Рак толстой кишки (РТК) среди всех онкологических заболеваний занимает в Российской Федерации 3-е место. Из 55 719 впервые выявленных случаев заболевания в 2008 г. более 40% составляют пациенты с метастатическим опухолевым процессом [1]. Метастатический РТК в России в 2008 г. был причиной смерти 37 911 больных. Сегодня лишь некоторые из них могут быть излечены. При лечении этой группы больных, как правило, выполняются паллиативная операция (резекция, обходной анастомоз, стомирование) и химиотерапия (ХТ).

До начала 90-х годов 5-фторурацил оставался единственным препаратом для лечения метастатического РТК. И, хотя химиотерапия на основе 5-фторурацила может увеличивать продолжительность и качество жизни больных распространенным РТК в сравнении с наблюдением, ее возможности достигли плато эффективности [2, 3].

За последние 15 лет применение оксалиплатина и иринотекана привело к существенному улучшению результатов лечения. Режимы сочетанного применения оксалиплатина и длительной инфузии 5-фторурацил + лейковорин (FOLFOX) либо капецитабин (XELOX) сегодня считаются важнейшими опциями как в лечении метастатического процесса, так и в адъювантной терапии колоректального рака [4].

Оксалиплатин — производное платины 3-го поколения, имеющее в своей структуре 1,2-диаминоциклогексан. Это существенное изменение исходной молекулы и определяет спектр противоопухолевой активности, отличный от других платиновых производных. Образование перекрестных сшивок ДНК, блокирующих репликацию молекулы, активизирует апоптоз. Эффект не является фазоспецифичным и протекает быстрее, чем при применении цисплатина и карбоплатина. Препарат не обладает перекрестной резистентностью с фторпроизводными, доксорубицином, иринотеканом, паклитакселом и платиновыми производными 1—2-го поколения. Уже в доклинических исследованиях противоопухолевая активность оксалиплатина отличалась от цисплатина и карбоплатина, и, что особенно интересно, препарат оказался эффективен при колоректальном раке и некоторых других резистентных к цисплатину солидных опухолях [5]. Спектр токсичности оксалиплатина значимо отличается от цисплатина: если нефротоксичность развивается очень редко, то нейротоксичность часто становится клинически значимой проблемой [6].

В результате клинических исследований I—II фазы определены оптимальные дозо-временные режимы применения оксалиплатина, подробно изучен профиль токсичности. Для практического применения были предложены внутривенные 2-часовые инфузии препарата в 5% растворе глюкозы в дозе 75—130 мг/м² с интервалом 2—3 нед. Препарат в минимальной степени проявляет нефротоксичность, не обладает ототоксичностью, кардиотоксичностью, не вызывает алопеции. Гематологическая токсичность 3—4-й степени и гастроинтестинальная токсичность в виде тошноты, рвоты, диареи отмечались относительно редко.

Клиническое использование режимов химиотерапии, основанных на применении оксалиплатина, началось в 1990-х годах, и уже в ближайшие годы были отработаны и получили широкое распространение несколько комбинаций 5-фторурацила, лейковорина и оксалиплатина под общим названием FOLFOX. Группа французских исследователей под руководством де Грамо (de Gramont) при применении режима, известного как FOLFOX2, у 46 больных, ранее получавших 5-фторурацил и лейковорин, зарегистрировали объективный эффект в 46% случаев [7].

Эффективность режима FOLFOX3 (меньшая доза оксалиплатина — 85 мг/м² 2 раза в мес), по данным исследований II фазы, составила около 20% [8, 9]. В одном из этих исследований изучалась эффективность комбинации оксалиплатина (85 мг/м² в 1-й день, лейковорина 200 мг/м² 2-часовая инфузия в 1-й и 2-й дни) и 5-фторурацила (400 мг/м² струйно и 600 мг/м² в течение 22-часовой инфузии в 1-й и 2-й дни) с введением 1 раз в 2 нед: его стали называть FOLFOX4 [9]. Эффективность режима в группе больных (n=57) с резистентным опухолевым процессом к 5-фторурацилу составила 23,5% [9]. Уже позднее режим FOLFOX6 и его модифицированная версия (mFOLFOX6) получили самое широкое признание в онкологической практике [10]. Режим mFOLFOX6 отличался большей дозой лейковорина (400 мг/м² в/в в 1-й день), 5-фторурацил вводился струйно только в 1-й день в дозе 400 мг/м² и затем в виде продленной инфузии в течение 46 ч (2400 мг/м²), доза оксалиплатина была такой же, как и в FOLFOX4. Семейство режимов FOLFOX, ставшее стандартом первой линии лечения распространенного РТК в Европе, распространилось в США после публикации результатов клинического исследования N9741, FOLFOX4 оказался эффективнее режимов 5-фторурацил + лейковорин и 5-фторурацил + лейковорин + иринотекан [11, 12].

Позднее оксалиплатин стал важным компонентом неоадъювантной химиотерапии у больных как при резектабельных, так и нерезектабельных печеночных метастазах РТК. Если при резектабельном поражении печени периоперационная химиотерапия FOLFOX4 оказалась совместимой с резекцией печеночных метастазов и уменьшала риск прогрессии [13], то в ряде случаев исходно нерезектабельного опухолевого поражения химиотерапия с оксалиплатином позволяла выполнить полное удаление метастатического очага со значимым увеличением продолжительности жизни [14].

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН при лечении диссеминированного РТК оксалиплатин (элоксатин) использовался сначала в рамках клинических исследований, а затем после официальной регистрации. Начиная с 2008 г., на фармацевтическом рынке Российской Федерации появились генерические препараты оксалиплатина (экзорум, оксатера, платикад и др.).

Генерический препарат (генерик) — это идентичная по химическому составу оригинальному препарату лекарственная форма, показавшая при проведении сравнительных токсикологических исследований сходный с оригинальным препаратом профиль токсичности. С выходом на рынок генерических цитостатиков появилось и широко распространилось среди специалистов мнение о меньшей терапевтической активности и более выраженной токсичности так называемых неоригинальных препаратов. Основными задачами открытого многоцентрового исследования «Экзорум/mFOLFOX6» были изучение эффективности и переносимости химиотерапии первой линии mFOLFOX6 с применением отечественного генерика оксалиплатина — экзорума — в условиях повседневной клинической практики. Другие компоненты режимов химиотерапии, используемые для лечения РТК — 5-фторурацил и лейковорин, также выпускаются отечественным производителем («Лэнс»).

Цели и задачи исследования — оценить токсичность и противоопухолевую эффективность химиотерапии в режиме mFOLFOX6 на основе экзорума и других отечественных противоопухолевых генерических препаратов при лечении больных метастатическим РТК в первой линии.

Открытое проспективное многоцентровое клиническое исследование (КИ) проводилось на базе отделений химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Башкирского республиканского клинического и Астраханского областного онкодиспансеров с 2008 по 2012 г.

Критериями включения в КИ были информированное согласие на лечение, возраст старше 18 лет, гистологически подтвержденный РТК, нерезектабельный или местно-распространенный процесс. Пациенты в объективном статусе по шкале ВОЗ 0—2 [15] ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического процесса, не имели клинически значимых отклонений в функциях органов и систем, в том числе количества лейкоцитов более 4·10⁹/л, тромбоцитов более 100·10⁹/л, концентрации гемоглобина крови более 90 г/л, билирубина плазмы менее 1,5 верхней границы нормы (ВГН), щелочной фосфатазы менее 5 ВГН и креатинина менее в 5 ВГН. В исследование не включались больные, имевшие в анамнезе другие опухолевые заболевания, метастазы в головной мозг, неконтролируемую сопутствующую патологию, ранее получавшие оксалиплатин, кроме законченной более 6 мес адъювантной ХТ.

Режим лечения mFOLFOX6: 5-фторурацил 400 мг/м² внутривенно струйно + лейковорин 400 мг/м² внутривенно капельно 2 ч + оксалиплатин 100 мг/м² в/в в 1-й день и 5-фторурацил 2400 мг/м² в/в инфузионно в течение 44 ч. Курсы лечения проводились с интервалом 14 дней, с контрольным обследованием после 4 и 8 сеансов ХТ. Изначально планировалось не более 8 курсов ХТ, но при достижении объективного эффекта лечение могло быть продолжено до 12 курсов. Оценка эффективности лечения проводилась согласно критериям ВОЗ с использованием компьютерной томографии (КТ) и ультразвукового исследования [15]. Для регистрации объективного эффекта через 4 нед после первого выявления проводилось повторное обследование.

Оценка токсичности проводилась с использованием критериев токсичности Национального института рака США [16] в течение лечения и далее до 4 нед после финального курса. Введение экзорума проводилось в 1-й день цикла химиотерапии; при задержке химиотерапии вследствие токсичности более 2 нед от планируемой даты курса лечения пациента выводили из исследования. Редукция дозы экзорума или 5-фторурацила (1 ступень — 25% ранее введенной дозы) проводилась при развитии гематологической, гастроинтестинальной или нейротоксичности с учетом максимальной степени токсичности, отмеченной на предыдущем курсе ХТ. Очередной курс ХТ начинался при условии абсолютного количества нейтрофилов более 1500/мкл, тромбоцитов более 100000/мкл, после восстановления до ≤ 1-й степени мукозита, диареи, кожной токсичности, проявлений нейротоксичности. При нейропатии 2-й степени к очередному курсу использовался режим ХТ без экзорума (5-фторурацил 400 мг/м² внутривенно струйно + лейковорин 400 мг/м² внутривенно капельно 2 ч и 5-фторурацил 2400 мг/м² внутривенно инфузионно в течение 46 ч), после уменьшения выраженности нейропатии до ≤ 1-й степени, лечение продолжалось с редуцированной на 1 ступень (25%) дозой экзорума. После регистрации нейропатии последующие курсы ХТ проводились с использованием пред- и постмедикации (1 г глюконата Са и 1 г сульфата Mg) до и после инфузии оксалиплатина. При развитии фаринголарингеальной дизестезии последующее введение экзорума проводилось в виде 6-часовой инфузии. При регистрации стойкой нейропатии ≥2-й степени применение оксалиплатина прекращалось, ХТ продолжалась в модифицированном режиме де Грамо (5-фторурацил 400 мг/м² внутривенно струйно + лейковорин 400 мг/м² внутривенно капельно 2 ч и 5-фторурацил 2400 мг/м² внутривенно инфузионно в течение 46 ч. С целью профилактики тошноты и рвоты всем пациентам назначались антиэметогенные схемы (ондасетрон 8—16 мг + дексаметазон 4 мг внутривенно в 1-е и 2-е сутки). В случае аллергической реакции, связанной с экзорумом, при последующем курсе лечения использовалась премедикация глюкокортикоидами, антигистаминными препаратами. При повторной аллергической реакции введение препарата прекращалось, далее применялся модифицированный режим де Грамо.

Выживаемость без прогрессирования определялась периодом времени с момента начала лечения до первого прогрессирования. Продолжительность жизни (общая выживаемость) — интервал времени с момента начала лечения до смерти по любой причине. Живые пациенты цензурировались по дате последнего визита. Выживаемость рассчитывалась по методу Каплана—Мейера с использованием программы Statistica v. 5 (производство «Statsoft»).

В КИ с 28.10.2008 по 11.01.2012 было включено 40 пациентов. Из них 29 больных проходили лечение в отделении химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, 8 пациентов — в ГБУЗ «Башкирский республиканский клинический онкологический диспансер» и 3 пациента — в Астраханском областном онкологическом диспансере. Мужчин было 25, женщин — 15. Средний возраст пациентов составил 59,6 года (46—80 лет), 32,5% больных были старше 65 лет (табл. 1).

Большинство больных (n=34; 85%) были в удовлетворительном состоянии — объективный статус ВОЗ 0—1. Исходно диссеминированный процесс выявлен у 29 пациентов.

Первичная опухоль кишки была удалена у 37 больных: у 10 пациентов выполнено радикальное оперативное вмешательство, у 27 — паллиативная резекция кишки (циторедукция) уже при диссеминированном процессе.

У 2 больных опухоль ободочной кишки была малосимптомной и оперативное лечение на момент выявления заболевания не было показано. Одной больной метастатическим раком прямой кишки на область первичной опухоли (отмечались боль, кровоточивость из опухоли) подведен короткий курс лучевой терапии (5 фракций по 5 Гр) между 1-м и 2-м курсами первой линии ХТ. 3 пациентам до начала первой линии ХТ выполнялась резекция печени, в 1 случае одновременно с паллиативной резекцией кишки.

По результатам гистологического исследования образцов опухоли чаще всего выявлялась умеренно- и высокодифференцированная аденокарцинома, в 5 случаях выявлена муцинозная аденокарцинома, низкодифференцированный рак обнаружен у 3 пациентов. Статус гена KRAS определялся только пациентам отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, как правило, уже после второй—третьей линии ХТ: у 12 из 17 больных мутации гена не выявлено.

Метастазы в печени выявлены у 32 больных, при этом у 19 это было единственным проявлением диссеминации и лишь у 6 — солитарные.

Для изучения проявлений заболевания на продолжительность жизни мы применили прогностическую модель C. Kohne [17]. На основании объективного статуса по шкале ВОЗ, распространенности заболевания (числа органов с метастазами), количества лейкоцитов в сыворотке крови и уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) пациенты были разделены на 3 группы. В группу низкого риска вошли пациенты с оценкой по шкале ВОЗ 0/1 и поражением метастазами 1 органа, в группу промежуточного прогноза включили пациентов с оценкой по шкале ВОЗ 0/1 и поражением ≥2 органов метастазами и уровнем ЩФ менее 300 Ед/л либо ВОЗ более 1, количеством лейкоцитов менее 10·10⁹/л и 1 органом с метастазами. Группа неблагоприятного прогноза (высокий риск прогрессирования) включала больных в объективном состоянии по ВОЗ 0/1, с метастазами ≥2 органах и уровнем ЩФ более 300 Ед/л или ВОЗ более 1, с метастазами ≥2 органах, количеством лейкоцитов более 10·10⁹/л — 11 пациентов.

Всего проведено 303 курса ХТ по схеме Экзорум/mFOLFOX6. Химиотерапия начиналась в 50% случаев не ранее 6 нед с момента выявления диссеминированного процесса (3—16 нед), чаще всего после паллиативного удаления первичной опухоли кишки. Согласно исходным условиям протокола 31 больному проведено 8 курсов ХТ. Уже после начала исследования мы сочли целесообразным при объективном эффекте и отсутствии клинически значимой токсичности продолжать лечение >8 курсов: в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина 7 пациентам ХТ продолжена в том же режиме до 12 курсов

(2 больных — 11 курсов). Трем пациентам с неблагоприятным прогнозом (высокий риск прогрессии по градации C. Kohne) после 12 курсов экзорум/mFOLFOX6 проводилась поддерживающая ХТ (модифицированный режим де Грамо) до прогрессирования.

Профиль токсичности для пациентов, получивших хотя бы 1 курс ХТ экзорум/mFOLFOX6, представлен в табл. 2.

Начало планового курса лечения отложено >7 дней 74 раза (24,4% курсов ХТ).

Гастроинтестинальная токсичность, свойственная 5-фторурацилу, была самым частым осложнением лечения и основной причиной задержки курсов ХТ. Гепатотоксичность (транзиторное повышение уровня прямой фракции билирубина) 1-й степени отмечена у 2 пациентов, вероятной причиной был сопутствующий синдром Жильбера.

Гематологическая токсичность 1—4-й степени зарегистрирована у 5 больных, и только в 1 случае развилась фебрильная нейтропения.

Аллергические реакции 2-й степени, вызванные раствором экзорума, отмечены у 4 больных при проведении 5—8 курсов. Внутривенное введение дексаметазона 8—16 мг, димедрола 1% — 5 мл быстро купировало побочную реакцию. Попытка (2 случая) повторного применения экзорума при последующем курсе ХТ уже на фоне антиаллергической премедикации (дексаметазон, димедрол, ранитидин) также сопровождалась аллергической реакцией (крапивница, затрудненное дыхание, одышка, тахикардия) уже на первых минутах инфузии; введение препарата прекращалось, противоаллергическая терапия быстро снимала проявления аллергии. В дальнейшем оксалиплатин не использовался.

Зарегистрированы 2 эпизода кардиотоксичности по типу стенокардии. У пациента О., 57 лет, страдавшего гипертонической болезнью IIA степени, осложнение отмечено после 11-го курса ХТ (лечение было завершено) и после амбулаторной коррекции сопутствующей терапии было купировано. Пациент Ч., 72 лет, имел в анамнезе ХИБС, гипертоническую болезнь и стентирование коронарных сосудов за 8 мес до начала ХТ, постоянно получал кардиотропное лечение. Накануне 2-го курса плановой ХТ у него развился эпизод нестабильной стенокардии, что потребовало перерыва в ХТ и повторного стентирования коронарных сосудов. Через 1 мес химиотерапия была возобновлена в прежнем режиме, но с 25% редукцией доз 5-фторурацила и экзорума. В дальнейшем пациенту было проведено 11 таких курсов химиотерапии экзорум/mFOLFOX6 с частичным эффектом плюс 3 поддерживающих курса без оксалиплатина. Описанный случай — один из 5 эпизодов серьезных нежелательных явлений, связанный с лечением.

В остальных случаях отмечались признаки частичной кишечной непроходимости (канцероматоз брюшины), которые с помощью консервативных мероприятий, потребовавших продленной госпитализации, были купированы. Два пациента (после 4 курсов ХТ) были экстренно оперированы в связи с развившейся острой кишечной непроходимостью (первичная опухоль ранее не удалялась): выполнены паллиативные резекции ободочной кишки.

Противоопухолевый эффект оценен у всех 40 пациентов. В 4 случаях раннего прогрессирования (2 — после 1-го курса, 2 — после 4-го курса) отмечалась клиническая картина кишечной непроходимости, поэтому контрольная КТ не выполнена. Объективный эффект зарегистрирован у 19 (47,5%) больных: один полный эффект и 18 случаев частичной регрессии. Стабилизация процесса длительностью >8 нед отмечена в 12 (30%) случаях. Прогрессирование заболевания в процессе первой линии ХТ отмечено у 7 (17,5%) пациентов. Экзорум в режиме mFOLFOX6/XELOX применялся повторно (вторая—четвертая линия ХТ) при прогрессировании процесса у 6 больных вне рамок протокола. Объективных эффектов не отмечено. На момент проведения анализа умерли 29 пациентов, медиана периода наблюдения составила 17 (3—29) мес (рис. 1).

Медиана выживаемости до прогрессирования (ВДП) составила 6,4 мес. В задачи нашего исследования входила оценка эффективности и токсичности только 8 курсов ХТ. При стабилизации процесса (12 случаев) у 11 больных ХТ, согласно исходным условиям протокола, прекращалась, что, вероятно, отрицательно влияло на продолжительность времени до прогрессирования для этой группы пациентов. Выявлена значимая корреляция выживаемости до прогрессирования и эффективности лечения (р=0,012).

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина наблюдали 29 пациентов. 5 пациентам впоследствии проведено оперативное лечение в объеме гемигепатэктомии по поводу метастазов в печени как единственного проявления заболевания. Все эти больные живы (12—18—25—26—29 мес) с момента начала первой линии ХТ экзорум/mFOLFOX6. Прогрессирование процесса не отмечено до настоящего времени только у 2 из 29 пациентов (рис. 2).

Медиана общей выживаемости больных составила 16,25 мес. Только 18 (69,2%) больных (закончили лечение — 26) в последующем при прогрессировании получали лекарственную противоопухолевую терапию с включением иринотекана (во второй и последующих линиях ХТ). Вторая линия лечения в 16 случаях проводилась в режиме FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м² внутривенно капельно 90 мин + 5-фторурацил 400 мг/м² внутривенно струйно + лейковорин 400 мг/м² внутривенно капельно 2 ч в 1-й день и 5-фторурацил 2400 мг/м² внутривенно инфузионно в течение 46 ч). Частичный эффект отмечен у 4 больных, стабилизация — у 7. При прогрессировании процесса 6 больных (все KRAS — «дикого» типа) получили лечение цетуксимабом и панитумумабом — препаратами моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста.

Мы изучили влияние исходного состояния болезни по отдельности и в рамках прогностической модели, предложенной C. Kohne (2002 г.), на продолжительность жизни пациентов. При этом не выявили значимого влияния на продолжительность жизни распространенности (число органов и систем, пораженных метастазами, — 1 орган, 2 органа, ≥3 органа) болезни (p=0,362), метастатического поражения печени (р=0,19) и объективного статуса по шкале ВОЗ (0/1/2) (р=0,277). Применение прогностической модели C. Kohne, учитывающей распространенность процесса, объективный статус по шкале ВОЗ, факт лейкоцитоза более 10·10⁹/л и повышения уровня ЩФ оказалось более успешным. В группу низкого риска (ВОЗ 0/1 и 1 орган с метастазами) были отнесены 16 больных, промежуточный прогноз (ВОЗ 0/1, ≥2 органа с метастазами и уровнем ЩФ менее 300 Ед/л либо ВОЗ >1, количеством лейкоцитов менее 10·10⁹/л и 1 органом с метастазами) установлен для 13 пациентов. Группа высокого риска (ВОЗ 0/1, ≥2 органа с метастазами и уровнем ЩФ более 300 Ед/л или ВОЗ >1, ≥2 органа с метастазами, количество лейкоцитов более 10·10⁹/л) — 11 пациентов (табл. 3).

Проведенный анализ показал статистически значимую корреляцию продолжительности жизни и группы прогноза выживаемости. Медиана продолжительности жизни для группы благоприятного прогноза составила 20 мес, для группы промежуточного прогноза — 16,5 мес, для группы неблагоприятного (плохого) прогноза — 12 мес (р=0,0138) (рис. 3).

Мы выявили значимую корреляцию непосредственной эффективности первой линии химиотерапии (экзорум/mFOLFOX6) метастатического РТК и продолжительности жизни больных (р=0,0188). При регистрации объективного эффекта (полный + частичный) медиана выживаемости составила 18 мес, в группе «стабилизация болезни» — 13,25 мес и при неэффективности химиотерапии — 11 мес (рис. 4).

Результаты проведенного многоцентрового наблюдательного исследования «Экзорум/mFOLFOX6» подтверждают приемлемый профиль токсичности и эффективность современных режимов химиотерапии на основе отечественных генерических препаратов.

Периферическая сенсорная нейропатия, кумулятивная и дозолимитирующая токсичность, характерные для оксалиплатина при применении препарата в течение 5—7 мес, в умеренной или тяжелой степени развиваются почти у 50% больных [12]. В нашем исследовании при плановом применении генерика оксалиплатина в течение 16 нед клинически значимая нейротоксичность 2—3-й степени зарегистрирована у 25% (n=10) пациентов. Мы считаем оправданным проводить Ca²⁺—Mg²⁺ пред- и постмедикацию (раствор, содержащий 1 г кальция глюконата и 1 г магния сульфата) до и после инфузии оксалиплатина всем больным с признаками нейротоксичности в целях уменьшения частоты и выраженности нейропатии. Это важно, поскольку выраженность нейропатии может усугубляться на протяжении еще 6 нед после последнего введения оксалиплатина, иногда сохраняясь в течение нескольких месяцев.

Признаки нейротоксичности могут развиваться сразу после инфузии: холодовая парестезия, мышечные спазмы и судорожные сокращения. Остро развившиеся симптомы обычно разрешаются в течение недели, но при более высокой кумулятивной дозе оксалиплатин может вызвать дозолимитирующую сенсорную нейропатию с функциональными нарушениями, вплоть до атаксии [18].

Клиническая значимость сенсорной полинейропатии не только в негативном влиянии осложнения на качество жизни пациентов, но и в ограничении возможности применения активного препарата при лечении распространенного процесса. Введение растворов кальция и магния до и после инфузии оксалиплатина по результатам исследования приводит к достоверному уменьшению вероятности развития 3-й степени нейропатии (0% против 31%, p=0,016). Пред- и постмедикация значительно снижает частоту прекращения химиотерапии (4% против 20%, p=0,00003) [19]. Результаты недавно опубликованного рандомизированного исследования подтвердили возможность уменьшения вероятности развития периферической нейропатии 2—4-й степени с помощью Ca²⁺—Mg²⁺ пред- и постмедикации [20].

Исследования указывают на некоторые генные полиморфизмы как факторы, предрасполагающие к развитию периферической сенсорной нейропатии на фоне лечения оксалиплатином, но причины нейротоксичности пока не ясны [21, 22]. В основе симптомов острой нейропатии, вызываемой оксалиплатином, лежат не структурные, а фармакологические изменения, повышающие возбудимость периферических нервов [23]. Исследования отмечают нарушение функции натриевых каналов нейронов как одну из возможных причин оксалиплатиновой нейротоксичности [24]. Прогрессирующее накопление диамин-циклогексана платины и подавление глютатионзависимой системы детоксикации нейрона лежат в основе другого возможного механизма развития хронической нейротоксичности как оксалиплатина, так и цисплатина [25].

В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [26] внутривенное введение раствора глютатиона 1500 мг/м² в качестве премедикации достоверно уменьшало частоту сенсорной нейропатии 2—4-й степени (р=0,003) [26]. Применение глютатиона не влияло на противоопухолевую эффективность цитостатика.

Выраженность и частоту оксалиплатиновой периферической нейропатии можно уменьшить назначением таких потенциально нейропротективных препаратов, как антидепрессанты и противосудорожные агенты. Также может быть полезным назначение препарата антагониста рецепторов серотонин-1 [27]. Среди других препаратов, возможно уменьшающих частоту и выраженность оксалиплатиновой нейропатии, в литературе упоминаются карбамазепин, габапентин, венлафаксин и прегабалин.

Фаринголарингеальная дизестезия — уникальный побочный эффект оксалиплатина, описываемый пациентом как субъективное ощущение дисфагии и одышки на фоне или через несколько часов после введения раствора оксалиплатина, чаще всего провоцируется или усиливается из-за воздействия холода (вода, воздух). Это осложнение в тяжелой степени развивается приблизительно у 2% больных. Помогает увеличение длительности инфузии оксалиплатина до 6 ч при очередном введении. Информирование пациента о возможности развития осложнения и назначение симптоматического лечения (транквилизаторы) уменьшают частоту и степень выраженности острой нейротоксичности.

В нашем исследовании гематологическая токсичность III/IV степени зарегистрирована у 5 больных и только у 1 развилась фебрильная нейтропения.

Аллергические реакции, возможно вызванные раствором экзорума, отмечены у 4 (10%) больных при проведении 5—8 курсов. По данным литературы реакции гиперчувствительности при внутривенном введении оксалиплатина развиваются у 8% больных после 6 (медиана) введений препарата [28]. Внутривенное введение дексаметазона 8—16 мг, димедрола 1% — 5 мл быстро купировало побочную реакцию. Попытка (2 случая) повторного применения экзорума при последующем курсе ХТ уже на фоне антиаллергической премедикации (дексаметазон, димедрол, ранитидин) сопровождалась аллергической реакцией (крапивница, затрудненное дыхание, одышка, тахикардия) уже на первых минутах инфузии; введение препарата прекращалось, противоаллергическая терапия быстро снимала проявления аллергии.

Остальные проявления токсичности лечения, определявшие отсрочку плановой инфузии более 7 дней, в большей степени были обусловлены введением 5-фторурацила. Гастроинтестинальная токсичность, свойственная 5-фторурацилу, была самым частым осложнением лечения и основной причиной задержки курсов терапии. Гепатотоксичность (транзиторное повышение уровня прямой фракции билирубина) 1-й степени, выявленная у 2 пациентов (сопутствующий синдромом Жильбера), не требовала редукции доз препаратов.

Непосредственная эффективность режима mFOLFOX6, где оксалиплатин был представлен препаратом экзорум, в первой линии химиотерапии распространенного РТК составила 47,5%, что сравнимо с результатами больших рандомизированных исследований. Выживаемость до прогрессирования в группе составила 6,4 мес. Возможно, именно недостаточная продолжительность первой линии лечения (8 курсов) негативно повлияла на этот показатель. Позднее, по ходу проведения исследования, мы сочли необходимым не прерывать химиотерапию, если был отмечен объективный эффект или случай заболевания расценивался как прогностически неблагоприятный. Мы считаем необходимым продолжать ХТ (если нет прогрессирования процесса) не менее 6 мес. При регистрации клинически значимой токсичности в первую очередь следует рассмотреть вопрос о редукции доз компонентов режима, отмена химиотерапии должна быть обоснована объективными причинами. Зарегистрированная медиана продолжительности жизни 16,25 мес была в пределах, достигнутых в крупных РКИ в подобной популяции больных и при сходном режиме лечения. Мы отметили статистически значимую корреляцию эффективности первой линии химиотерапии и продолжительности жизни: достижение объективного эффекта положительно коррелировало с увеличением выживаемости. Возможно, это объясняется открывшимися возможностями для более активного противоопухолевого лечения: 5 больным после эффективной химиотерапии выполнена гемигепатэктомия (R0) по поводу метастазов в печени как единственного проявления заболевания. Все эти больные живы (12—18—25—26—29 мес) с момента начала первой линии ХТ экзорум/mFOLFOX6. Лишь несколько пациентов в последующем получали бевацизумаб и/или препараты моноклональных антител к EGFR.

Мы применили прогностическую модель, предложенную C. Kohne и соавт., для анализа результатов лечения. Эта модель разработана при анализе более 2 тыс. случаев лечения распространенного РТК до появления в практике онколога иринотекана и оксалиплатина. Она основана на простых и доступных клинических и лабораторных параметрах, описывающих распространенность заболевания и интегративную реакцию на него органов и систем. Применение прогностической модели C. Kohne и соавт. [17] позволило получить статистически значимую корреляцию продолжительности жизни и группы прогноза выживаемости. Медиана продолжительности жизни для группы благоприятного прогноза составила 20 мес, для промежуточного прогноза — 16,5 мес и для неблагоприятного прогноза — 12 мес (р=0,0138).

Разработано несколько видов моделей прогноза течения заболевания. Наиболее удобной представляется модель французской группы исследователей GERCOG [29]. Эта модель прогноза продолжительности жизни создана в результате анализа 803 случаев лечения больных метастатическим РТК. Объективный статус (p<0,001), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме (p<0,001), число пораженных органов (p<0,005) независимо коррелировали с прогнозом продолжительности жизни. Оказалось, что прогностическая модель работала при учете всего 2 факторов: объективного статуса и уровня ЛДГ. Выживаемость больных в группе низкого риска (ECOG 0, ЛДГ — норма) составила 29,8 мес, в группе высокого риска (ECOG 1—2, ЛДГ выше нормы) — 13,9 мес, в группе промежуточного риска — 19,5 мес. Модель группы GERCOG актуальна для больных метастатическим РТК, имеющих возможность проведения ХТ с иринотеканом и оксалиплатином. Авторы одновременно оценили и прогностические возможности модели C. Kohne и соавт. на той же группе пациентов: результаты прогноза двух моделей совпадали.

Разделение пациентов на группы различного прогноза, согласно ожидаемой продолжительности жизни, позволяет дифференцированно подходить к выбору варианта лечения. Если в случае благоприятного течения заболевания оправдана тактика последовательного использования режимов лечения, оказывающих наименьшее негативное влияние на качество жизни — монохимиотерапия, плановые перерывы, то для больных с неблагоприятным прогнозом, даже при более выраженных проявлениях заболевания, необходим активный подход — максимально эффективные режимы полихимиотерапии при адекватной сопроводительной терапии, проведение поддерживающей химиотерапии. Стратегия комбинированной ХТ (исследования FOCUS и FFCD2000-05) более оправдана и полезна пациентам с симптомным опухолевым процессом и при множественном метастатическом поражении (неблагоприятная прогностическая группа). В случаях малосимптомного заболевания и ограниченного метастатического поражения пациенты живут дольше при последовательном использовании имеющихся режимов, а комбинированная ХТ с начала лечения сопровождается для них уменьшением продолжительности жизни [30]. В нашем исследовании лишь в нескольких случаях мы возобновили применение оксалиплатина после прогрессирования и объективных эффектов не отметили. В работе A. De Gramont и соавт. [31] было показано, что прекращение применения оксалиплатина после перерыва в лечении коррелирует с уменьшением продолжительности жизни пациентов.

Для больных диссеминированным РТК, получающих паллиативную ХТ, и при большинстве злокачественных заболеваний плановый перерыв в лечении остается лечебной опцией. Исследование COIN показало важность периода без химиотерапии с точки зрения уменьшения длительности непрерыв