Антихолинергические препараты, связываясь с мускариновыми рецепторами, блокируют нейротрансмиссию ацетилхолина, участвующую в функциях центральной нервной системы (ЦНС) (внимание, обучение, память) и периферической нервной системы (ПНС) (мочеиспускание, перистальтика органов желудочно-кишечного тракта, регуляция сердечного ритма). Препараты с антихолинергическим действием могут связываться и с другими рецепторами с агонистическим и антагонистическим действием и иметь разные терапевтические мишени (например, антидепрессанты). При этом не следует забывать, что антихолинергические препараты могут также оказывать неблагоприятное воздействие на функции как ЦНС, что проявляется в виде когнитивных дисфункций, ускорения нейродегенеративных процессов, появления психотических симптомов, так и ПНС, что проявляется сухостью во рту, нарушением мочеиспускания, запорами, кишечной непроходимостью, учащенным сердцебиением и ухудшением зрения. Антихолинергические препараты имеют много побочных эффектов, соответственно, безопасность их применения зависит от нагрузки антихолинергическими препаратами и индивидуальной чувствительности пациента, в связи с этим необходимо избегать их назначений в определенных ситуациях. Следует отметить, что совокупный эффект от приема нескольких лекарств с антихолинергическими свойствами, называемый антихолинергическим бременем, может отрицательно влиять на когнитивные и физические функции и повысить риск смерти. Большинство лекарств, обычно назначаемых пожилым людям, не распознаются как обладающие антихолинергической активностью, и эмпирически врачи назначают эти лекарства на основе ожидаемой терапевтической пользы, не учитывая риск кумулятивной антихолинергической нагрузки [1—9].
Изучение у пожилых пациентов распространенности нежелательных эффектов антихолинергических препаратов показало их ассоциацию с низким уровнем образования, хроническими сопутствующими заболеваниями, госпитализацией или частыми визитами к специалистам, связанными с недержанием мочи, артериальной гипертензией, ухудшением состояния здоровья, тревожными расстройствами, расстройствами настроения и полипрагмазией [3—6]. Так, G. Brombo и соавт. сообщают, что имели место госпитализации пациентов, получавших антихолинергические препараты, но пока точно не выяснили, были ли госпитализации связаны с увеличением антихолинергической нагрузки или с другими обстоятельствами [2]. По данным других авторов, 79% госпитализаций лиц пожилого возраста связаны с увеличением антихолинергической нагрузки [5].
В международной гериатрической практике для косвенной оценки антихолинергической нагрузки используются различные шкалы риска, основанные на экспертном мнении, они же применяются в исследованиях и клинической практике для количественной оценки антихолинергического бремени. Эти шкалы классифицируют антихолинергическую активность лекарственных средств по четырем категориям: от отсутствия антихолинергической активности (0) до определенной/высокой антихолинергической активности (3) (табл. 1) [7—13].
Таблица 1. Антихолинергическое бремя, количественно определяемое по шкалам антихолинергического риска и неблагоприятным исходам у пожилых людей
| Описание рейтинговых шкал | Источник информации | Количество перечисленных антихолинергических препаратов |
| ADS (Anticholinergic Drugs Scale, шкала антихолинергических средств) — это четырехбалльная (0—3) шкала, которая оценивает антихолинергические препараты на основе мнения экспертов | R.M. Carnahan, США, 2006 [7] | 117 |
| ABC (Anticholinergic Burden Classification Scale, шкала классификации антихолинергического бремени) — это четырехбалльная шкала (0—3), основанная на антихолинергической активности в плазме (SAA — serum anticholinergic activity) и мнении экспертов | M.L. Ancelin, Франция, 2006 [8] | 27 |
| CrAS (Clinician-rated Anticholinergic Score, антихолинергическая шкала, оцениваемая клиницистами) — это четырехбалльная шкала (0—3), основанная на существующих, ранее опубликованных антихолинергических шкалах и мнении экспертов. | L. Han, США, 2008 [9] | 340 |
| ARS (Anticholinergic Risk Scale, шкала антихолинергического риска) — это четырехбалльная шкала (0—3), основанная на обширном обзоре литературы и мнении экспертов | J.L. Rudolph, США, 2008 [10] | 500, из них 49 лекарств с известной антихолинергической активностью |
| ACB (Anticholinergic Cognitive Burden Scale, шкала антихолинергического когнитивного бремени) — это четырехбалльная (0—3) шкала, разработанная на основе опубликованных данных и мнения экспертов | M. Boustani, США, 2008 [11] | 88 |
| AAS (Anticholinergic Activity Scale, шкала антихолинергической активности) представляет собой пятибалльную шкалу (0—4), основанную на существующих данных (Chew, 2008) и мнении экспертов | U. Ehrt, Норвегия, 2010 [12] | 99 |
| ACL (Anticholinergic Loading Scale, антихолинергическая нагрузочная шкала) — это четырехбалльная (0—3) шкала, основанная на существующих, ранее опубликованных антихолинергических шкалах и мнении экспертов | G. Sittironnarit, Австралия, 2011 [13] | 49 |
Примечание. Оценка шкал (0—3 балла), кроме шкалы AAS: 0 — нет антихолинергической активности, 1 — легкая антихолинергическая активность, 2 — умеренная антихолинергическая активность, 3 — тяжелая антихолинергическая активность. Оценка шкалы AAS (0—4 балла): 0 — нет антихолинергической активности, 1 — нет или минимальная антихолинергическая активность, 2 — низкая антихолинергическая активность, 3 — умеренная антихолинергическая активность, 4 — высокая антихолинергическая активность.
Актуальной проблемой во многих странах мира, в том числе и в Киргизской Республике, является нерациональное использование лекарственных средств (ЛС), особенно в гериатрической практике, поскольку пациенты характеризуются полиморбидностью [14]. Для решения данной проблемы необходимо регулярно мониторировать назначение, отпуск и применение больными ЛС для определения типа нерационального использования. При этом особое внимание следует уделить использованию ЛС с антихолинергической активностью среди лиц пожилого возраста, так как их нерациональное применение чревато повышенным риском развития побочных эффектов, изменениями когнитивных функций, повышением частоты госпитализаций и ростом уровня смертности. Для аудита текущей практики применения таких средств можно использовать косвенные методы оценки с использованием различных шкал, что позволит минимизировать эти риски и оптимизировать фармакотерапию.
Цель исследования — выполнить косвенную оценку связи между приемом антихолинергических средств и антихолинергическим когнитивным бременем среди госпитализированных пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями в г. Бишкеке.
Материал и методы
Материалом для исследования послужили 100 историй болезни пациентов пожилого возраста, из которых выкопировали листы назначений ЛС, 100 анкет-опросников по самооценке когнитивного состояния пациентов, результаты короткого оценочного теста для оценки когнитивной функции (Short Blessed Test, SBT) [15], шкалу антихолинергического когнитивного бремени (Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ACB).
Методы исследования — одномоментное фармакоэпидемиологическое исследование с проведением косвенной оценки антихолинергической нагрузки и нарушений когнитивной функции у 100 пожилых пациентов, госпитализированных за период с октября 2019 г. по февраль 2020 г.
На первом этапе для косвенной оценки антихолинергической нагрузки все назначенные лекарственные средства рассмотрены на предмет их наличия в списке лекарств, создающих антихолинергическое когнитивное бремя по шкале ACB. Каждому назначенному ЛС с антихолинергической активностью присваивали соответствующий балл, затем полученные баллы суммировались, сумма указывала на наличие антихолинергической нагрузки.
Второй этап исследования включал в себя анкетирование 100 пациентов с использованием закрытых вопросов по самооценке физических и когнитивных функций, а также интервьюирование с использованием краткого опросника SBT (Shot Blessed Test), который является инструментом оценки ориентации, памяти и концентрации внимания, состоящего из шести пунктов. Анкетирование и интервьюирование проводились только после добровольного письменного согласия пациентов.
Для статистической обработки использованы программы SPSS-16.0.
Результаты и обсуждение
Нами проанализировано 100 листов назначений ЛС из историй болезней пожилых пациентов, в том числе 54 женщин и 46 мужчин, получавших лечение в условиях стационара по поводу различных заболеваний. Средний возраст пациентов составил 72,3 года.
Общее количество назначенных лекарственных препаратов 100 больным составило 858, в среднем на одного пациента приходилось 8,6 лекарственного препарата, что, несомненно, указывает на полипрагмазию. Все антихолинергические средства, назначенные пациентам пожилого возраста (исходя из листов назначения), оценены в баллах, отражающих антихолинергическую нагрузку (табл. 2).
Таблица 2. Оценка назначенных в стационаре антихолинергических средств по шкале антихолинергического когнитивного бремени (Anticholinergic Cognitive Burden Scale, АСВ)
| Средства с антихолинергической активностью | Количество баллов по шкале | Количество назначений |
| Фуросемид | 1 | 27 |
| Нифедипин | 1 | 57 |
| Дигоксин | 1 | 17 |
| Преднизолон | 1 | 21 |
| Атенолол | 1 | 12 |
| Метопролол | 1 | 73 |
| Изосорбида динитрат | 1 | 88 |
| Каптоприл | 1 | 24 |
| Диазепам | 1 | 24 |
| Гидрокортизон | 1 | 13 |
| Триамтерен | 1 | 11 |
| Варфарин | 1 | 4 |
| Теофиллин (аминофиллин) | 1 | 32 |
| Ранитидин | 1 | 9 |
| Амитриптилин | 3 | 18 |
| Клемастин | 3 | 11 |
| Клоназепам | 1 | 38 |
| Пароксетин | 3 | 5 |
| Лоперамид | 1 | 15 |
| Торасемид | 1 | 5 |
| Верошпирон | 1 | 5 |
| Карбамазепин | 2 | 14 |
Результаты аудита назначений ЛС по шкале ACB показали, что в 4% случаев не назначались ЛС с антихолинергической активностью (назначались только ЛС с оценкой в 0 баллов), в 23% случаев назначались ЛС с антихолинергической активностью 1 балл, в 32% — 2 балла, в 41% — 3 балла и более. Следует отметить, что, согласно различным источникам информации, каждое назначенное ЛС с антихолинергической активностью в данной шкале повышает риск нарушений когнитивных функций на 46% в течение последующих 6 лет, каждый балл в сумме по шкале коррелирует с 26%-м повышением риска смерти [16].
Результаты самооценки пациентами своего состояния (отмеченные побочные эффекты) сопоставлены нами с суммарной антихолинергической нагрузкой по шкале ACB (см. рисунок).
Рис. Сопоставление самооценки пациентами пожилого возраста своего состояния с суммарной антихолинергической нагрузкой по шкале антихолинергического когнитивного бремени (ACB).
С увеличением нагрузки от 1 балла и выше по шкале ACB возрастает риск появления побочных эффектов. Частота запоров у пациентов составила 3,225% (95% ДИ 2,775—3,719%), падений — 6,666% (95% ДИ 6,216—7,116%), снижения настроения — 2% (95% ДИ 1,550—2,455%), недержания мочи — 2,439% (95% ДИ 1,989—2,889%), ухудшения памяти — 1,562% (95% ДИ 1,112—2,012%). Эти данные косвенно указывают, что более высокие показатели шкалы ACB связаны с повышенным риском развития антихолинергических побочных эффектов у пожилых пациентов, проявляющихся в нарушениях физического и когнитивного состояния. Взаимосвязь между показателем ACB и риском антихолинергических побочных эффектов оценивали с помощью регрессионного анализа Пуассона (относительный риск ОР 1,89; 95% ДИ 1,5—2,5; p=0,046) и получили положительный коэффициент, что указывает на статистически значимую связь между баллами по шкале ACB и развитием побочных эффектов.
В табл. 3 приведено сопоставление результатов оценки когнитивной функции у пациентов пожилого возраста на основе интервьюирования по опроснику SBT с суммой баллов по шкале ACB. Чем больше баллов, тем выше риск когнитивных нарушений и развития побочных эффектов (положительный коэффициент в регрессионном анализе Пуассона с 95% ДИ).
Таблица 3. Связь шкалы АСВ с результатами теста SBT
| Данные по шкале АСВ, баллы | Количество пациентов, n | Количество пациентов, набравших более 10 баллов, n (%) | Данные теста SBT (средние значения, 95% ДИ) |
| 0 | 4 | 1 (10) | 4 (3,5—4,5) |
| 1 | 23 | 4 (17,3) | 6,8 (6,2—7,8) |
| 2 | 32 | 9 (28,1) | 9,2 (8,6—9,8) |
| 3 | 20 | 7 (35) | 9,8 (7,9—11,2) |
| 4 | 15 | 6 (40) | 10,3 (8,8—13,7) |
| 5 и более | 6 | 3 (60) | 11,2 (9,8—12,1) |
Заключение
Результаты нашего исследования показали, что проблема полипрагмазии является актуальной в Киргизской Республике и требует особого пристального внимания при фармакотерапии пациентов пожилого возраста. При этом многие назначаемые пациентам пожилого возраста препараты обладают антихолинергической активностью и могут повышать риск развития когнитивных нарушений и побочных эффектов. Для многих лекарственных средств при наличии клинических показаний к применению, например для варфарина и дигоксина, трудно найти альтернативные препараты, и это может затруднить уменьшение антихолинергического бремени. Однако при любой возможности необходимо предложить альтернативные препараты и сократить использование антихолинергических средств, что является одним из способов предсказуемого снижения риска антихолинергической нагрузки у пожилых людей.
В связи с имеющимися проблемами нерационального использования лекарственных средств, назначения фармакотерапии без учета возрастных особенностей необходимо с помощью клинических руководств и протоколов регламентировать применение лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста, своевременно проводить обучение специалистов, студентов и ординаторов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.