Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально объявила COVID-19 (coronavirus disease 2019) чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [1]. Согласно оперативной сводке ВОЗ №190, к 28 июля 2020 г. за весь период во всем мире зафиксировано 16 341 920 случаев заболевания COVID-19, 650 805 из которых завершились летальным исходом [2]. Это третий случай менее чем за 2 последних десятилетия, когда мировая общественность сталкивается с крупномасштабной эпидемией, вызванной коронавирусом [3, 4]. Возбудителями первых двух вспышек (в 2002—2003 и 2012 гг.) явились SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus) и MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) соответственно. В нескольких странах они стали причиной болезни тысяч людей при довольно высоком уровне летальности [3, 5]. Конец 2019 г. ознаменовался началом третьей эпидемии, вызванной новым штаммом коронавируса — SARS-CoV-2. Менее чем за 4 мес ему удалось распространиться из малоизвестной китайской провинции почти во все страны мира и приобрести статус пандемии [6]. Этому способствовали такие свойства вируса, как высокая контагиозность, относительно низкая вирулентность и способность к передаче от бессимптомных больных [7]. Первоначально считалось, что новый коронавирус по аналогии со вспышками SARS и MERS прекратит свою циркуляцию в человеческой популяции при повышении температуры воздуха. Однако ежедневно сотни тысяч новых случаев продолжают диагностировать по всему миру, заставляя некоторых ученых предполагать, что SARS-CoV-2 способен сохраниться в природе и ежегодно вызывать инфекционные вспышки [8].

В конце декабря 2019 г. ряд китайских учреждений здравоохранения г. Ухань сообщили о группе больных с пневмонией неизвестного происхождения, эпидемиологически связанных с местным рынком морепродуктов [9]. В результате быстрой и скоординированной работы была выделена рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса, имеющая высокое сходство с последовательностями генома бета-коронавирусов [10]. На основании поступающих данных 12 января 2020 г. ВОЗ обозначила возбудителя как новый коронавирус 2019 г. (2019-nCoV) [11]. А уже несколько позже, 11 февраля 2020 г., Международный комитет по таксономии вирусов назвал новый коронавирус SARS-CoV-2. И в тот же день название заболевания, вызванного SARS-CoV-2, было обозначено ВОЗ как COVID-19 [12].

Коронавирусы (coronaviruses, CoVs) таксономически относятся к подсемейству Orthocoronavirinae, семейству Coronaviridae и делятся на 4 рода: альфа- (alphaCoV), бета- (betaCoV), дельта- (deltaCoV) и гамма- (gammaCoV) коронавирусы [13]. CoVs представляют собой одноцепочечные РНК-вирусы с позитивной цепью, имеющие из-за наличия шиповидных гликопротеиновых отростков на оболочке короноподобный внешний вид (coronam — с лат. корона) [13]. CoVs обладают самым крупным геномом среди известных РНК-вирусов и частотой мутаций, в миллионы раз превышающую таковую у их хозяев [14, 15]; 99,98% идентичность последовательностей геномов вируса SARS-CoV-2, полученных в начальном периоде пандемии от 9 разных уханьских больных, свидетельствует о том, что новый коронавирус передан от одного источника, существует в течение очень короткого времени и обнаружен относительно быстро. Однако, поскольку вирус распространяется среди большого количества людей, существует высокая вероятность его последующих мутационных изменений [15].

Разные CoVs демонстрируют различный спектр хозяев и тканевый тропизм. Обычно alphaCoVs и betaCoVs поражают млекопитающих, а gammaCoVs и deltaCoVs вызывают заболевания у птиц и рыб [16]. Известно, что CoVs неоднократно пересекали видовые барьеры, при этом некоторые из них стали важными человеческими патогенами [17].

Коронавирусы, способные к заражению людей (human CoVs — HCoVs), были впервые идентифицированы в конце 1960-х гг. [18]. До 2019 г. было известно только о 6 HCoVs. Из них HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 и HCoV-HKU1 ассоциируются с легкими простудными заболеваниями верхних дыхательных путей, и только в редких случаях некоторые из них становятся причиной тяжелых инфекций у младенцев, детей младшего возраста и пожилых людей [18, 19]. Напротив, SARS-CoV и MERS-CoV способны вызывать тяжелую инфекцию нижних дыхательных путей с системными проявлениями как среди иммунокомпетентных, так и среди иммунокомпрометированных хозяев с показателями смертности 10% и 35% соответственно [20, 21]. Таким образом, SARS-CoV-2 стал седьмым идентифицированным HCoV и после SARS-CoV и MERS-CoV третьим зоонозным коронавирусом, который был передан от китайских подковоносых летучих мышей человеку через промежуточного хозяина, предположительно также млекопитающего [22]. Геномный анализ показывает, что SARS-CoV-2 относится к тому же роду (betaCoV), что и SARS-CoV и MERS-CoV. В частности, геном SARS-CoV-2 гомологичен почти на 80% SARS-CoV, а большинство белков, кодируемых SARS-COV-2, подобно белкам SARS-CoV. В отличие от этого обнаружено, что связь SARS-CoV-2 с MERS-CoV является более отдаленной — с идентичностью только 50% [12].

У нового коронавируса идентифицировано 16 неструктурных белков, ответственных за репликацию и транскрипцию вирусной РНК, и 4 основных структурных белка, включая шип (spike — S), белок малой оболочки (envelope — E), белок мембраны (membrane — M) и нуклеокапсид (nucleocapsid — N), которые имеют решающее значение в вирусной патогенности [23]. S-гликопротеид SARS-CoV-2, подобно спайковому белку SARS-CoV, отвечает за проникновение вируса в сурфактант-секретирующие альвеоциты II типа путем взаимодействия с трансмембранным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) [17, 24]. Аффинность связывания SARS-CoV-2 с рецептором ACE2 в 10—20 раз выше, чем у SARS-CoV, что может быть одной из причин более частой передачи вируса от человека к человеку [25].

Фермент ACE2 экспрессируется на клеточной поверхности и в небольших концентрациях (<10 нг/мл) обнаруживается в растворенной форме [26]. Помимо эпителиальных клеток нижних дыхательных путей он присутствует на эндотелиальных клетках и миоцитах легочных кровеносных сосудов, что частично объясняет острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), наблюдаемый у некоторых пациентов [27]. Его экспрессия на эпителии слизистой оболочки носа указывает на еще одну причину высокой контагиозности вируса [28]. ACE2 также обнаружен в тонкой кишке, яичках, поджелудочной железе, почках, сосудах кожи, сердце, щитовидной железе и других тканях человеческого организма [18, 29].

ACE2 является основным регулятором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (renin angiotensin aldosterone system — RAAS) и функциональным антагонистом ACE. ACE катализирует образование ангиотензина II (AII), который, воздействуя на свои рецепторы, приводит к выработке альдостерона и в конечном счете к индукции вазоконстрикции, повышению давления и объема крови, фиброзу и повреждению тканей. ACE2 противодействует этим эффектам путем расщепления AII до ангиотензина 1—7 (Ang 1—7) [30]. Экспериментальные модели патологий человека подтверждают критическую роль ACE2 при сердечной недостаточности, системной и легочной гипертонии, инфаркте миокарда и сахарном диабете, что может объяснять частое тяжелое течение COVID-19 у пациентов с данными заболеваниями. Предполагается, что, хотя ACE2 обеспечивает проникновение коронавируса, ось ACE2/Ang 1—7 препятствует негативным последствиям, вызванным COVID-19 [31].

Начальное негативное влияние инфицирования начинается с поступления комплекса «ACE2 — вирус» в клетку и потери ACE2-опосредованной защиты тканей [32]. SARS-CoV-2, будучи цитопатическим вирусом, вызывает повреждение и гибель инфицированных клеток в рамках репликативного цикла вируса [33]. Помимо этого, само присутствие SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках дыхательных путей способно вызвать высокие уровни вирусиндуцированного пироптоза, являющегося вероятным триггером для последующих выделения интерлейкина (interleukin — IL) 1β и воспалительного ответа [34]. Клетки миелоидного ряда, естественные киллеры (natural killer cells — NK) и клетки респираторного эпителия как компоненты врожденного иммунитета представляют первый эшелон противовирусной защиты организма [35]. Используя различные паттерн-распознающие рецепторы, они обнаруживают структуры возбудителя и компоненты разрушенных вирусом клеток и запускают сложный сигнальный каскад, который активирует факторы транскрипции — ядерный фактор-κB (nuclear factor-κB — NF-κB), активирующий белок 1 (activating protein 1) и регуляторный фактор интерферона (interferon regulatory factor — IRF) 3 и 7 [36, 37]. Это приводит к экспрессии противовирусных белков, в том числе интерферонов (interferons — IFNs), IL-6, фактора некроза опухоли α (tumor necrosis factor α — TNFα), MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1) и IP-10 (interferon gamma-induced protein 10) [34, 38]. Секреция цитокинов и хемокинов рекрутирует иммунные клетки из крови в участок инфицирования [39, 40]. Как основные антивирусные молекулы хозяина IFNs ограничивают репликацию вируса и осуществляют иммуномодулирующую функцию, стимулируя фагоцитоз антигенов макрофагами и дендритными клетками (ДК) и активируя NK, T-клетки и B-клетки [36].

ДК и макрофаги являются связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом. Будучи специализированными антигенпрезентирующими клетками (АПК), они эффективно презентируют антигены вируса Т-лимфоцитам и В-лимфоцитам [36]. Это стимулирует как клеточный, так и гуморальный специфический адаптивный иммунный ответ организма, который достигает кульминации примерно через 7—14 дней после заражения [36, 41]. У выздоровевших от SARS-CoV-инфекции CD4⁺-Т-клетки и CD8⁺-Т-клетки обеспечивали полную и длительную защиту, где CD4⁺-T-клетки способствовали пролиферации нейтрализующих антител, а CD8⁺-T-клетки отвечали за разрушение инфицированных вирусом клеток [42]. Схожая модель клеточного иммунитета наблюдается и для SARS-CoV-2 [39]. Иммуноглобулины (immunoglobulin — Ig) M, A и G к вирусным белкам могут быть обнаружены у пациентов с COVID-19 через несколько дней после появления симптомов [30]. Ожидается, что присутствие этих антител будет контролировать прогрессирование заболевания и препятствовать ему [43].

Таким образом, адекватное функционирование врожденного и адаптивного звеньев иммунитета приводит к клиренсу вируса через клеточные и гуморальные механизмы и рассматривается как вероятный сценарий у пациентов с бессимптомной и легкой формой заболевания [44].

Механизмы, с помощью которых SARS-CoV-2 способен вызвать аберрантный врожденный ответ, еще предстоит изучить, но исследования SARS-CoV и MERS-CoV показывают, что вирусные структурные и неструктурные белки противодействуют интерфероновому ответу [34]. Результатом такого влияния являются недостаточное выделение организмом хозяина интерферона типа I (слишком мало и слишком поздно), сопровождаемое патологической компенсаторной секрецией провоспалительных цитокинов и хемокинов резидентными клетками, непрекращающейся миграцией иммунных клеток, повышением проницаемости сосудов и вирусиндуцированным Т-клеточным апоптозом, что еще более затрудняет элиминацию вируса [45, 46]. Неограниченная инфильтрация воспалительными клетками сама по себе может опосредовать повреждение легких через чрезмерную секрецию протеаз и активных форм кислорода в дополнение к прямому вирусному воздействию. Вместе же они приводят к диффузному альвеолярному повреждению [39, 40]. Это ограничивает эффективность газообмена в легких, вызывая затруднение дыхания и снижая уровень кислорода в крови [34].

В дополнение к локальному повреждению сверхпродукция более 150 цитокинов и хемокинов иммунными и неиммунными клетками оказывает системное негативное влияние [47]. Синдром высвобождения цитокинов (cytokine release syndrome), также известный как цитокиновый шторм, является основной причиной развития полиорганной недостаточности, ОРДС и летального исхода [34, 48]. Дисбаланс в системе RAAS является дополнительным фактором, способствующим локальным и системным проявлениям [31]. Пожилые люди старше 60 лет и люди с сопутствующими заболеваниями более склонны к развитию такого дисфункционального иммунного ответа, который не способен успешно уничтожить возбудителя и носит аутодеструктивный характер [49]. Напротив, у детей, как правило, отсутствуют серьезные проявления, независимо от титров вируса [50].

Передача вируса происходит главным образом от человека к человеку [51]. Моделирование оценки распространения SARS-CoV-2 из многочисленных исследований показывает, что базовое репродуктивное число (R ₀) варьирует от 2,2 до 5,7 в зависимости от популяции [17]. SARS-CoV-2 может передаваться воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактным путями [7]. Кроме того, выделение SARS-CoV-2 с калом указывает на его потенциальное распространение через фекально-оральный путь передачи [52]. В настоящее время отсутствуют свидетельства передачи SARS-CoV-2 вертикальным путем [7].

Инкубационный период вируса относительно длинный — около 5—14 дней, медиана — 5,68 дня [10, 53]. Однако известны единичные сообщения о его пролонгации вплоть до 27 дней. Средний период от появления первых симптомов до обращения к врачу — 4,92 дня, а до прекращения обнаружения — 18,55 дня [53]. О продолжительности инкубационного периода бессимптомных форм говорить затруднительно, если вообще возможно. Тем не менее недавнее исследование показало, что вирусная нагрузка, обнаруженная в бессимптомных популяциях, аналогична таковой у симптоматических больных и указывает на роль бессимптомных пациентов в передаче инфекции [54].

За время существования инфекции стало ясно, что у значительной части больных COVID-19 симптомы маловыраженные или их нет вообще [7]. Данные отчета о 72 314 случаях, опубликованного Китайским центром по контролю и профилактике заболеваний, продемонстрировали, что 81% случаев являются бессимптомными или легкими (отсутствие легочных проявлений или наличие пневмонии легкой степени тяжести), 14% случаев — тяжелыми (наблюдались одышка, ЧДД≥30/мин, насыщение крови кислородом (SpO₂) 93% и менее, парциальное давление артериального кислорода к доле вдыхаемого кислорода менее 300 и/или инфильтраты в легких более 50% площади на протяжении 24—48 ч), а 5% случаев становятся критическими (развивались дыхательная недостаточность, септический шок, дисфункция или недостаточность многих органов и/или признаки ОРДС) [55].

Наиболее часто сообщаемыми клиническими симптомами COVID-19, зарегистрированными у инфицированных Европейской системой надзора (European Surveillance System), были лихорадка (47%), сухой или продуктивный кашель (25%), болезненность в горле (16%), общая слабость (6%) и боль (5%) [56]. Однако COVID-19 радикально отличается от большинства других респираторных вирусных инфекций. Способность вируса связываться с ACE2 различных органов и тканей проявляется множественными формами внереспираторных симптомов, включающих неврологические (аносмия, агезия, спутанность сознания), гастроэнтерологические (диарея, снижение аппетита, тошнота и рвота) и кожные проявления [29, 57].

Первоначально предполагалось, что у пациентов с COVID-19 кожные проявления редки или совершенно отсутствуют, однако накапливающиеся со всего мира сообщения о схожих кожных находках заставили пересмотреть эти скоропалительные выводы. Наблюдаемые у данных пациентов высыпания варьируют — от тех, которые обычно наблюдаются при других вирусных заболеваниях, таких как макулопапулезная сыпь и крапивница, до более необычных, например до напоминающих ветряную оспу экзантем, ливедо ангиита и некротических поражений кожи [58].

Их классификация включает пять наиболее частых клинических паттернов: 1) псевдообморожения; 2) везикулярные высыпания; 3) крапивница; 4) макулопапулезная сыпь; 5) ливедо / некротические поражения [59].

Хотя патогенез, предположительно, вирусопосредованных кожных проявлений до сих пор окончательно не ясен, основные роли отдаются гиперактивному иммунному ответу, активации системы комплемента и микрососудистому повреждению [60].

Частота встречаемости, согласно отдельным источникам [61], от 0,2 до 20%. Средний мировой показатель составляет около 1—2%. Клинически их можно разделить на две основные категории: ранние высыпания (крапивница, везикулярные экзантемы и макулопапулезные сыпи), предвосхищающие или возникающие сочетанно с другими симптомами; поздние высыпания (ангииты кожи, в частности псевдообморожения), которые обнаруживают на поздних стадиях заболевания или после прекращения выделения возбудителя. Различные клинические проявления также были связаны с разными возрастными и клиническими группами [62].

Интересным фактом является то, что разные паттерны практически никогда не сосуществуют у одного и того же пациента [62]. Среди проявлений акроваскулиты и везикулярные эффлоресценции расцениваются как наиболее патогномоничные для COVID-19, в то время как крапивница и макулопапулезные высыпания являются наиболее неспецифичными [59].

Помимо этого, у некоторых больных COVID-19 наблюдалось обострение ранее существовавших кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, псориаз и розацеа. В данной ситуации эмоциональное напряжение рассматривается как основной триггерный фактор [63].

В течение 5—6 дней после появления первых симптомов вирусная нагрузка достигает своего пика [64]. По мере прогрессирования заболевания могут проявляться признаки одышки и цианоза, а также симптомы интоксикации. В самых тяжелых случаях у пациентов могут развиться дыхательная недостаточность, невосприимчивая к обычной кислородной терапии, септический шок, метаболический ацидоз, неконтролируемое кровотечение и нарушения коагуляции, вплоть до синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [65, 66]. Тяжелые случаи COVID-19 прогрессируют до ОРДС в среднем через 8—9 дней после появления начальных симптомов [34].

Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями, обнаруживаемыми у 30—80% больных в критическом состоянии, являются диабет, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые и респираторные заболевания [38, 67]. Ранее упомянутое крупное китайское исследование показало, что большинство случаев тяжелого течения COVID-19 и более высокая смертность (14,8%) зарегистрированы среди пожилых людей. Наблюдаемый уровень смертности среди лиц без сопутствующих заболеваний составил только 0,9%, в то время как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями — 10,5%, с диабетом — 7,3%, с хроническими респираторными заболеваниями — 6,3%, со злокачественными пролиферативными процессами — 5,6% [68].

Лабораторные изменения у больных COVID-19 отражают иммунную дисрегуляцию. В частности, обнаруживаются лимфоцитопения и нейтропения, показатели, по-видимому, напрямую связаны с тяжестью заболевания и летальностью [69, 70]. У пациентов с тяжелой формой болезни отмечается снижение абсолютного количества CD4⁺-клеток, CD8⁺-клеток, В-клеток и NK, а также уменьшение уровня моноцитов, эозинофилов и базофилов [22]. Кроме того, у большинства пациентов с тяжелой формой COVID-19 значительно повышены сывороточные уровни провоспалительных цитокинов (например, IL-6, IL-1β, IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP-10, MCP-1, CCL3 и TNFα) [71, 72]. Хотя прямых доказательств участия провоспалительных цитокинов и хемокинов в течении COVID-19 еще не поступало, увеличение их сывороточных уровней, а также нейтрофильно-лимфоцитарного отношения у инфицированных SARS-CoV-2 пациентов коррелировало с тяжестью заболевания и неблагоприятными исходами, что указывает на вероятную ведущую роль гипервоспалительных реакций в патогенезе COVID-19 [22]. К другим частым находкам относятся повышение уровней трансаминаз, D-димера, C-реактивного белка и прокальцитонина [73].

Диагноз COVID-19 ставится на основании клинической картины, аппаратных, молекулярных и серологических методов диагностики. При рентгенографии и компьютерной томографии легких на ранней стадии пневмонии видны множественные мелкие пятнистые тени и интерстициальные изменения на периферии легких, в тяжелых случаях отмечают двустороннее диффузное поражение легких по типу «матового стекла», инфильтрирующие тени и легочную консолидацию с редким плевральным выпотом [9].

Методом полимеразной цепной реакции производят обнаружение вирусной нуклеиновой кислоты — в основном из образцов верхних и нижних дыхательных путей [9]. Что касается серологического тестирования, многообещающая информация получена из предварительных исследований, показывающих, что у большинства пациентов с COVID-19, по-видимому, развивается устойчивый иммунный ответ против вируса, характеризуемый, в частности, появлением анти-SARS-CoV-2 IgG и IgM через 1—2 нед после появления лихорадки и/или респираторных симптомов. Однако будут ли эти антитела обладать устойчивой нейтрализующей активностью в отношении вируса, еще предстоит выяснить [74].

Возникшая пандемия вызвала значительные опасения у дерматологов за здоровье своих пациентов, среди которых особое внимание приковали к себе больные псориазом. Псориаз — высокораспространенное заболевание, затрагивает около 3% мировой популяции и все чаще признается как системный иммуноопосредованный процесс, вовлекающий не только кожные покровы и опорно-двигательную систему. Обнаружено, что широкий спектр воспалительных продуктов, являющихся причиной псориатических эффлоресценций, при попадании в общий кровоток способствует системному воспалению. Косвенным подтверждением этому служит значительное количество коморбидных болезней, часто встречающихся у больных псориазом, а обнаруживаемые общие генетические и иммуновоспалительные пути уже сейчас частично объясняют эту взаимосвязь [75, 76]. Имеющиеся знания указывают на то, что наличие псориаза может стать предрасполагающим фактором для тяжелого течения COVID-19 по следующим причинам:

— ассоциированное с псориазом системное воспаление является независимым фактором повышенного риска смерти и способно стать причиной развития и/или усугубления цитокинового шторма при инфицировании SARS-CoV-2 [77, 78];

— существование у больных повышенного риска возникновения инфекционных заболеваний, требующих госпитализации. При этом из всех инфекций эта ассоциация была наиболее сильной для респираторных и напрямую зависела от тяжести псориаза [78];

— обнаруживаемые при псориазе нарушения в регуляции RAAS с повышением уровней ACE, связанным с активностью процесса [79];

— частое наличие коморбидных состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, сахарный диабет и злокачественные новообразования, являющихся факторами риска неблагоприятного исхода инфекции SARS-CoV-2 [68, 80];

— помимо прочего, приблизительно у каждого шестого больного псориаз протекает в среднетяжелой или тяжелой форме и требует для контроля болезни длительного использования системной терапии, способной изменить иммунный ответ на новый коронавирус в виде повышенной восприимчивости к инфекции и/или худшего прогноза COVID-19 [76, 78].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.