Интерферонотерапия рецидивирующей герпесвирусной инфекции

Текущая пандемия коронавирусной инфекции вновь подняла различные вопросы вирусных инфекций, во многом остающиеся нерешенными. Из них наиболее значимыми в силу широкой распространенности, многообразия клинических проявлений и, как правило, хронического течения, а также разнообразных путей передачи признаются герпесвирусные инфекции [1—3]. Предложен даже термин «бремя инфекции», связанный с интегральным эффектом возбудителей различных вирусных инфекций, в том числе вируса простого герпеса (ВПГ), оказывающих кооперативное патологическое воздействие. Установлено, что разные типы герпесвирусной инфекции оказывают разнонаправленное патологическое влияние на весь организм [4, 5]. Критически важными при формировании патологических реакций признаются в равной степени и персистенция вируса, и статус репликации/латентности, и, безусловно, состояние защитных иммунных механизмов. В ходе научных исследований постепенно раскрываются и уточняются механизмы влияния вирусных инфекций на человеческий организм [3].

Глобальная оценка распространенности ВПГ: более 500 млн человек в мире инфицированы ВПГ-2, с ежегодной регистрацией около 25 млн новых случаев [1, 4, 6—8]. Генитальный герпес (ГГ), вызванный ВПГ-1, редко встречается в развивающихся странах, но, по оценкам экспертов, он вызывает более 30% всех случаев первичного герпеса в США; 30% или более инфицированных не знают, что они являются носителями ВПГ [1—8]. По данным Centers for Disease Control (CDC) (США), распространенность ВПГ-2 у женщин примерно в 2 раза выше (20,9%), чем у мужчин (11,5%). При ГГ, вызываемом ВПГ-2, отмечаются рецидивы более чем в 90% случаев, частота рецидивов ГГ, связанных с ВПГ-2, составляет 0,3—0,4 случая в месяц, а при ГГ, вызванном ВПГ-1, — 0,09 случая в месяц [7]. ГГ чаще всего (>50%) передается бессимптомными носителями при сексуальном контакте [8]. Кроме того, инфицирование ВПГ-2 повышает риск передачи половому партнеру вируса иммунодефицита человека [1—4, 7, 8].

Оценка истинной распространенности ВПГ затруднена из-за частого бессимптомного течения ГГ и недиагностированных случаев болезни. Значимое место занимают результаты сероэпидемиологических исследований, проводимых с дифференциацией обоих типов герпесвируса. Однако подобные масштабные популяционные исследования распространенности ВПГ в России единичны [9].

Вирусы семейства Herpesviridae относятся к ДНК-содержащим вирусам, склонным к пожизненной персистенции в организме хозяина [1—10]. Насчитывается около 115 типов вируса, но патогенны для человека лишь 8 из них, среди которых значимый интерес представляют ВПГ-1 и ВПГ-2, являющиеся причиной орофациальных и аногенитальных поражений [2, 5].

Герпесвирусы широко распространены в популяции и признаются причиной разнообразных поражений кожи и слизистых оболочек, глаз, внутренних органов, центральной и периферической нервной системы. Как первичная манифестация, так и обострения ВПГ ассоциированы с эпизодами стресса, различными вариантами иммунодефицита, аутоиммунными или эндокринными заболеваниями (сахарный диабет, гипотиреоз, гипокортицизм и др.).

На характер клинических проявлений заболевания влияют локализация поражения и тип возбудителя. В 80% случаев ГГ вызывается ВПГ-2, в 20% случаев — ВПГ-1 или их сочетанием. ВПГ-1 чаще инициирует первый случай ГГ, а повторные проявления ГГ чаще вызываются ВПГ-2. ГГ поражает наружные половые органы, область промежности и/или анальной области и реже влагалища и шейки матки (вагинальный и цервикальный герпес). Иногда, в тяжелых случаях, инфекция переходит на тело матки и ее придатки (маточные трубы и яичники) [3, 5].

Из заразившихся ВПГ, вероятно, менее 25% пациентов могут иметь симптоматический первый эпизод инфекции. У остальных 70—80% пациентов может не быть никаких симптомов. Верификация диагноза основана на типичной клинической картине (рис. 1). Однако перианальный герпес, например, может имитировать анальные трещины. Кроме того, зуд в перианальной области может быть вызван рецидивирующим герпесом (рис. 2). Ключом к верному диагнозу являются характерные саморазрешающиеся (обычно в течение не более нескольких дней) эпизоды. Осведомленность и высокая степень настороженности помогут в установлении правильного диагноза [5]. В большинстве случаев ГГ диагностируют на основании оценки клинической картины и результатов лабораторного обследования с помощью метода ПЦР. Серологические реакции на антитела (IgM) к ВПГ-1 и ВПГ-2 позволяют подтвердить диагноз ГГ. Большинство пациентов с первичным ГГ переносят по крайней мере один клинически выраженный рецидив в течение года [11]. Риск рецидива выше у пациентов с ВПГ-2. Однако в большинстве случаев риск клинических рецидивов ГГ значительно снижается в течение первых 2-х лет после заражения ВПГ. Пациенты, у которых в анамнезе отмечены периодические зуд/болезненность/эрозии с полным разрешением и последующими рецидивами (от одного до нескольких эпизодов в год) должны быть обследованы во время очередного рецидива для оценки клинических симптомов и забора биоматериала для исследования молекулярно-биологическими методами. Одним из вариантов терапии для пациентов, у которых наблюдаются частые рецидивы, является прием препаратов из группы ациклических нуклеозидов по супрессивной схеме терапии в комбинации с иммунокорригирующими лекарственными средствами [5, 13—17].

Рис. 1. Типичные клинические проявления генитального герпеса.

Рис. 2. Клинические проявления герпесвируснй инфекции в перианальной области, сопровождаемые зудом.

ВПГ является хронической персистирующей инфекцией человека. После первичного внедрения ВПГ мигрирует в паравертебральные ганглии нервной системы. За счет системной активности ВПГ и его высокой тропности к клеткам эпителия, нервной и лимфопролиферативной систем возможно развитие патологического процесса в различных органах. Показана значимая роль иммунной системы в патогенезе вирусных инфекций, поэтому и клинические проявления, и рецидивирующее течение могут иметь иммунозависимый механизм развития [18, 19]. Во многих исследованиях отмечена связь рецидивов герпетической инфекции с патологией иммунного ответа (недостаточный синтез ИФН-γ, специфических противогерпетических Т-киллеров и IgG, снижение авидности IgM) [12, 13, 19, 20]. ВПГ самостоятельно подавляет интерфероновое звено иммунной системы, тем самым влияя на клеточный и гуморальный иммунитет [13, 20]. Активный и своевременный синтез ИФН — залог резистентности организма к инфекционным заболеваниям и оперативной локализации очага инфекции [21, 22].

Дополнительным аргументом для проведения иммунокорригирующей терапии является наличие резистентности к противовирусным препаратам [12, 17]. Так как иммунопатогенез ГГ характеризуется ингибированием синтеза иммуноцитами ИФН-α, обосновано применение в терапии герпетической инфекции препаратов, содержащих этот ИФН [14, 17, 20]. Научными исследованиями доказаны как прямое противовирусное действие ИФН-α, так и широкая палитра опосредованных эффектов (нормализация иммунного ответа и стимуляция специфических иммунных реакций) [23, 24]. Противовирусная активность ИФН связана с экспрессией генов 2’—5’-олигоаденилатсинтетазы, сАМР-зависимой протеинкиназы, Мх-белка и других, что приводит к индукции синтеза ферментов, подавляющих пролиферацию вирусных частиц, также отмечаются стимуляция фагоцитов, повышение специфической цитотоксичности Т-лимфоцитов, активизация CD8⁺-лимфоцитов, натуральных киллеров, клональная экспансия В-лимфоцитов с усилением антителопродукции с развитием противовирусного иммуномодулирующего и антипролиферативного действия [14, 20, 25]. ИФН-α активизирует фагоциты и обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов, увеличивает продукцию секреторного IgA [25]. Таким образом, использование ИФН признается не только в качестве «протеза» недостаточности иммунной системы, но и в качестве средства полимодальной иммунокоррекции [14, 19, 23, 25—27].

Одним из наиболее изученных препаратов, содержащих ИФН-α, обеспечивающих противовирусное, иммуномодулирующее и антипролиферативное действие, является Виферон — препарат человеческого рекомбинантного ИФН-α2b, дополненный мембраностабилизирующими компонентами (витамины Е и С) [14, 20, 24]. Лекарственная форма Виферона в виде ректальных суппозиториев является безопасным и эффективным способом применения лекарственного препарата, поскольку в прямой кишке реализуется активное всасывание через кровеносную и лимфатическую системы. Определение иммунопатогенеза заболеваний, вызванных ВПГ, обосновывает применение инновационных схем терапии с использованием препарата Виферон с дозой ИФН-α2b 1 млн и 3 млн МЕ.

Показано, что включение препарата Виферон в указанных дозах в схемы стандартной терапии ГГ обеспечивает более быстрое снижение выраженности клинических проявлений герпетической инфекции (по сравнению со схемами с применением только этиотропной терапии), снижение частоты развития рецидивов (p<0,01), более выраженное при использовании дозы препарата Виферон 3 млн МЕ, а также быстрое купирование рецидивов при их возникновении [14]. Эти результаты подтверждают и исследования других авторов [20, 25, 28—30].

Согласно современным клиническим рекомендациям, одобренными Научно-практическим Советом Минздрава России (2021 г.) при рецидивирующем течении ГГ, в качестве дополнительной терапии к ациклическим нуклеозидам, применяются препараты, содержащие ИФН-α2b в виде ректальных суппозиториев [27].

В качестве клинического обоснования использования интереферонотерапии герпесвирусной инфекции приводим несколько клинических примеров.

Пациентка Л., 39 лет, обратилась с жалобами на интенсивный зуд, жжение и появление высыпаний, расположенных в перианальной области (рис. 3). Впервые высыпания появились около 2 мес назад, пациентка самостоятельно использовала раствор хлоргексидина биглюконата и крем ацикловир — с временным положительным эффектом. Повторно высыпания появились 6 дней назад. В соскобе обнаружен ВПГ 2-го типа. Диагноз: А60. Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция. Рекомендовано лечение: внутрь валацикловир по 500 мг 2 раза в день 5 дней и ректальные свечи Виферон по 3 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней. При контрольных осмотрах высыпания полностью регрессировали.

Рис. 3. Клинический случай 1. Пациентка Л., 39 лет.

Пациент Т., 42 года, обратился с жалобами на частое появление высыпаний на коже полового члена и бедер (на протяжении нескольких лет). Рецидивы заболевания возникают 8—10 раз в год, локализация различная. Высыпания сопровождаются болезненностью (рис. 4). Ранее обращался к дерматологу. Устанавливались следующие диагнозы: пиодермия, крапивница. Сопутствующие заболевания: страдает бронхиальной астмой, периодически получает инъекции дексаметазона. На момент обращения в соскобе обнаружен ВПГ 2-го типа. Диагноз: А60. Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция. Рекомендовано лечение: внутрь валацикловир по 500 мг ежедневно в течение 1 мес и ректальные свечи Виферон по 3 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней. Местно назначено вскрытие элементов и обработка раствором 3% перекиси водорода. При контрольных осмотрах высыпания полностью регрессировали.

Рис. 4. Клинический случай 2. Пациент Т., 42 года.

Пациент К., 35 лет, обратился с жалобами на частое появление высыпаний в области ягодиц (на протяжении нескольких лет). Рецидивы заболевания возникают 6—8 раз в год. Подобные высыпания обычно возникают после переохлаждения или простудных заболеваний и сопровождаются болезненностью (рис. 5). Со слов пациента, ранее лечился самостоятельно мазью Вишневского и анилиновыми красителями. На момент обращения в соскобе обнаружен ВПГ 2-го типа. Диагноз: А60. Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция. Рекомендовано лечение: внутрь валацикловир по 500 мг ежедневно в течение 1 мес и ректальные свечи Виферон по 3 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней. Местно: обработка очага раствором 3% перекиси водорода. При контрольных осмотрах высыпания полностью регрессировали.

Рис. 5. Клинический случай 3. Пациент К., 35 лет.

Пациент П., 20 лет, обратился с жалобами на частое появление высыпаний на половом члене (на протяжении нескольких лет). Рецидивы заболевания возникают примерно 5—7 раз в год. Высыпания обычно возникают после полового контакта и сопровождаются болезненностью (рис. 6). На момент обращения в соскобе обнаружен ВПГ 2-го типа. Диагноз: A60.0. Герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта. Рекомендовано лечение: внутрь валацикловир по 500 мг ежедневно в течение 1 мес и ректальные свечи Виферон по 3 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней. При контрольных осмотрах проявления герпеса полностью регрессировали.

Рис. 6. Клинический случай 4. Пациент П., 20 лет.

Герпесвирусная инфекция — самая распространенная причина рецидивирующих пузырьковых высыпаний в аногенитальной области у мужчин и женщин. Одним из оптимальных вариантов терапии пациентов, у которых наблюдаются частые рецидивы аногенитального герпеса, является использование препаратов из группы ациклических нуклеозидов совместно с ИФН-α. Поскольку система ИФН является универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции, ИФН-α (Виферон) может эффективно использоваться в комплексной терапии рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Применение препарата Виферон в дозе 3 млн МЕ 2 раза в сутки обеспечивает более быстрое купирование рецидивов аногенетального герпеса.

Участие авторов:

Литературный поиск: А.А. Хрянин, Г.Ю. Кнорринг

Обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания: А.А. Хрянин, Г.Ю. Кнорринг

Предоставление клинического материала: А.А. Хрянин, А.В. Соколовская

Окончательное утверждение рукописи: А.А. Хрянин

Авторы заявляют об отсутствии конфлита интересов.

Authors’ contributions:

Literary search: A.A. Khryanin, G.Yu. Knorring

Justification of the manuscript and verification of critical intellectual content: A.A. Khryanin, G.Yu. Knorring

Provision of clinical material: A.A. Khryanin, A.V. Sokolovskaya

Final approval of the manuscript: A.A. Khryanin