Введение
Микробная экзема (МЭ) — хронический инфекционный дерматоз, характеризуемый островоспалительным экзематозным процессом, развившимся в ответ на микробную и/или грибковую антигенную стимуляцию [1, 2]. Клиническая картина МЭ представлена островоспалительными монетообразными или дискоидными экссудативными бляшками с четкими границами, которые возникают из-за слияния серозных экзематозных папул или папуловезикул, сопровождаются зудом и располагаются, как правило, на симметричных участках кожи, гистологически характеризуются спонгиозом [1, 2]. Наиболее часто поверхность кожи больных МЭ колонизирована грамположительными микроорганизмами (стафилококками и стрептококками) [3—6]. Выраженная колонизация микроорганизмов (на пораженных МЭ участках в сотни раз больше [7], чем у здоровых) и повышенная влажность экзематозной кожи могут привести к чрескожной абсорбции бактериальных антигенов. Эпидермальные клетки, адсорбирующие стойкий антиген, останутся восприимчивыми к иммунологическому цитотоксическому повреждению, и адсорбция может быть накопительной, тем самым увеличивая восприимчивость [1, 2, 5, 8].
В настоящее время терапия МЭ заключается в применении антигистаминных препаратов I и II поколения, антисептических и противовоспалительных препаратов, а также комбинированных лекарственных средств, содержащих глюкокортикостероиды, антибактериальные и антимикотические препараты [2, 7, 8]. Однако МЭ часто рецидивирует, что требует разработки новых протоколов лечения. В качестве дополнения к стандартной терапии предлагалось использование ультрафиолетового излучения с длиной волны 311 нм, что приводило к существенному увеличению эффективности терапии [9]. Положительный эффект такой фототерапии обусловлен антисептическим действием ультрафиолетового излучения.
Холодная атмосферная плазма (ХАП) состоит из смеси биологически активных частиц, находящихся в высокой концентрации на поверхности обрабатываемого биологического объекта. К наиболее важным компонентам, генерируемым ХАП, относятся активные формы кислорода и активные формы азота, которые оказывают бактерицидное действие на микробные клетки, вирусы и грибы, а также активируют процессы регенерации поврежденных поверхностей [10]. Отсутствие нежелательных эффектов на здоровые клетки человека подтверждено многочисленными экспериментами на животных моделях и культуре клеток человека и опытом лечения инфицированных раневых поверхностей [11—13]. Процесс эпителизации и регенерации кожи обусловлен повышением количества галектинов на раневой поверхности под действием ХАП, а также существенным уменьшением количества грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов [12—14]. Наши пилотные исследования показали большое преимущество использования ХАП в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, что позволило включить обработку очагов МЭ ХАП в состав терапии.
Цель исследования — оценка эффективности различных методов терапии МЭ у детей.
Материал и методы
Настоящее исследование одобрено локальным этическим комитетом и ученым советом РНИМУ им. Н.И. Пирогова, родители пациентов подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании и дали согласие на использование персональных данных, в том числе фото, в научно-клинических исследованиях и публикациях.
Исследование проспективное, с включением ретроспективных данных, проведено в отделении дерматовенерологии ОСП «Российская детская клиническая больница» РНИМУ им. Н.И. Пирогова (РДКБ) в 2017—2020 гг., в ретроспективную часть вошли данные историй болезни пациентов, лечившихся в этом же отделении в 2016—2017 гг.
Критерии включения: пациенты обоего пола в возрасте от 1 года до 18 лет, установленный диагноз МЭ с длительностью заболевания не менее 6 мес, отсутствие атопии (атопического дерматита и/или атопической бронхиальной астмы), не менее 2 рецидивов заболевания в течение года, подписанное родителями пациента добровольное информированное согласие на участие в данном исследовании.
Критерии исключения: наличие сахарного диабета, первичного иммунодефицита, непереносимость препаратов, используемых в лечении, отказ родителей пациента от участия в клиническом исследовании.
В исследование включены 108 пациентов в возрасте от 1 года до 13 лет (медиана возраста 7 лет), которых распределили на три группы в зависимости от проводимой терапии МЭ. В 1-ю группу (ретроспективную) вошли 20 пациентов в возрасте от 1 года до 13 лет (медиана возраста 8 лет), получавших наружную терапию комбинированным препаратом (топический стероид + антибиотик + антимикотик; пимафукорт) в сочетании с антигистаминным препаратом I поколения (супрастин в возрастной дозе) + седативное (противозудное) средство в течение 14 дней.
2-я группа включала ретроспективно 10 пациентов в возрасте от 1 года до 13 лет (медиана возраста 7 лет), а также проспективно 39 пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет (медиана возраста 5 лет), рандомизированных в соотношении 1:1 между 2-й и 3-й группами. Пациенты 2-й группы получали терапию, аналогичную таковой в 1-й группе, в сочетании с лазеротерапией (чрескожное облучение крови низкоэнергетическим гелий-неоновым лазером, 5 сеансов).
В 3-ю группу (проспективную) вошли 39 детей в возрасте 2—13 лет (медиана возраста 7 лет), получавших терапию, аналогичную таковой в 1-й группе, но в сочетании с обработкой очагов поражения ХАП (5 сеансов). Чрескожное облучение крови низкоэнергетическим гелий-неоновым лазером (интенсивность 1 мВт/см, длина волны 633 нм) проводили в отделении криолазерной хирургии РДКБ.
В качестве источника ХАП использован аппарат «ГЕЛИОС» (НПЦ «Плазма», Россия; регистрационное удостоверение Росздравнадзора №РЗН 2016/4374). Воздействовали на очаг МЭ наружно, бесконтактно плазменным факелом, получаемым при выходе газа из баллона в объеме 1,5 л/мин по шкале ротаметра с интенсивностью плазменной струи 70%. Время экспозиции — 2 мин на 1 см2.
Тяжесть течения МЭ оценивали с использованием индекса оценки степени тяжести микробной экземы (ИОСТМЭ): легкая степень — 15 баллов и менее, средняя — 16—25 баллов, тяжелая — более 26 баллов [15—17].
Оценка интенсивности зуда: отсутствие зуда — 0 баллов, слабый зуд — 1 балл, незначительный зуд — 2 балла, зуд средней интенсивности — 3 балла, сильный зуд — 4 балла [16].
Оценку эффективности терапии МЭ проводили с использованием клинических критериев: клиническое выздоровление — полное отсутствие проявлений МЭ на коже; значительное улучшение — разрешение большей части высыпаний, исчезновение пустулезных элементов, уменьшение ИОСТМЭ в 4 раза; улучшение — медленная положительная динамика, уменьшение ИОСТМЭ в 2 раза; без эффекта — отсутствие какого-либо изменения кожного процесса. В оценку эффективности также включен анализ количества рецидивов в течение последующего года наблюдения; в качестве противорецидивного лечения использовали терапию, аналогичную полученной ранее (при включении в исследование). Безопасность проводимой терапии оценивали по количеству и степени выраженности нежелательных явлений.
Характеристика пациентов с микробной экземой представлена в табл. 1. Последующее наблюдение пациентов в течение 1 года позволило проанализировать частоту обострений МЭ в каждой терапевтической группе.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов с микробной экземой
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| Количество пациентов (мальчики/девочки) | 20 (4,1/1) | 49 (3,9/1) | 39 3,5/1) |
| Возраст, годы; (медиана min—max) | 7 (1–13) | 6 (1–13) | 7 (2–13) |
| Длительность микробной экземы до включения в исследование, годы (М+m) | 1,9±0,9 | 2,5±0,7 | 2±0,9 |
| Количество обострений микробной экземы в анамнезе в год; (медиана min—max) | 5 (3—6) | 5 (4—6) | 5 (3—6) |
| Длительность госпитализации, койко-дни (M±m) | 14,6±0,8 | 10,8±2,1 | 4,2±0,7 |
| Распространенность и тяжесть поражения | |||
| Число больных с поражением кожи конечностей | 2 | 7 | 6 |
| ИОСТМЭ, баллы (медиана min—max) | 20 и 22 | 19—23 | 19—23 |
| Число больных с поражением кожи конечностей, туловища | 15 | 34 | 26 |
| ИОСТМЭ, баллы; (медиана min—max) | 27 (25—29) | 28 (25—30) | 28 (26—30) |
| Число больных с поражением кожи конечностей, туловища, лица | 3 | 8 | 7 |
| ИОСТМЭ, баллы (медиана min—max) | 31, 32 и 32 | 33 (31—34) | 32 (31—34) |
| Средняя интенсивность зуда, баллы (медиана min—max) | 4 (3—4) | 4 (3—4) | 4 (3—4) |
Примечание. ИОСТМЭ — индекс оценки степени тяжести микробной экземы.
Математическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием программ пакета Microsoft Office Professional Plus 2019. Расчет параметров описательной статистики, а также сравнение групп выполняли с помощью программного обеспечения SPSS Statistics 20.0, IBM, США.
Описательная статистика. Категориальные переменные представлены в виде частот (процентов). Для характеристики непрерывных переменных с распределением, отличным от нормального, использовали параметры медианы и интерквартильного размаха. Оценку нормальности распределений осуществляли с помощью критерия Шапиро—Уилка.
Для сравнения независимых выборок порядковых и непрерывных данных использовали U-критерий Манна—Уитни (при сравнении двух групп) или критерий Краскела—Уоллиса (при сравнении трех групп и более).
В зависимости от получаемой формы распределения совокупностей применяли различные виды статистических критериев — параметрические и непараметрические, поскольку для биологических объектов характерны значительные колебания в вариационном ряду. При нормальном распределении признака параметрические критерии обладают большей точностью, чем непараметрические. В качестве метода обнаружения различия между средними двух выборок использовали t-критерий Стьюдента.
Результаты
Интенсивность зуда снижалась на 50% и более в 1-й группе к 6-му дню, во 2-й группе к 4-му дню, в 3-й группе ко 2-му дню терапии. Полное купирование зуда достигнуто к 10-му, 7-му и 3-му дням в зависимости от терапии соответственно.
Динамика кожного патологического процесса в зависимости от проводимой терапии представлена на рисунке. При использовании стандартной терапии полное купирование патологического процесса к моменту выписки из стационара достигнуто только у 1 пациента (со среднетяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 20 баллов), значительное улучшение — у 5 пациентов (1 пациент со среднетяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 22 балла, 4 пациента с тяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 25—29 баллов), улучшение кожного патологического процесса — у 14 детей (все с тяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 25—32 балла). Длительность госпитализации в среднем составила 14,6 койко-дня (табл. 2). Включение в состав лечение лазеротерапии позволило сократить длительность стационарного лечения в среднем до 10,2 койко-дня (см. табл. 2), при этом полного разрешения кожного патологического процесса удалось достичь у 3 пациентов (все со среднетяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 19—21 балл), значительного улучшения — у 35 пациентов (3 пациента со среднетяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 21–23 балла, 32 пациента с тяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 22—31 балл), улучшения — у 14 пациентов (все с тяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 31—34 балла). При использовании вместо лазеротерапии ХАП в дополнение к стандартной терапии длительность стационарного лечения удалось снизить в среднем до 6,2 койко-дня (см. табл. 2). Доля пациентов с полностью купированным рецидивом МЭ в этой группе (3-я группа) составила 67% (26 пациентов: 6 детей со среднетяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 19—23 балла, 20 детей с тяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 26—30 баллов). Значительное улучшение отмечено у 13 пациентов (все с тяжелой степенью МЭ — ИОСТМЭ 30—34 балла).
Рис. Клиническая эффективность различных вариантов терапии микробной экземы.
Таблица 2. Результаты терапии микробной экземы
| Показатель | Группа | p | ||
| 1-я (n=20) | 2-я (n=49) | 3-я (n=39) | ||
| Длительность госпитализации, койко-дни | 14,6±0,8 | 10,2±0,9 | 6,2±0,9 | <0,005 |
| Среднее время до развития рецидива, мес | 2,5 | 4,5 | 8 | <0,005 |
| Количество рецидивов в год (среднее) | 5 | 2,1 | 1 | <0,005 |
| Полное разрешение рецидива | 1 (5%) | 3 (6%) | 26 (67%) | <0,005 |
| Значительное улучшение | 5 (25%) | 35 (51%) | 13 (33%) | <0,005 |
| Улучшение | 14 (70%) | 11 (43%) | 0 | <0,005 |
Последующее наблюдение пациентов показало, что у детей, леченных стандартно, рецидивы заболевания отмечали чаще, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию с включением лазеротерапии или ХАП (в среднем 5 рецидивов, 2,1 рецидива и 1 рецидив соответственно), время после выписки из стационара до развития рецидива составило в среднем 2,5 мес, 4,5 мес и 8 мес соответственно.
Включение в состав терапии МЭ лазеротерапии и ХАП не вызывало каких-либо нежелательных явлений.
Обсуждение
МЭ отличается значительной частотой рецидивов, особенно у детей. Выбор терапии рецидивов хронической МЭ до сих пор остается сложной задачей ввиду быстрой выработки микробной устойчивости ко многим антибактериальным препаратам. Общепринятое лечение с использованием комбинированных топических препаратов (топический ГКС + антибиотик + антимикотик), к сожалению, не позволяют достичь стойкой ремиссии МЭ, и на купирование обострения (рецидива) заболевания требуется, по данным различных авторов [7—9], до 3 нед; в нашем исследовании средняя продолжительность госпитализации пациента со среднетяжелой/тяжелой степенью МЭ составила 14,6 койко-дня, при этом полного купирования патологического процесса удалось добиться только в 5% случаев. Это объясняет стремление клиницистов использовать различные биофизические методы воздействия на микроорганизмы, колонизирующие поверхность кожи пациентов с МЭ, которые помогут преодолеть антибиотикорезистентность микробной флоры и не создадут дополнительных благоприятных факторов для присоединения грибковой флоры. П.А. Резцова и соавт. [9] показали эффективность использования фототерапии (УФО с длиной волны 311 нм) в качестве альтернативы системным антибактериальным средствам. ХАП, как и ультрафиолетовое излучение типа В, оказывает иммуногенное, а также выраженное антисептическое действие, причем даже в отношении антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, грибов и вирусов. В нашем исследовании у пациентов, получавших в дополнение к стандартной комбинированной наружной терапии обработку очагов МЭ ХАП, в большинстве случаев достигнуто полное разрешение патологического кожного процесса (67% против 5%), значительное улучшение отмечено у 33% детей. Таким образом, в отличие от 1-й группы, в которой пациенты получали стандартное лечение, у всех пациентов 3-й группы достигнуто значительное улучшение или полное купирование рецидива — 30% против 100%. Учитывая факт статистически значимого удлинения интервала до развития следующего рецидива МЭ (в среднем 8 мес в 3-й группе и 2,5 мес в 1-й группе), можно предположить, что обработка кожных покровов ХАП позволила существенно уменьшить микробную колонизацию и повысить барьерную функцию кожи.
Заключение
Включение ХАП в терапию МЭ у детей и подростков позволило существенно снизить бремя болезни, удлинить период ремиссии в 3,2 раза и, главное, достичь полного купирования патологического процесса или значительного улучшения в существенно более короткие сроки.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: В.Н. Короткий, Н.Н. Потекаев
Сбор и обработка материала: В.Н. Короткий
Ведение пациентов: В.Н. Короткий, О.Н. Андреенко, М.И. Шемшук
Подбор библиографии: Бурчик К.А.
Статистическая обработка: В.Н. Короткий
Написание текста: В.Н. Короткий
Редактирование: Н.Н. Потекаев, А.Г. Румянцев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: V.N. Korotkiy, N.N. Potekaev
Collecting and interpreting the data: V.N. Korotkiy
Patient management: V.N. Korotkiy, O.N. Andreenko, M.I. Shemshuk
Selection of bibliography: K.A. Burchik
Statistical analysis: V.N. Korotkiy
Drafting the manuscript: V.N. Korotkiy
Revising the manuscript: N.N. Potekaev, A.G. Rumyantsev
The authors declare no conflicts of interest.