На здоровье и качестве жизни людей неблагоприятно сказывается бремя инфекционных заболеваний, в том числе обусловленных патогенами, передаваемыми преимущественно половым путем [1]. Начиная с 1980-х годов особое внимание исследователей привлекают инфекции, вызываемые вирусами иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусами папилломы человека (ВПЧ), а также их сочетанием. В 2008 г. F. Barre-Synoussi и L. Montagnier получили за открытие ВИЧ Нобелевскую премию по физиологии и медицине, а H. zur Hausen — за открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки.

Иммунодефицит, вызванный ВИЧ-инфекцией, оказывает комплексное действие на течение аногенитальной папилломавирусной инфекции (АПВИ) [2]. Сочетанное поражение, обусловленное ВИЧ и ВПЧ, сопровождается изменением некоторых эпидемиологических и клинических характеристик этих заболеваний [3].

В числе глобальных стратегических задач ВОЗ, направленных на ликвидацию СПИДа и инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), предполагается к 2030 г. остановить эпидемию СПИДа, охватить иммунизацией против ВПЧ не менее 90% населения стран, где эта вакцинация включена в национальные программы иммунизации [1, 4].

Избранные аспекты этиологии аногенитальных (венерических) бородавок

ВПЧ распространен повсеместно, хорошо адаптирован к своему хозяину и искусно защищен от иммунного ответа [5]. Из 120 типов ВПЧ, выделенных от человека [5, 6], около 40 способны поражать кожу и слизистые оболочки аногенитальной области [3, 7]. Вероятность заражения ВПЧ на протяжении всей жизни человека крайне высока: по данным H. Chesson и соавт. (США, 2014), 84,6% женщин и 91,3% мужчин, имевших хотя бы одного гетеросексуального партнера, рискуют быть инфицированными [8]. Следует заметить, что эти данные получены авторами в период, предшествовавший массовой вакцинации против ВПЧ в мире.

ВПЧ типов 6 и 11 являются причиной аногенитальных бородавок (АГБ) в 90–97% случаев [9, 10]. В 90% биоптатов из очагов АГБ S. Ball и соавт. обнаружили ВПЧ 6-го типа, в 32% — 11-го типа ВПЧ. Лишь в 29% образцов выявлен только 6-й тип ВПЧ, у 71% больных АГБ найдена ассоциация нескольких генотипов ВПЧ. В 48% случаев зарегистрирована коинфекция с ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) [10]. Сходные результаты получены и в других исследованиях [11, 12]. На поверхности АГБ могут выявляться типы ВПЧ, отсутствующие в нижележащих слоях и не являющиеся потенциальной причиной развития кондилом [11]. За исключением ВПЧ 6-го и 11-го типов, роль других типов ВПЧ, выявляемых в очагах поражения (в том числе типов 16/18), в развитии АГБ не установлена. Идентифицированные ассоциации вирусов в АГБ следует рассматривать как коинфицирование [13].

ВПЧ-инфекция протекает преимущественно бессимптомно [13] и через 1–2 года перестает обнаруживаться у 90% инфицированных лиц [14]. Однако при инфицировании ВПЧ типов 6/11 АГБ развиваются у 14,6–64,2% пациентов. Согласно результатам исследований, проведенных в общей популяции, от момента заражения ВПЧ до развития АГБ проходит в среднем 2,9 мес у женщин и 11 мес у мужчин [13]. Риск развития АГБ у курящих на 27% выше, чем у некурящих [15].

Актуальная эпидемиологическая ситуация по АГБ и ВИЧ-инфекции

К началу 2020 г. в мире число людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), достигло 38 млн (36,2 млн взрослых и 1,8 млн детей) [16], в Российской Федерации (РФ) (по данным персонифицированного учета ФНМЦ ПБ СПИД) — 1 071 816 человек [17]. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в 1997–2018 гг. варьировала в широких пределах: от 2,8 (1998 г.) до 71,1 случая (2017 г.) на 100 тыс. россиян (рис. 1) [18]. В настоящее время наиболее высокая заболеваемость выявляется в возрастной группе 30–44 лет [17]. По оценкам ВОЗ, в мире насчитывается около 291 млн ВПЧ-позитивных женщин [1].

Рис. 1. Динамика заболеваемости аногенитальными (венерическими) бородавками [19–22] и ВИЧ-инфекцией [18] в Российской Федерации в 2000–2018 гг.

Нормативными документами на территории РФ регламентируется учет всех вновь выявленных случаев заболевания АГБ, регистрация форм бессимптомного носительства ВПЧ не предусмотрена. Показатель заболеваемости АГБ в общей популяции россиян в 2000–2018 гг. оставался достаточно стабильным и находился в диапазоне 18,5–34,7 случая на 100 тыс. населения (см. рис. 1), в абсолютных значениях от 27 664 (2018 г.) до 49172 (2009 г.) новых случаев в год [19–22].

Одно межрегиональное исследование, оценивающее распространенность АГБ в структуре амбулаторных обращений к дерматовенерологам, урологам и акушерам-гинекологам, показало, что доля лиц с АГБ может составлять около 10% [23]. По мнению экспертов, сведения официальной статистики не отражают истинную распространенность АГБ в Российской Федерации [23, 24]. В пользу этого утверждения свидетельствует значительно более высокий уровень заболеваемости АГБ, регистрируемый в мире. Так, согласно проведенному H. Patel и соавт. обзору результатов 37 опубликованных исследований (Европа — 15 публикаций, Северная Америка — 10, Азия — 4, Южная Америка — 3, Австралия — 2, по 1 в Канаде и Японии и 1 — межрегиональное) за 2001–2012 гг., медиана ежегодной заболеваемости АГБ на 100 тыс. соответствующего населения составила 137,0 случая у мужчин и 120,5 — у женщин. При этом пик заболеваемости АГБ мужского населения приходится на возраст 25–29 лет, а женского — на 20–24 года [25].

В 2011–2018 гг. в России на фоне многолетнего снижения уровня заболеваемости ИППП в целом произошло их ранговое перераспределение: показатель заболеваемости АГБ с V ранговой позиции (2011 г.), переместился на III (2018 г.) [26]. В ряде субъектов показатель заболеваемости АГБ уже достиг I позиции среди прочих регистрируемых ИППП. Так, например, в Республике Татарстан в 2013 г. доля АГБ составила 27,3% [27], в Москве в 2014 г. — 31% [28], в Свердловской области в 2018 г. — 27,5% [29].

Зарубежные исследователи в сообщениях указывают на то, что АГБ у ВИЧ-позитивных пациентов встречаются чаще, чем у ВИЧ-негативных [30–32]. При анализе первичной заболеваемости АГБ в когорте россиян с положительным ВИЧ-статусом установлено, что показатель заболеваемости венерическими бородавками среди больных ВИЧ-инфекцией в Свердловской области в 2018 г. многократно превышал региональные и федеральные показатели (в 3,9 и 11,1 раза соответственно) [33]. При этом в структуре заболеваемости ИППП у ЛЖВ ежегодно на протяжении 10 лет (2009–2018 гг.) АГБ занимали I ранговую позицию, составив 33% всех зарегистрированных случаев коинфекции [29].

Коинфекция ВИЧ/ВПЧ

В очагах АГБ содержание клеток-мишеней ВИЧ (CD4⁺T-лимфоциты, CD68⁺-макрофаги, дендритные клетки CD1a⁺) выше, чем в непораженной ВПЧ коже. Воспаление, нередко сопутствующее АГБ, ведет к рекрутированию макрофагов в поверхностные слои. Эти данные свидетельствуют о том, что АГБ могут служить порталами для передачи ВИЧ [30]. С одной стороны, на фоне генитальной ВПЧ-инфекции вероятность заражения ВИЧ возрастает в 1,91 раза (95% ДИ 1,38–2,65) и находится в прямой зависимости от количества типов ВПЧ, которыми инфицирован пациент. С другой стороны, риск заражения ЛЖВ любым типом ВПЧ, поражающим аногенитальную область, выше в 1,55 раза (95% ДИ 1,29–1,88), чем ВИЧ-негативных лиц [34].

Проведенный G. Liu и соавт. метаанализ почти 40 исследований с участием свыше 46,5 тыс. женщин показал, что снижение у ВИЧ-позитивных лиц уровня CD4⁺-клеток способствует инфицированию ВПЧ. При концентрации РНК ВИЧ в плазме крови свыше 10 тыс. копий/мл риск любой ВПЧ-инфекции выше в 3,29 раза (95% ДИ 2,18–4,95) по сравнению с людьми, неинфицированными ВИЧ [35].

Традиционно различают 3 формы ВПЧ-инфекции: клиническую (манифестную) с экзо- и эндофитными разрастаниями на коже и слизистых оболочках аногенитальной области, субклиническую (минимальные клинические проявления и гистологические изменения в инфицированной ткани) и латентную. При латентной (асимптомной) форме АПВИ отсутствуют клинические проявления и структурные изменения инфицированной ткани, а ВПЧ обнаруживается при молекулярно-генетическом исследовании (ПЦР) [5].

Иммуносупрессия у ЛЖВ ведет к изменениям локального иммунитета в коже и активации ВПЧ-инфекции [35–37].

Общепринятой классификации клинических разновидностей АГБ не существует. Российские эксперты выделяют АГБ в виде остроконечных кондилом, папул, пятен, интраэпителиальную неоплазию, болезнь Боуэна и бовеноидный папулез, гигантскую кондилому Бушке—Левенштайна [24, 37, 38]. На рис. 2 представлены некоторые клинические варианты АГБ. Ряд зарубежных исследователей подразделяют АГБ на остроконечные кондиломы, кератотические и гладкие папулезные бородавки, а также плоские бородавки [39].

Рис. 2. Аногенитальные бородавки у больных ВИЧ-инфекцией.

Остроконечные кондиломы в области полового члена (а), вульвы и перианальной области (б), наружного отверстия мочеиспускательного канала (в), перианальной (г) и паховой (д) областях у мужчины, экстрагенитальной локализации (е); бовеноидный папулез (ж), гигантская кондилома Бушке—Левенштайна в перианальной области (з).

Обычно АГБ протекают без субъективных ощущений [7, 13]. В ряде случаев возможны зуд и болезненность в очагах поражения во время полового акта, а также кровотечения [13], которые могут увеличивать потенциальную угрозу передачи ВИЧ сексуальному партнеру.

Гигантская кондилома Бушке—Левенштайна является редким вариантом поражения, вызываемым ВПЧ типов 6/11 [13]. Ее возникновению предшествуют остроконечные кондиломы, а иммуносупрессия, хроническое воспаление, несоблюдение правил гигиены и ВИЧ-инфекция являются факторами риска ее развития [40]. По мнению европейских экспертов, данная патология относится к категории веррукозной карциномы, обладающей потенциалом инвазивного роста в нижележащие дермальные структуры [13, 41]. M. Sporkert и соавт., проанализировав в базе Medline публикации, содержавшие сведения о новых случаях гигантской кондиломы Бушке—Левенштайна (около 100 больных) за период 2006–2016 гг., показали, что положительный ВИЧ-статус наблюдали у 14% пациентов, а инвазивный рост — у 12%. Исследователи пришли к выводу, что гигантская кондилома Бушке—Левенштайна является карциномой in situ с высоким потенциалом фокальной инвазии и низким — метастазирования [42].

Бовеноидный папулез ассоциируется с онкогенными типами ВПЧ и является клиническим вариантом аногенитальной интраэпителиальной неоплазии [13].

АГБ у больных ВИЧ-инфекцией могут отличаться от таковых у ВИЧ-негативных людей быстрым ростом [43], значительно большими размерами [7, 37] и количеством образований [7, 31, 38], локализацией на нетипичных анатомических участках [31, 38], тенденцией к рецидивированию [7, 31, 38], отсутствием склонности к спонтанной ремиссии [44], рефрактерностью к проводимой терапии [7], возможной трансформацией в рак [31, 37] (рис. 3). Крупномасштабное исследование с использованием колоноскопии показало, что инфицирование ВИЧ-1 является фактором риска развития кондилом аноректальной локализации у мужчин [45].

Рис. 3. ВПЧ-ассоциированная неоплазия у ВИЧ-позитивных лиц: плоскоклеточный ороговевающий рак полового члена у мужчин в возрасте 32 лет (а) и 48 лет (б).

В очагах АГБ у ЛЖВ чаще, чем среди ВИЧ-негативных лиц, выявляются ВПЧ высокого канцерогенного риска [44]. Так, C. Firnhaber и соавт. обнаружили у 84,9% ВИЧ-позитивных мужчин в АГБ полового члена, по меньшей мере, один из типов ВПЧ высокого канцерогенного риска [46].

В литературе описан быстропрогрессирующий рост АГБ как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы [43].

При типичной клинической картине диагноз АГБ устанавливают на основании осмотра [7, 13, 15]. Патоморфологически должны быть верифицированы атипичные АГБ (пигментированные, индуративные, изъязвленные, кровоточащие), а также образования, не поддающиеся стандартной терапии [7]. Плоскоклеточный рак, возникающий в АГБ или схожий с ними по клинической картине, чаще встречается у лиц с иммуносупрессивным состоянием. Обширные кондиломатозные разрастания могут скрывать очаги интраэпителиальной неоплазии и затруднять своевременную ее диагностику [47]. При неопределенности диагноза, подозрении на злокачественное новообразование показано проведение гистологического исследования.

Тестирование на ВПЧ для диагностики АГБ нецелесообразно [7, 13].

Поскольку АГБ относятся к ИППП, в соответствии с действующими санитарными правилами и нормами СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней» необходимо при постановке диагноза и далее через 6 мес провести скрининговое тестирование пациента с целью выявления ВИЧ-инфекции. Скрининг должен быть направлен на одновременное выявление у больных антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также антигена p24. Проведение скрининга обосновано лишь у тех больных АГБ, ВИЧ-статус которых был ранее неизвестным или отрицательным.

Проведение обследования для выявления ВИЧ-инфекции при обращении за медицинской помощью пациентов с ИППП закреплено Государственной стратегией противодействия распространению ВИЧ-инфекции в РФ на период до 2030 г. [48]. Напротив, врач, установивший диагноз ВИЧ-инфекции, должен провести полный осмотр кожного покрова и слизистых оболочек с целью выявления в том числе кондилом и папиллом [49].

Основные терапевтические подходы к лечению аногенитальных бородавок

Несмотря на все указанные выше особенности течения АГБ у больных ВИЧ-инфекцией, тактика лечения не зависит от ВИЧ-статуса [7, 13, 24]. Все манифестные формы АГБ у ЛЖВ следует удалять на ранней стадии, несмотря на риск возникновения рецидива, при котором может потребоваться проведение повторного вмешательства [44].

Основным методом лечения АГБ является их деструкция любым способом: химическим, физическим (электрокоагуляция, лазерная, радиохирургическая или криодеструкция), хирургическим (при обширных поражениях), а также с использованием цитотоксических средств [7, 13, 24]. Возможно применение иммуномодуляторов для местного использования (аппликации крема имихимод, внутриочаговое введение α-интерферона) [24].

Как правило, АГБ, расположенные на «влажных» поверхностях или в складках, лучше реагируют на местное лечение [7]. Раствор подофиллотоксина 0,5% показал свою эффективность при лечении АГБ у иммунокомпетентных больных в 36–83% случаев [13]. Авторы имеют собственный положительный клинический опыт по использованию 0,5% раствора подофиллотоксина у ВИЧ-инфицированных пациентов, однако в последние годы препарат отсутствует на российском фармацевтическом рынке.

В зарубежной клинической практике широко применяют 80–90% раствор трихлоруксусной кислоты, препараты для местной иммуномодулирующей терапии (3,75 и 5% крем имихимод и 10 или 15% крем синекатехин) [7, 13]. В недавно проведенном обзоре методов лечения АГБ у ЛЖВ приведены доказательства эффективности использования имихимода в качестве средства, частично избавляющего от кондилом; при этом исследователи указывают на необходимость дальнейшего изучения данного вопроса [50]. Российские авторы сообщают об эффективности применения имихимода при АГБ у больных ВИЧ-инфекцией [51].

Сочетание абляционных методов с местной иммунотерапией способствует снижению частоты рецидивов АГБ. Проведение абляции обеспечивает быстрое избавление от кондилом, но сопровождается высокой частотой развития рецидивов. Использование местной иммунотерапии, наоборот, приводит к медленному регрессу АГБ и сопровождается более низкой частотой развития рецидива. Ряд европейских специалистов предлагают упрощенный алгоритм лечения АГБ, основанный на количестве образований. Согласно этому алгоритму, пациентам с 1–5 кондиломами целесообразно сначала удалить образования с помощью любой абляционной технологии, а после заживления в течение 2 мес использовать местные иммунопрепараты (имихимод, синекатехин). При наличии 6 образований и более 2-месячные курсы местной иммунотерапии должны предшествовать абляции, затем их следует повторить [15]. Проанализировав результаты 4 исследований, T. Yang и соавт. пришли к выводу, что системный прием изотретиноина в суточной дозе 0,5 мг/кг на протяжении 3 мес эффективен при рефрактерном течении АГБ в 64,9% случаев. При этом применение более высоких суточных доз изотретиноина (1 мг/кг) не ведет к улучшению результатов лечения [52]. Поскольку курение увеличивает риск развития АГБ, больным рекомендован отказ от курения [15].

Российские авторы при рецидивировании АГБ, кроме деструкции, рекомендуют системное использование интерферонов и других неспецифических противовирусных средств [24]. Несмотря на то что работы [53, 54], свидетельствующие о целесообразности применения некоторых из указанных выше системных средств лечения АГБ у ЛЖВ, немногочисленны и количество наблюдений в них ограниченно, эти средства довольно широко назначаются врачами различных специальностей больным АПВИ без учета ВИЧ-статуса и лекарственного взаимодействия. Между тем применение препаратов интерферонового ряда у ЛЖВ может приводить к снижению уровня CD4⁺T-лимфоцитов [54]. Следует избегать назначения инозина пранобекса больным ВИЧ-инфекцией при проведении антиретровирусной терапии (АРТ), включающей зидовудин, по причине возможного влияния на его метаболизм (согласно инструкции по медицинскому применению зидовудина). В связи с этим при лечении АГБ у ВИЧ-позитивных больных целесообразно согласовывать назначение системных препаратов с инфекционистом, осуществляющим диспансерное наблюдение по ВИЧ-инфекции.

Ограничение числа половых партнеров, постоянное и правильное использование презервативов снижают, но полностью не исключают риск заражения АПВИ. Только полное воздержание от сексуальной активности является надежным способом профилактики АГБ [7].

Аногенитальные бородавки и антиретровирусная терапия

Влияние АРТ на заболеваемость и клиническое течение АГБ у ЛЖВ остается предметом исследований и споров. Сообщается о более частой выявляемости АГБ у ЛЖВ, принимающих антиретровирусные препараты, по сравнению с больными, не получающими АРТ [55]. A. Low и соавт. при наблюдении в течение 27 мес за 273 ВИЧ-позитивными женщинами в Буркина-Фасо установили, что проведение АРТ не сопровождается снижением частоты развития или персистенции АГБ [32]. К такому же заключению пришли ранее J. Dolev и соавт., отметив, что риск развития АГБ тем ниже, чем выше содержание CD4⁺-клеток и ниже уровень РНК ВИЧ в крови [56]. C. Grodner и соавт. сообщили о регрессе гигантской кондиломы Бушке—Левенштайна в течение 1 года при проведении АРТ без назначения других методов лечения [57]. Аналогичный случай наблюдали авторы статьи в своей клинической практике. Напротив, S. Bastola и соавт. наблюдали больного с быстропрогрессирующей гигантской кондиломой Бушке—Левенштайна и последующим летальным исходом, развившимся на фоне контролируемой ВИЧ-инфекции. На основании этого наблюдения авторы предположили, что вирусоиммунологический контроль у больных ВИЧ-инфекцией может быть недостаточным для борьбы с ВПЧ-инфекцией [58]. Противоречивые выводы о влиянии АРТ на АГБ, возможно, связаны с использованием у пациентов разных классов антиретровирусных средств.

Вакцинопрофилактика

Наличие у пациента ВИЧ-инфекции не является основанием для отказа от профилактической вакцинации против ВПЧ [59]. Современные данные свидетельствуют о том, что у ЛЖВ вакцинация против ВПЧ является безопасной и иммуногенной [60]. Иммунный ответ выше среди людей с более высоким уровнем в крови CD4⁺-клеток и низкой вирусной нагрузкой ВИЧ [61]. В настоящее время для профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в мире используются би-, квадри- и 9-валентные вакцины, направленные против ВПЧ 2 (16, 18), 4 (6, 11, 16, 18) и 9 (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) типов соответственно. В России сертифицированы первые 2 вида вакцин [59]. Согласно инструкции по применению, вакцина предназначена исключительно для профилактических, а не лечебных целей. В контексте профилактики АГБ наиболее эффективной считается рекомбинантная квадривалентная вакцина. В российском руководстве по вакцинопрофилактике заболеваний, вызванных ВПЧ, проведение иммунизации этой вакциной рекомендуется пациентам независимо от ВИЧ-статуса: лицам женского пола в возрасте от 9 до 45 лет, лицам мужского пола — от 9 до 26 лет [59]. У ЛЖВ рекомендуется стандартный трехдозовый календарь иммунизации (0–2–6 мес) [59, 61]. Эксперты США рекомендуют вакцинацию против ВПЧ всем мужчинам и женщинам с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 13 до 26 лет [61].

Заключение

Иммуносупрессия, вызванная ВИЧ-инфекцией, оказывает комплексное действие на течение АПВИ. Заболеваемость АГБ в когорте людей с положительным ВИЧ-статусом значительно выше, чем в общей популяции.

С одной стороны, больные, страдающие ВПЧ-инфекцией, чаще (в 1,9 раза) подвержены риску заражения ВИЧ при сексуальных контактах. С другой стороны, ЛЖВ в 1,55 раза чаще, чем люди без ВИЧ, инфицируются типами ВПЧ, тропными к коже и слизистым оболочкам аногенитальной области. Поскольку АГБ могут являться порталами для передачи ВИЧ, профилактика и лечение АГБ — одна из мер по контролю над эпидемией ВИЧ-инфекции.

АГБ у ЛЖВ, в отличие от людей с отрицательным ВИЧ-статусом, могут характеризоваться стремительным ростом, гигантскими размерами, большим количеством образований, распространением за пределы аногенитальной области, рефрактерностью к лечению, частыми рецидивами, отсутствием предрасположенности к спонтанному регрессу. При ВИЧ-инфекции существует большая вероятность коинфицирования АГБ ВПЧ высокого канцерогенного риска и риска их злокачественной трансформации. Воспалительный синдром восстановления иммунной системы может сопровождаться быстрым увеличением количества и размеров АГБ.

Согласно российским и зарубежным клиническим рекомендациям, основные принципы лечения АГБ не зависят от ВИЧ-статуса пациентов. Важно своевременно выявлять АГБ и назначать адекватную терапию, невзирая на риск развития возможного рецидива. В ведении ВИЧ-позитивных пациентов с АГБ представляется перспективным сочетание абляционных методов с местной иммунотерапией. Следует отметить ограниченность данных по системному применению интерферонов и прочих неспецифических противовирусных средств у ЛЖВ при рецидивирующем течении АПВИ. При их назначении необходимо учитывать данные иммунного статуса больных и лекарственное взаимодействие с препаратами АРТ.

В ряде работ показано, что чем выше уровень CD4⁺T-лимфоцитов и ниже количество копий РНК ВИЧ в крови, тем меньше вероятность манифестации АГБ. Несмотря на это, выводы исследователей о влиянии АРТ на АГБ противоречивы и продолжают оставаться предметом споров.

Безусловно, наиболее существенный вклад в борьбу с АГБ может внести гендерно-нейтральная профилактическая вакцинация против ВПЧ с использованием квадри- или 9-валентных вакцин. На текущий момент установлено, что вакцинация ЛЖВ против ВПЧ является иммуногенной и безопасной.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.