Введение

Хроническая идиопатическая крапивница (спонтанная — ХСК) — заболевание, характеризуемое спонтанным появлением волдырей, сопровождающихся зудом, и/или ангиоотека в течение не менее 6 нед [1]. В большинстве случаев это состояние сохраняется в течение 2–5 лет, хотя около 20% пациентов страдают им более 5 лет. По данным ряда авторов, у каждого пятого пациента отмечается тахифилаксия к традиционной терапии. Каждый пятый пациент не реагирует на утвержденные схемы лечения [2]. Лишь 39% пациентов отвечают на терапию стандартными дозами антигистаминных препаратов. Из них только 63% отвечают на терапию повышенными дозами антигистаминных препаратов [3]. Увеличивается количество рефрактерных случаев на терапию генно-инженерными препаратами. Остаются проблемой прогнозируемые побочные эффекты от лечения, значительное снижение качества жизни пациентов с ХСК (нарушение сна, уменьшение производительности труда и эмоционального благополучия пациентов), а также экономическая составляющая. Есть данные, что качество жизни пациентов с ХСК и пациентов с такими заболеваниями, как псориаз, атопический дерматит и ИБС, схоже и даже хуже, чем у них [4—6].

Цель обзора — изучение современных методов терапии ХСК.

Описаны современный взгляд на патогенез ХСК, одобренные схемы лечения заболевания, а также перспективы терапии больных ХСК.

Материал и методы

Проведен поиск в базах данных PubMed по ключевым словам chronic AND spontaneous AND urticaria (рис. 1). Обнаружено 953 публикации с 1972 до февраля 2020 г., после чего отобрано 370 публикаций за 2018–2020 гг. Среди русскоязычных источников проведен поиск в базах данных eLibrary, CyberLeninka по запросу «хроническая спонтанная крапивница». Обнаружено 579 публикаций. В обзор также включены 28 клинических исследований с ClinicalTrials.gov. После анализа исключены 1532 статьи в связи с нерелевантностью данных. Критериями включения публикаций в обзор являлись наличие русскоязычных и/или англоязычных полнотекстовых рецензируемых статей с подтвержденным ди-агнозом ХСК, наличие сведений об эффективности того или иного метода терапии. Критериями исключения – неполные публикации в базах данных, статьи в виде абстрактов, доклады, касающиеся неуточненной формы крапивницы, а также публикации с нерелевантными данными.

Рис. 1. Материалы и методы.

Результаты и обсуждение

Проанализировано 80 публикаций на тему современные методы терапии ХСК. Всего включено 3 регламентирующих документа, 50 оригинальных исследований (в том числе 28 клинических исследований с ClinicalTrials.gov), 12 клинических случаев и серий клинических наблюдений, а также 15 обзоров литературы и метаанализов. Проведенный анализ свидетельствует о наличии большого количества различных методов терапии ХСК. Все препараты можно разделить на несколько групп. Наибольшее количество лекарственных средств являются биологическими препаратами.

Все больше изучается патогенез ХСК, понимание которого необходимо для поиска точек приложения. Доказано несколько путей реализации механизма активации тучных клеток (ТК), которые играют ключевую роль в развитии ХСК (рис. 2). В реализации участвуют разнообразные триггерные факторы: гистамин, цитокины и другие медиаторы, высвобождаемые из активированных ТК кожи, которые приводят к активации сенсорных нервных окончаний, вазодилатации и экстравазации плазмы, а также способствуют миграции клеток в очаги. Большое количество задействованных в патогенезе ХСК провоспалительных цитокинов и молекул адгезии свидетельствует о «широкой иммунологической активации», возможно, снижающей порог дегрануляции ТК до триггерных стимулов. У больных крапивницей отмечается повышенная высвобождаемость медиаторов из ТК и базофилов. Сами сигналы активации ТК при крапивнице разнообразны, неоднородны и плохо изучены.

Рис. 2. Звенья патогенеза ХСК.

Понимание патогенеза, открытие различных путей активации ТК привело к созданию принципиально новых методов терапии. Основные молекулы, участвующие в патогенезе ХСК, и их функции описаны в таблице. Все современные препараты в терапии ХСК можно разделить на группы:

1) традиционные методы терапии;

2) препараты, которые проходят клинические испытания и/или используются в лечении хронической крапивницы (ХК);

3) препараты, которые используются в терапии схожих с крапивницей заболеваниями и рассматриваются в качестве лекарственных средств для лечения ХСК;

4) препараты в стадии разработки.

Основные молекулы, участвующие в патогенезе ХСК, и их функции

Традиционные методы терапии

На территории Российской Федерации существуют одобренные и утвержденные клинические рекомендации по лечению ХСК [7]. Первая линия терапии ХСК заключается в применении Н₁-гистаминоблокаторов II поколения. При неэффективности их применения доза этих препаратов повышается в 4 раза, что является off-label-назначением. В Европейских странах пользуются клиническими рекомендациями от European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) и World Allergy Organization (WAO). Существуют также американские рекомендации. Сравнительная характеристика всех регламентирующих документов представлена на рис.3 [1, 8–10]. Среди генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые используют в лечении ХСК, основным является анти-IgE-препарат омализумаб, который включен в клинические рекомендации. Механизмы действия этого препарата разнооб-разны. Известно, что ТК активируются при воздействии IgE на рецептор FcεRI. Омализумаб способен снижать уровни циркулирующего IgE благодаря связыванию с cε-доменом тяжелой цепи IgE. Это приводит к последующему подавлению экспрессии FcεRI на ТК и базофилах. Кроме того, омализумаб снижает вовлечение системы свертывания, а также активность аномального IgE- и ауто-IgG-антител к IgE и FcεRI, снижает активность ауто-IgE-антител к аутоаллергенам. Согласно рандомизированным контролируемым клиническим исследованиям ASTERIA I, ASTERIA II и GLACIAL омализумаб приводит к значительному улучшению течения ХСК, а также к повышению качества жизни. В исследованиях было определено, что повышение дозы этого препарата до 450 и 600 мг так же безопасно, как и использование омализумаба в стандартных дозировках 300 мг [11]. В настоящий момент нет конкретных рекомендаций относительно оптимальной продолжительности лечения омализумабом, однако есть данные об эффективности длительной терапии (более 6 мес). В начале лечения этим препаратом следует продолжать сопутствующее применение Н₁-гистаминоблокаторов II поколения с последующей возможной их отменой в случае успешного ответа на омализумаб. Согласно современным данным омализумаб можно было бы рассматривать как средство терапии по расширенным показаниям для детей младше 12 лет и для пациентов с хронической индуцированной крапивницей (ХИК) [12].

Рис. 3. Регламентирующие документы.

Препараты, которые проходят клинические испытания и/или используются в лечении хронической крапивницы

Существует большое количество ГИБП, помимо омализумаба, которые также используют в лечение ХК. Среди них лигелизумаб (Ligelizumab) или QGE031. Это новое гуманизированное моноклональное антитело к IgE с большей в 40–50 раз аффинностью к IgE, чем омализумаб [13]. Лигелизумаб продемонстрировал более быстрое наступление эффекта, большие эффективность и длительность ремиссии по сравнению с омализумабом. Проводятся крупные РКИ (PEARL 1 и PEARL 2) по изучению эффективности этого препарата более чем у 2 тыс. пациентов с ХСК [14]. Другой новый анти-IgE-препарат UB-221 обладает в 8 раз большей аффинностью к свободному IgE и IgE на CD23, чем омализумаб, и в настоящее время проходит РКИ в терапии ХК (NCT03632291).

Известно, что ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP (tymic stromal lymphopoietin — тимусный стромальный лимфопоэтин) могут запускать выработку таких цитокинов, как ИЛ 5, 9, 13, которые оказывают стимулирующее действие на ТК. В частности, ИЛ-5 (совместно с ИЛ-4 и ИЛ-13) влияет на синтез IgE. В некоторых исследованиях сообщалось, что уровни ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP повышаются у пациентов с ХСК. Меполизумаб (mepolizumab) и реслизумаб (reslizumab) — новые анти-ИЛ-5 моноклональные антитела, которые используют в лечении пациентов с ХСК и ХИК [15—17]. Кроме этого, существует моноклональное антитело и к рецептору ИЛ-5, бенрализумаб (benralizumab), который также применяют при лечении ХСК и ХИК. Его эффективность и безопасность в настоящий момент оценивают в РКИ.

При биопсии кожи с ХСК наблюдается увеличение количества клеток, экспрессирующих IL-4 на уровне мРНК. Активированные Th2 и базофилы могут выделять регуляторные цитокины (ИЛ 1, 4, 13), которые способствуют иммунному ответу посредством влияния на дифференцировку В-клеток и их переключение на синтез IgE. Вместе с этим ИЛ-4 является фактором роста и дифференцировки Th2. Дупилумаб (Dupilumab) — новый ингибитор ИЛ-4 и ИЛ-13, который блокирует их взаимодействие с рецептором ИЛ-4α. Этот препарат одобрен американским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) для лечения пациентов с атопическим дерматитом и астмой [18]. Клинические исследования по использованию дупилумаба у пациентов с хронической спонтанной и холинергической крапивницей находятся во IIa стадии (NCT03749135, NCT03749148). Имеются данные об успешном применении дупилумаба у пациентов с неэффективностью к 300–600 мг омализумаба [19].

Известно, что в патогенезе ХСК определенную роль играет система коагуляции. В клинической практике применение антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, таких как транексамовая кислота, у пациентов с ХСК дает противоречивые результаты. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании описано успешное применение комбинации транексамовой кислоты и левоцитеризина, в отличие от использования монотерапии левоцитиризином (NCT03789422). Однако в другом двойном слепом исследовании не обнаружено разницы при лечении транексамовой кислотой и плацебо [20].

Среди ингибиторов ФНО-α изучают эффективность адалимумаба, этанерцепта, инфликсимаба, которые могут уменьшать воспаление, тормозят ангиогенез и хемотаксис. В исследовании Wilson и соавт. сообщается об успешном лечении этими препаратами пациентов с ХК [21]. Однако клинические испытания по данным препаратам в терапии ХК отсутствуют [2, 22].

Активирующая молекула CD-20 на В-клетках является другой таргетной целью при терапии ХСК. Ритуксимаб — химерное человеческое моноклональное антитело к CD-20. Этот препарат эффективен при ХСК, резистентной к антигистаминным средствам, омализумабу и иммуносупрессивной терапии [23]. Он предотвращает продукцию IgG-аутоантител к FcεRIα или IgE путем снижения экспрессии В-клеток. Таким образом, этот препарат показал свою эффективность в лечении резистентной аутоиммунной ХСК. Однако данные РКИ не опубликованы по причине его остановки вследствие недостаточной безопасности (NCT00216762).

ИЛ-1 является ключевым цитокином врожденного иммунитета. ИЛ-1α и ИЛ-1β опосредуют свои биологические реакции через активацию рецептора ИЛ-1-типа, тогда как ИЛ-1Ra функционирует как антагонист рецептора. ИЛ-1 высвобождается при любой травме кожи из кератиноцитов и привлекает T-клетки. ИЛ-1β не только индуцирует крапивницу, но и играет роль в других аллергических заболеваниях. Существует 3 препарата, воздействующих на звено ИЛ-1-рецептора: канакинумаб, анакинра, рилонацепт [24]. Анакинра (anakinra), антагонист рецептора ИЛ-1, приводил к улучшению течения ХИК [25, 26].

Исследование эффектов рилонацепта и канакинумаба (canakinumab), полностью гуманизированных моноклональных антител длительного действия к ИЛ-1β при ХК продолжаются в РКИ, данные еще не опубликованы (NCT02171416, NCT01635127). Однако эффективность канакинумаба показана в терапии уртикарного васкулита.

Абатацепт представляет собой растворимый белок, который связывает внеклеточный домен цитотоксического T-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 человека (CTLA-4) с модифицированной Fc-частью человеческого IgG1. В клиническом исследовании он был эффективен в лечении пациентов с ХК (NCT00886795).

Внутривенное введение иммуноглобулинов (от англ. intravenous immunoglobulins — IVIG) эффективно в терапии пациентов с тяжелыми формами ХСК, резистентными к традиционной терапии, включая пациентов с положительным тестом с аутологичной сывороткой крови (ASST).

Известно, что на ТК помимо активирующих рецепторов есть и ингибирующие (CD200R1, FcγRIIb, CD300a, Siglec-8AK002), которые препятствуют дегрануляции ТК. Указанные рецепторы есть и на эозинофилах, и на базофилах [12]. AK002 — гуманизированное антитело к ингибиторному рецептору Siglec-8 на ТК, базофилах и эозинофилах. В настоящее время в РКИ изучается эффективность и безопасность в лечении пациентов с ХСК, холинергической крапивницей и симптоматическим дермографизмом (NCT03436797).

Воздействуя на рецептор CRTh2 простагландин D2 (PGD2) активирует ТК, базофилы, эозинофилы. В исследовании Huang и соавт. показано, что экспрессия CRTh2 на эозинофилах была значительно увеличена у пациентов с ХК, атопическим дерматитом и пруриго [27]. Новый антагонист CRTh2, AZD1981, находится во II фазе РКИ как новый метод лечения ХСК, резистентной к антигистаминным препаратам (NCT02031679).

Кроме того, активно изучаются внутриклеточные пути активации клеток, участвующих в патогенезе ХК (рис. 4). Тирозинкиназа Брутона (от англ. Bruton’s tyrosine kinase — BTK) — фермент, участвующий в передаче сигнала с высоким сродством к IgE-рецептору (FcεRI) и B-клеточному рецептору. BTK необходим для FcεRI-опосредованной активации ТК и для созревания и функционирования B-клеток. Фенебрутиниб (Fenebrutinib), или GDC-0853, — селективный ингибитор BTK, который изучают в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом пилотном исследовании фазы IIa у пациентов с рефрактерной ХСК (NCT03137069), а также в другом исследовании также у пациентов с ХСК (NCT03693625). Другой ингибитор BTK — LOU064 также исследуется во IIb фазе многоцентрового РКИ у взрослых пациентов с ХСК, резистентных к антигистаминным препаратам (NCT03926611) [22]. SYK — (от англ. spleen tyrosine kinase — селезеночная тирозинкиназа) представляет собой цитоплазматическую тирозинкиназу, сигнальную молекулу в пути FcεRI, является центральным регулятором в стимулировании высвобождения гистамина и синтеза цитокинов, лейкотриенов и простагландинов. Для воздействия на внутриклеточную сигнальную молекулу SYK разработан GSK2646264. Это небольшая ингибирующая молекула, которая при нанесении местно на кожу ингибирует высвобождение гистамина ТК кожи человека in situ (NCT02424799) [28].

Рис. 4. Внутриклеточные сигналы активации тучных клеток.

Препараты, используемые в терапии схожих с крапивницей заболеваний и рассматриваемые в качестве лекарственных средств для лечения ХСК

Схожие с ХСК звенья патогенеза имеют такие заболевания, как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма. Поэтому препараты, которые направлены к данным механизмам, изучают в РКИ и при ХК.

Блокирование передачи внутриклеточного сигнала через ингибиторы PI3K, например CAL-101 и CAL-263, изучают при лечении аллергического ринита (NCT00836914 и NCT01066611 соответственно). Активатор SHIP-1, AQX-1125 в настоящее время проходит РКИ для пациентов с атопическим дерматитом (NCT02324972).

AMG 317 — другой препарат, также являющийся полностью гуманизированным моноклональным антителом, блокирующими ИЛ-4- и ИЛ-13-опосредованные пути. Проведены клинические испытания в лечении бронхиальной астмы (NCT00436670) [29]. Однако считается, что дупилумаб эффективнее, чем AMG-317 [30].

Препарат питракинра (pitrakinra, Aerovant) в отличие от других биологических препаратов, направленных на пути ИЛ-4/ИЛ-13, не является моноклональным антителом. Питракинра представляет собой рекомбинантный ИЛ-4, который содержит 2 точечные мутации и действует как антагонист ИЛ-4Rα. Исследуется при лечении атопического дерматита [31]. Другие препараты, направленные против ИЛ-13, включают ABT-308, анрукинумаб (anrukinzumab), IMA-026, лебрикизумаб (lebrikizumab), CNTO-5825, GSK679586, QAX576 и тралокинумаб (tralokinumab) [32].

Другой возможной мишенью в терапии ХК могут быть рецепторы к гистамину 4-го типа (H₄R), которые экспрессируются ТК, эозинофилами и нервами, показано, что они участвуют в воспалении и зуде. В настоящий момент все антигистаминные препараты направлены на рецепторы к гистамину 1-го типа (H₁R). Одним из анти-Н4-препаратов является JNJ 39758979, который в РКИ приводил к уменьшению зуда после интрадермального введения гистамина (NCT01068223). Другой анти-Н₄, ZPL-3893787, был эффективен в лечении атопического дерматита. Комбинация анти-Н₁ олопатадина (Olopatadine) и еще одного анти-H₄, JNJ7777120, способствовала снижению зуда и была более эффективна в лечении ХСК, чем каждый препарат по отдельности [2].

Устекинумаб (ustekinumab) — моноклональное антитело к p40 субъединице ИЛ-23 и ИЛ-12. Этот препарат используют в лечении псориаза. В настоящий момент его эффекты изучаются при атопическом дерматите, в том числе при рефрактерном к лечению [33, 34].

TSLP — это Th2-инициирующий цитокин, который активирует ТК с помощью врожденных иммунных механизмов. Тецепелумаб (Tezepelumab, AMG 157) представляет собой моноклональное антитело человека, которое блокирует взаимодействие TSLP с его рецептором. Данный препарат используют в качестве эффективного метода при лечении атопического дерматита (NCT02525094) и астмы. [12, 35, 36].

В образовании ауто-IgG при ХСК участвуют молекулы комплемента. Молекула C5a, действуя через CD88-рецептор, является сильным дегранулятором ТК. CD88 есть только в ТК кожи. В исследованиях in vitro блокада данного рецептора препятствовала выделению гистамина из ТК. Ингибитор рецептора С5а — авакопан (avacopan, CCX168) успешно применяется в лечение различных аутоиммунных заболеваний. Кроме того, есть данные о рекомбинантных человеческих антителах непосредственно к С5. Один из таких препаратов — экулизумаб (eculizumab). Изучается его роль в лечении бронхиальной астмы [37]. Этот препарат может снизить медиатор-опосредованный ответ при аутоиммунной крапивнице [2].

Считается, что IL-6 играет ключевую роль в иммунных и воспалительных реакциях и может быть важным биомаркером активности заболевания в ХСК. Существуют единичные доклады об успешном применении антагониста IL-6 тоцилизумаба (tocilizumab) у пациентов с уртикарным васкулитом и синдромом Шницлера [38, 39]. Пока не проведено ни одного испытания для определения эффективности терапии анти-IL-6 при ХСК. Однако Deza и соавт. полагают, что антагонисты IL-6 могут расширить терапевтический спектр в лечении ХСК [40].

Квилизумаб (Quilizumab) — гуманизированное моноклональное антитело IgG₁. В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом этот препарат снижал уровень общего IgE в сыворотке крови на 30% к 20-й неделе применения (NCT01987947). Считается, что квилизумаб связывал мембранный IgE на B-клетках и плазмоцитах и истощал их посредством апоптоза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [41]. Более длительное применение квилизумаба у пациентов с ХСК или его комбинация с квилизумабом может привести к устойчивому ответу на терапию [2].

Сигнальный путь JAK-STAT (Янус-киназы) необходим для передачи сигнала цитокинов с мембраны клетки к ядру. Руксолитиниб (ruxolitinib) — один из ингибиторов данного пути, одобрен FDA в лечении миелопролиферативных заболеваний [42]. Имеются данные об эффективности JAK-ингибиторов в лечении атопического дерматита, очаговой алопеции, псориаза, витилиго, а также системного мастоцитоза и некоторых заболеваний, в патогенезе которых участвуют ТК [43, 44]. В работе Fukunaga и соавт. сообщается о регрессе рефрактерной ХСК после того, как 61-летней пациентке с сопутствующим миелофиброзом назначили руксолитиниб по 20 мг дважды в день [45].

Недавно внимание ученых было сконцентрировано на антагонистах рецептора нейрокинина (NK). Традипитант (tradipitant, VLY-686) — новый пероральный антагонист рецептора NK-1. По этому препарату проведено несколько клинических исследований (NCT01919944, NCT02004041, NCT02651714), в которых традипитант был эффективен в лечении резистентного зуда при атопическом дерматите и других зудящих дерматозах. В настоящее время изучаются апрепитант (aprepitant), серлопитант (serlopitant) и орвепитант (orvepitant). Эти препараты могут быть эффективны в лечении ХСК [2].

В уртикарных элементах зарегистрированы повышенные экспрессия и уровень молекул клеточной адгезии (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1 и др.), которые считаются признаками хронического воспалительного процесса [46—49]. Натализумаб (natalizumab) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к молекуле адгезии α4-интегрину. В настоящее время используется в неврологии для лечения ремиттирующего рассеянного склероза [50].

Препараты, находящиеся в стадии разработки

Существуют и другие препараты/мишени, которые в будущем могут быть использованы в лечении ХСК:

— анти CD-20-препараты — офатумумаб (ofatumumab) и окрелизумаб (ocrelizumab) [2];

— ингибитор превращения В-клеток в плазмоциты и FcγRI-опосредованных реакций MEDI4212 [51];

— белки-миметики антител, которые связывают IgE с очень высокой активностью — DARPins (от англ. designed ankyrin repeat protein) [22];

— мутантный IgE (IgE-R419NFc3–4), связывающийся с другими доменами рецептора к IgE, FceRI and FceRII, соответственно обычный IgE уже не может взаимодействовать с таким рецептором [8, 9];

— блокатор MAS-связанного с G-белком рецептора X2 (MRGPRX2) [52];

— фактор стволовых клеток является главным фактором активации, дифференцировки, миграции и пролиферации ТК [22];

— ведолизумаб (Vedolizumab), содержащий моноклональные антитела к молекулам адгезии α4β7-интегрину, и РуМаб β7 (RhuMab β7) — к β7-интегрину [2].

Заключение

ХСК — рецидивирующее заболевание, которое приводит к значительному снижению качества жизни. Несмотря на то что большинство пациентов хорошо отвечают на традиционную терапию, есть больные, которые нуждаются в альтернативных схемах лечения. Большое количество различных звеньев патогенеза дает возможности для создания множества таргетных препаратов. В то же время механизмы развития ХСК до конца не изучены. В настоящий момент самой большой группой лекарственных препаратов для лечения ХСК являются ГИБП, другие проходят клинические испытания в терапии схожих с ХСК патологий, остальные находятся лишь в стадии разработки. Однако все еще необходимы клинические исследования по изучению эффективности и безопасности таких лекарственных средств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.