных, фебрильная нейтропения — у 3% (1 пациент), диарея 3-й степени — у 15%. В результате лечения у 3 больных удалось добиться полной резорбции отдаленных метастазов, выполнить радикальную операцию, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни.

Современная химиотерапия первой линии позволила повысить непосредственную эффективность лечения, а также добиться существенного и продолжительного улучшения качества жизни больных раком желудка. Появилась возможность проведения химиотерапии второй линии, актуальность и потребность в которой растет с каждым годом. Показано, что в продолжении лечения после прогрессирования на фоне химиотерапии первой линии нуждаются 20—40% пациентов [13—16]. Целесообразность назначения химиотерапии второй линии продемонстрирована в исследованиях, сравнивающих эффективность иринотекана и оптимальной симптоматической терапии [17, 18]. Частота объективных эффектов при проведении химиотерапии в среднем составляет 21%, медиана общей выживаемости — 5,6 мес [19]. Однако стандартного режима химиотерапии второй линии пока не существует.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в качестве второй линии исследуют эффективность и токсичность комбинации иринотекана с капецитабином. У некоторых пациентов максимального эффекта лечения удается добиться именно при назначении химиотерапии второй линии после прогрессирования на фоне химиотерапии первой линии. У нескольких пациентов назначение химиотерапии второй линии позволило добиться резорбции отдаленных метастазов и выполнить радикальную операцию.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной К., 53 лет, обратился в РОНЦ в августе 2009 г. с жалобами на увеличение надключичных лимфатических узлов слева. В левой надключичной области пальпировался конгломерат лимфатических узлов 5 см в диаметре. В клиническом анализе крови была отмечена анемия с исходным уровнем гемоглобина 8,7 г/дл. При обследовании диагностирована низкодифференцированная аденокарцинома антрального отдела желудка IV стадии, метастатическое поражение парагастральных, надключичных лимфатических узлов слева, сTХNХM1.

С августа 2009 г. по декабрь 2010 г. было проведено 6 курсов химиотерапии по схеме TPFL (таксотер 75 мг/м² во 2-й день, цисплатин 75 мг/м² во 2-й день, лейковорин 50 мг в/в струйно в 1—3-й день, 5-ФУ по 500 мг/м² в виде 3-часовой инфузии в 1—3-й день). Побочных эффектов 3—4-й степени тяжести зафиксировано не было. Каждые 3 цикла проводилось контрольное обследование для оценки динамики опухолевого процесса.

При обследовании после 3 курсов химиотерапии была достигнута частичная регрессия в виде уменьшения надключичных лимфатических узлов на 30% и парагастральных на 51% по данным УЗИ, а также уменьшения опухолевой инфильтрации дистального отдела желудка при ЭГДС. После 6 курсов химиотерапии, по данным УЗИ и ЭГДС, сохранялся достигнутый эффект.

Далее пациенту было проведено 2 курса поддерживающей химиотерапии по схеме лейковорин 50 мг в/в струйно, 5-ФУ 500 мг/м² в виде 3-часовой инфузии в 1—3-й день. При обследовании в январе 2010 г. выявлено прогрессирование болезни. При УЗИ зафиксировано увеличение количества надключичных лимфатических узлов слева, по данным ЭГДС выявлено расширение границы опухолевой инфильтрации в дистальном отделе желудка. Время до прогрессирования опухолевого процесса составило 5 мес, длительность частичной регрессии — 3 мес.

В связи с прогрессированием процесса с января по май 2010  г. проведено 6 курсов химиотерапии второй линии по схеме: иринотекан 250 мг/м² в 1 день + капецитабин по 2000 мг/м²/сут за 2 приема в течение 14 дней. Оценка эффекта осуществлялась каждые 2 курса: после 2-го и 4-го курсов была отмечена стабилизация опухолевого процесса. Лечение сопровождалось развитием гепато- и нефротоксичности 2-й степени, астении 2-й степени, в связи с чем дозы препаратов были редуцированы на 25% после 4-го курса. При обследовании после 6-го курса зафиксирована частичная регрессия опухолевых проявлений в виде уменьшения надключичных лимфатических узлов на 57%, а парагастральные лимфатические узлы не определялись. При ЭГДС отмечено уменьшение границы опухолевой инфильтрации в дистальном отделе желудка.

Далее проводилась поддерживающая химиотерапия капецитабином в монорежиме в суточной дозе 1500 мг/м² в течение 14 дней каждые 3 нед с мая по декабрь 2010 г. При УЗИ в декабре 2010 г. на фоне поддерживающей химиотерапии зафиксирована полная регрессия метастазов в надключичных лимфатических узлах слева. При диагностической лапароскопии, выполненной в марте 2011 г., отдаленные метастазы также не выявлены.

Из проявлений болезни у больного определялась только опухоль в антральном отделе желудка.

За время проведения химиотерапии уровень гемоглобина нормализовался.

Дальнейшая лечебная тактика была обсуждена на консилиуме с хирургами и принято решение выполнить операцию.

8 апреля 2011 г. в хирургическом отделении абдоминальной онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН больному была выполнена дистальная субтотальная резекция желудка, лимфодиссекция D2. При гистологическом исследовании удаленного материала в желудке выявлены разрастания низкодифференцированной аденокарциномы, прорастающей в мышечный слой; в лимфатических узлах всех исследованных групп признаков метастазов не выявлено. Послеоперационное стадирование — рT2N0M0.

С учетом резорбции надключичных лимфатических узлов и удаления первичного очага констатирована полная регрессия болезни.

После операции с 30 апреля 2011 г. по 6 сентября 2011 г. больному проведено 6 курсов адъювантной химиотерапии капецитабином в монорежиме по 1500 мг/м²/сут за 2 приема в течение 14 дней с интервалом 7 дней.

В сентябре 2011 г. при УЗИ выявлены увеличенные лимфатические узлы в левой надключичной области (1,2×0,6 см, 1,3×0,4 см) и лимфатический узел в воротах печени (1,8×1,0 см). При цитологическом исследовании пунктата из надключичного лимфатического узла элементов опухоли не обнаружено. Однако при контрольном УЗИ 15 декабря 2011 г. надключичные лимфатические узлы увеличились и при их пункции выявлено наличие метастазов.

С 13 января 2012 г. возобновлена химиотерапия по схеме XELIRI. После двух курсов отмечена положительная динамика, однако больной отказался от дальнейшего лечения в связи с наблюдающейся астенией 2-й степени. В течение 2 нед после каждого курса химиотерапии получал иммунотерапию галавитом.

В мае 2012 г. выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения шейно-надключичных лимфатических узлов. Было получено согласие больного на проведение химиотерапии в прежнем режиме XELIRI, которая и проводится по настоящее время. В итоге общая продолжительность жизни на июль 2012 г. — 36 мес.

Таким образом, адекватный выбор современного режима химиотерапии позволил добиться частичной регрессии опухолевого процесса, полной регрессии отдаленных метастазов. Высококвалифицированные хирурги-онкологи и анестезиологи-реаниматологи обеспечили адекватный объем хирургического вмешательства. Химиотерапия второй линии может не только увеличить общую продолжительность жизни, но и повысить эффективность химиотерапии первой линии, что свидетельствует о целесообразности ее проведения и необходимости индивидуального подхода к лечению каждого больного.