Введение

Тактика ведения больных генитальными вирусными инфекциями широко обсуждается на страницах ведущих научных медицинских изданий. Биологические особенности вирусов определяют трудности диагностики, терапии и контроля этих инфекций [1]. К самым распространенным вирусным поражениям аногенитальной области относят папилломавирусную (ПВИ) и герпетическую инфекции. Клинической манифестацией ПВИ являются аногенитальные бородавки или остроконечные кондиломы с частотой до 19,1% [2]. При исследовании урогенитального тракта в случайной популяции частота выявления вируса папилломы человека (ВПЧ) составила 10,8% у мужчин и 14,2% у женщин [3]. По данным разных авторов [4, 5], ВПЧ встречается у 34,4–44,9% лиц молодого возраста. Это в 3 раза выше, чем инфицирование генитальным герпесом (ГГ) [6].

По данным официальных источников, заболеваемость аногенитальными бородавками в России в 2018 г. составила 18,8 случая на 100 000 населения, а герпетической инфекцией — 11,4 случая [7]. Несмотря на невысокие цифры официальной статистики, ведущие специалисты считают, что инфицированность ВПЧ у женщин может достигать 80% [8]. Многочисленные эпидемиологические, цито- и гистологические, молекулярно-генетические исследования, проведенные в последние десятилетия, показали важнейшую роль ВПЧ в канцерогенезе рака шейки матки. Вирус обнаруживают в биоптатах практически при всех (99,7%) случаях рака шейки матки [9].

Рост заболеваемости ГГ увеличивает потенциальный риск заражения половых партнеров, что вместе с определенными трудностями по контролю за передачей инфекции в дискордантных парах или при бессимптомных и атипичных формах заболевания может серьезно сказываться на снижении качества жизни больных [10—12].

Ведущая роль в патогенезе вирусных инфекций принадлежит иммунной системе, поэтому и клинические проявления, и рецидивирующее течение могут иметь иммунозависимый механизм развития [13—16]. Так, например, получены данные, что ВПЧ подавляет интерфероновое звено иммунной системы, оказывая тем самым влияние на клеточный и гуморальный иммунитет [17].

В многочисленных исследованиях показана связь рецидивов герпетической инфекции с нарушениями в различных звеньях иммунного ответа (недостаточная выработка γ-интерферона, противогерпетических гаплотипоспецифических Т-киллеров и IgG, снижение авидности IgМ) [18, 19].

Основными принципами лечения больных с клиническими проявлениями, вызванными ВПЧ, является удаление папилломатозных высыпаний, возникающих на месте внедрения вируса, стимуляция системного или местного противовирусного иммунного ответа или сочетание этих действий [20]. Частота рецидивов составляет в среднем 25–30% в течение 3 мес после лечения любым способом [21—24]. Рецидивы клинических проявлений ПВИ связаны не с реинфекцией от полового партнера, а с реактивацией инфекции.

При лечении рецидивирующих форм ПВИ эффективность деструктивных методов, применяемых в виде монотерапии, еще более низкая. Прекращения рецидивирующего течения клинических проявлений ПВИ удается добиться только у 40% больных [24, 25]. В этих случаях, как показывают ПЦР-исследования, эрадикация ВПЧ из очагов поражения и соседних участков кожи происходит лишь у 26% больных [25, 26].

Тактика лечения больных ГГ определяется частотой обострений, тяжестью их течения, наличием психоэмоциональных факторов, а также вероятностью инфицирования полового партнера [27]. При этом лечение направлено на снижение степени клинических проявлений инфекции, уменьшение сроков заживления поражений, сокращение продолжительности выделения вируса и его активности в аногенитальной зоне. Особой задачей противогерпетической терапии, определяющей качество жизни больных, всегда было снижение частоты и тяжести рецидивов. Дополнительная и весьма важная задача, которую ставят перед специалистами в последние годы, является профилактика передачи инфекции половому партнеру.

Стандартом противогерпетической терапии последних десятилетий являются противовирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов, первый из которых, ацикловир, появился на фармацевтическом рынке уже более 40 лет назад [28]. Фармакокинетические недостатки ацикловира в значительной степени удалось преодолеть при разработке пролекарств — валацикловира и фамцикловира, метаболизирующихся в стенке кишечника и печени с образованием ацикловира и пенцикловира соответственно. Однако все эти препараты, как и ацикловир, сопоставимы по клинической эффективности. Они уменьшают продолжительность и степень тяжести эпизодов ГГ, снижают активность выделения вируса, снижая репликацию вирусных частиц, но не оказывают влияния на вирусы, находящиеся в латентном состоянии [29].

В основных мировых рекомендациях определены 2 тактики терапии ГГ: лечение первичного эпизода и лечение рецидивирующего ГГ, которое в свою очередь может базироваться на эпизодическом или супрессивном приеме препаратов [30]. Эпизодическая терапия показана пациентам с редкими рецидивами. Она позволяет улучшить состояние пациентов и сократить продолжительность приступа. В целом такой подход сокращает длительность болевого синдрома в среднем на 1 день и ускоряет выздоровление в среднем на 2 дня, но не предупреждает рецидивы инфекции.

В отличие от эпизодической супрессивная терапия на 70–80% снижает количество эпизодов ГГ и на 90% уменьшает бессимптомное выделение вируса. Все это служит профилактике передачи инфекции половому партнеру [31, 32]. Супрессивную терапию назначают в качестве метода выбора для пациентов с частыми рецидивами заболевания (более 6–8 в год), ее продолжительность определяется индивидуально. Однако в 30% случаев, несмотря на противовирусную терапию, ГГ продолжает рецидивировать. Кроме того, при длительной супрессивной терапии может развиться устойчивость к ацикловиру и его аналогам [18].

Повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов вирусных инфекций генитального тракта может адъювантная терапия иммунотропными препаратами в комбинации с различными деструктивными методами [17, 33]. Результаты различных исследований показывают, что такой подход позволяет эффективно снижать частоту рецидивов клинических проявлений вирусных инфекций урогенитального тракта.

Препаратом, который решает проблемы рецидивирования генитальных вирусных инфекций и имеет в инструкции по медицинскому применению соответствующие показания, является иммуномодулятор Иммуномакс, обладающий, в частности, противовирусным действием [34].

Механизмы действия

Иммуномакс — иммуномодулятор с широким спектром иммунотропного действия. По химической структуре Иммуномакс является высокоочищенным кислым пептидогликаном с молекулярной массой 1000–40 000 кДа. Молекулы получают из растительного сырья и технологически очищают до хроматографически гомогенного вещества.

Иммуномакс способен усиливать иммунную защиту от бактериальных (E. coli, Salmonella spp., Staphylococcus spp., C. trachomatis, различные виды микоплазм) и вирусных (HPV, HSV, парвовирусы и т.д.) инфекций. Препарат активирует NK-клетки, тканевые макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, циркулирующие моноциты, выработку иммуноглобулинов [34].

Как показали доклинические исследования, Иммуномакс усиливает цитолитическую активность NK-клеток в 3 раза. Вскоре после воздействия Иммуномакса моноциты начинают секретировать интерлейкин-8, интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α, а NK-клетки — экспрессировать молекулы активации CD69. В результате изменяется морфология нейтрофильных гранулоцитов и увеличивается продукция бактерицидных субстанций, происходит активация образования антител к чужеродным антигенам [34].

Согласно инструкции по медицинскому применению, Иммуномакс показан для:

— коррекции ослабленного иммунитета;

— лечения патологических состояний (кондиломы, бородавки, дисплазии и др.), вызванных ВПЧ;

— лечения инфекций, вызванных ВПГ, хламидией, микоплазмой, уреаплазмой, а также другими бактериями и вирусами.

Результаты применения Иммуномакса в комбинированной терапии рецидивирующих остроконечных кондилом

Обследованы 116 больных (62 женщины и 54 мужчины) рецидивирующими остроконечными кондиломами (РОК). Все пациенты ранее лечились различными деструктивными методами, однако рецидивирование остроконечных кондилом продолжалось. При клиническом осмотре у всех 116 больных отмечены остроконечные кондиломы аногенитальной области [35].

Всем больным назначали иммунотропный препарат Иммуномакс в комбинации с удалением кондилом различными деструктивными методами (электрокоагуляция у 47 больных, лазер у 42, химическое прижигание у 27). Иммуномакс назначали внутримышечно по 200 ЕД на 1, 2, 3, 8, 9 и 10-й дни лечения одновременно с удалением папилломатозных разрастаний.

Контрольную группу составили 22 больных РОК, которым проводили дополнительные сеансы деструкции без назначения иммунотерапии. Контрольный период наблюдения за всеми пациентами 3 мес.

При изучении иммунного статуса больных РОК выявлены гиперплазия и активация NK-клеток: количество NK-клеток выше максимальной границы в контрольной группе у 48,94% пациентов, повышение содержания активированных HLA-DR⁺NK-клеток у 61,7%, цитолитических NK-клеток с перфорином у 51,06%, CD16⁺56-NK-клеток у 53,19% больных. С учетом важнейшей роли NK-клеток в противовирусной иммунной защите их активация должна быть направлена на блокировку репликации вируса. Однако клинические данные о рецидивировании инфекции свидетельствуют о неэффективности этих звеньев противовирусной защиты. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов у 53,19% больных также может ослаблять эффективность иммунной защиты [15, 36].

Увеличение количества активированных CD4⁺45RA⁺RO⁺ Т-хелперов, выявленное у 31,91% больных, повышение интенсивности спонтанной хемилюминесценции нейтрофилов у 42,55% больных, активированных CD8⁺25⁺ Т-клеток у 42,55%, активированных CD8⁺45RA⁺RO⁺ Т-клеток у 36,17%, пролиферации Т-лимфоцитов у 63,83% больных также свидетельствует об активных иммунных реакциях фагоцитов и Т-клеток. Активация звеньев NK-клеток, фагоцитов, CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток сопровождалась усилением синтеза антител класса G у 51,06% больных.

Снижение содержания CD4⁺ T-клеток у 34,04%, фагоцитарного индекса у 53,19% и повышение количества регуляторных CD4⁺25⁺ Т-клеток, подавляющих функции других Т-клеток, у 100% больных указывает на признаки декомпенсации иммунной защиты (см. рисунок).

Особенности иммунного статуса у больных рецидивирующими остроконечными кондиломами.

Features of the immune status in patients with recurrent genital warts.

Сравнение средних иммунологических показателей у больных РОК и контрольной группы обнаружило следующие статистически достоверные изменения: повышение количества лейкоцитов (p<0,001) и лимфоцитов (p<0,001), относительных и абсолютных показателей NK-клеток и NK-клеток, содержащих внутриклеточный перфорин (p<0,001), процентного содержания HLA-DR⁺-NK-клеток (p<0,001), количества СD3⁺- и СD8⁺-клеток (p<0,001), IgG (p<0,01), CD3⁺-HLA-DR⁺-клеток (p<0,01), CD4⁺CD25⁺-клеток (p<0,001), CD8⁺CD25⁺-клеток (p<0,001), показателей спонтанной хемилюминесценции, хемилюминесценции, индуцированной зимозаном и ФМА (p<0,001), снижение процентного содержания -CD3-16-56⁺ NK-клеток (p<0,05), CD3⁺- и СD4⁺-клеток (p<0,001), CD4⁺CD45⁺RA-RO+ клеток (p<0,05), иммунорегуляторного и фагоцитарного индексов (p<0,05) [15, 36].

Проведенные иммунологические исследования позволили установить дефицит факторов врожденного иммунитета при рецидивирующей ПВИ, решающую роль NK-клеток, в частности изотипа CD16⁺56⁺ NK-клеток в контроле над ПВИ. Становится понятным, что ключевым звеном успешного лечения рецидивирующей ПВИ может быть реактивация иммунной декомпенсации, достигаемая с помощью иммунотропной терапии.

Таким образом, в результае терапии Иммуномаксом получен выраженный клинический эффект. Прекращение рецидивов остроконечных кондилом сразу по окончании лечения установлено у 77 (66,4%) из 116 больных, дополнительные сеансы деструкции (от 1 до 3) проведены 39 (33,6%) больным. В контрольной группе только у 4 (18,2%) человек наблюдали прекращение рецидивов остроконечных кондилом, у 11 (50%) продолжалось рецидивирование, 7 (31,8%) пациентов выбыли из-под наблюдения. Различия в эффективности лечения в исследуемой и контрольной группах оказались статистически достоверными (p<0,05).

К концу контрольного периода наблюдения только у 3 пациентов исследуемой группы наблюдались рецидивы остроконечных кондилом. Таким образом, прекращение рецидивов заболевания произошло у 113 из 116 больных, а общая клиническая эффективность лечения составила 97,4% [35].

Влияние Иммуномакса на прекращение выделения вируса из очагов поражения

В результате комбинированной терапии удалось добиться прекращения выделения ВПЧ из очагов поражения. В ходе тестирования с помощью ПЦР до лечения у 70% пациентов выявили ВПЧ в очагах поражения. У 30% больных ВПЧ не обнаружили вследствие различных причин (возможное неадекватное взятие биологического материала, недостаточная чувствительность тест-систем, отсутствие активного выделения ВПЧ) [36].

В ходе контрольного наблюдения после проведенного комбинированного лечения прекращение выделения ВПЧ наблюдалось у 45% пациентов. Еще более высокие результаты получены В.П. Квашенко и соавт. [37]. В ходе иммунотропного лечения Иммуномаксом прекращение выделения ВПЧ из генитального тракта установлено у 73,3% женщин с патологией шейки матки [37].

Полученные результаты показывают выраженное влияние терапии с включением Иммуномакса на противовирусный иммунитет, что приводит к прекращению не только рецидивов, но и выделения ВПЧ из очагов поражения.

Применение Иммуномакса у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ

Иммуномакс применяли для комбинированного лечения женщин с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки — цервикальными неоплазиями различных степеней [37]. На первом этапе терапии проводили инъекционный курс Иммуномакса, на втором этапе выполняли деструкцию. В результате такой схемы комбинированной терапии при контрольном обследовании через 3 мес после начала лечения выявили нормализацию кольпоскопической и цитологической картины у 90% больных.

Назначение Иммуномакса на первом этапе комбинированной терапии у женщин с экзоцервицитом и плоскими кондиломами шейки матки позволило добиться прекращения выделения ВПЧ из генитального тракта у 95% больных, тогда как в контрольной группе (лазерная коагуляция без применения Иммуномакса) такой эффект получен только у 40% [38].

Применение Иммуномакса при лечении рецидивирующего генитального герпеса

Анализ иммунного статуса 45 женщин с рецидивирующим ГГ выявил снижение количества Т-лимфоцитов (CD3⁺), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3⁺CD8⁺), Т-хелперов (CD3⁺CD4⁺), натуральных киллеров (CD16⁺CD56⁺), рецепторов поздней активации (HLA-DR⁺), повышение экспрессии рецепторов В-лимфоцитов (CD19⁺, CD20⁺).

На выявленные дисфункции, с одной стороны, влияет снижение пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, с другой стороны, у больных ГГ отмечается нарушение про- и антиапоптогенной регуляции в связи со снижением экспрессии белка-регулятора апоптоза BСL-2 [11]. Снижение контроля апоптоза вызывает нарушение иммунного гомеостаза и приводит к различным патологическим процессам, в частности к окcидативному стрессу и нарушению проницаемости митохондриальной и ядерной мембран лимфоцитов [7]. Указанные механизмы реализуются в условиях изменения цитокинового профиля в крови и процессов свободно-радикального окисления [9]. При проведении исследования установлено, что у больных с рецидивами ГГ достоверно статистически значимо повышается концентрация в сыворотке ИЛ-8, ИЛ-10, снижается концентрация ИФН-γ, ТНФ-α, ИЛ-2 [19].

Для изучения влияния иммунотерапии на снижения количества рецидивов ГГ 30 пациентам в возрасте от 22 до 46 лет и длительностью заболевания от 1 года до 8 лет провели лечение с включением Иммуномакса.

Ранее рецидив ГГ 3–4 раза в год отмечали 13 (43,3%) пациентов, 5–6 раз — 8 (26,7%), более 6 раз — 9 (30%). Пациенты принимали ацикловир по супрессивной схеме в комбинации с внутримышечными инъекциями Иммуномакса по 200 ЕД через день, на курс 6 инъекций [11].

После проведенного лечения частота возникновения рецидивов в исследуемой группе снизилась с 6,2±1,3 до 2,0±0,7, тогда как в контрольной группе без назначения Иммуномакса снижение было существенно меньшим — с 6,8±1,5 до 4,2±0,6. Свежих герпетических высыпаний в процессе лечения у больных не наблюдали. В исследуемой группе значительного улучшения, определяемого как отсутствие рецидивов в течение 1 года, удалось добиться у 27 (90%) больных, улучшения (до 2–3 рецидивов в 1 год) — у 2 (6,7%), не отмечено эффекта у 1 (3,3%) больного. Таким образом, в результате назначения препарата Иммуномакс количество рецидивов ГГ у пациентов сократилось в 3–4 раза [11].

В другом исследовании проводили обследование и лечение рецидивирующего ГГ в семейных парах, в том числе дискордантных по вирусу простого герпеса (ВПГ) [18]. Проведено разделение семейных пар на 2 группы. Первую группу составила 31 семейная пара, которым назначили 250 мг фамцикловира 2 раза в сутки в сочетании с внутримышечным введением 200 ЕД Иммуномакса на протяжении 6 дней. Иммуномакс назначали 2 курсами с интервалом 4 мес. В группу сравнения включили 15 пар, которым назначили только инъекции Иммуномакса по 200 ЕД/сут на протяжении 6 дней дважды с интервалом 4 мес. Контрольный период для оценки результатов лечения составил 6 мес.

Выявлена четкая корреляция между частотой рецидивов ГГ до и после лечения: у лиц с изначально высокой частотой рецидивов ГГ до лечения (от 8 до 11 в год) на фоне проводимой терапии удалось добиться снижения в 3–4 раза, у лиц с исходной частотой обострений 3–4 раза в год клинические проявления ГГ после лечения встречались не более 2 раз в год или не встречались вовсе. Таким образом, при изначально высоких показателях частоты рецидивов на протяжении 1-го года лечения не удается добиться полноценной ремиссии. У больных после терапии препаратами ацикловира с незначительным эффектом по окончании лечения назначение инъекций Иммуномакса позволило сократить частоту рецидивов в 2,8 раза. Проведенное лечение существенно видоизменило клиническую картину и привело к абортивному течению ГГ у 26,1% больных [18].

В ходе наших исследований также показано влияние терапии Иммуномаксом на выделение ВПГ в урогенитальном тракте [39]. Так, в ходе обследования 47 больных РОК у 25 пациентов в материале из урогенитального тракта выявили присутствие ВПГ. При контрольных исследованиях через 7 дней после окончания иммунотерапии у 12 больных (48%) наблюдали прекращение вирусовыделения.

Прекращение выделения ВПЧ и ВПГ из урогенитального тракта после применения Иммуномакса свидетельствует о его широком противовирусном действии.

Обсуждение

Основными задачами иммунотропной терапии являются усиление ослабленной иммунной защиты, ослабление патологически активных иммунных процессов, исправление дисбаланса иммунных реакций [40].

Наиболее понятная и распространенная цель применения иммунотропных препаратов — преодоление иммунодефицита или недостаточности иммунитета. Стандартная схема представлений об этом обычно такая: болезнь—иммунодефицит—иммунотерапия. Однако, как показал анализ иммунного статуса больных РОК, эта схема работает не во всех случаях. Результаты представленной в статье работы показали признаки активации иммунитета у больных РОК, и, несмотря на активацию противовирусного иммунитета, у больных наблюдалось рецидивирующее течение инфекции.

Клиническое течение инфекции с признаками хронизации или рецидивами само по себе, даже в отсутствие иммунологических данных, свидетельствует о несостоятельности иммунной защиты. Иммунная система оказывается неспособной избавить организм от возбудителя. Соответственно еще одним показанием к назначению иммунотропной терапии является рецидивирующее течение урогенитальных инфекций, вызванных вирусами или условно-патогенными микроорганизмами.

Нередко действие иммунотропного препарата носит пусковой характер, при этом на выходе мы получаем пролонгированный ответ иммунной системы. Этот факт можно подтвердить наличием больных РОК с замедленным выздоровлением. Длительность иммунотерапии составляла 10 дней, а прекращение рецидивов и выздоровление наступило через 3 мес.

В практической медицинской деятельности при выборе иммунотропного препарта нужно делать ставку на его доказанную клиническую эффективность при лечении конкретной патологии или инфекции, полученную в клинических исследованиях.

Представленный обзор работ показывает, что добавление Иммуномакса в схему комбинированного лечения позволяет существенно повысить результаты лечения и воздействовать на прекращение рецидивов ПВИ и ГГ.

Заключение

При рецидивирующих вирусных инфекциях урогенитального тракта активное иммунотропное воздействие может стать частью комбинированной терапии, обеспечивающей достижение удовлетворительных результатов лечения. Одним из препаратов, показанных для комплексной терапии, является Иммуномакс — российский иммуномодулятор природного происхождения.

Методика применения Иммуномакса: внутримышечные инъекции по 200 МЕ в течение 3 дней подряд, ежедневно (1, 2, 3-й дни лечения), затем перерыв 4 дня и повтор 3-дневного курса терапии (8, 9 и 10-й дни лечения). Инъекции выполняются 1 раз в сутки, на курс 6 инъекций.

Применение Иммуномакса при терапии пациентов данной группы позволяет значительно улучшить результаты лечения, в том числе повысить качество жизни.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Соловьев А.М., Перламутров Ю.Н., Корсунская И.М.

Проведение исследования — Соловьев А.М.

Сбор и обработка материала — Соловьев А.М.

Написание текста — Соловьев А.М., Перламутров Ю.Н.

Написание обзора литературы — Корсунская И.М.

Редактирование — Перламутров Ю.Н., Корсунская И.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

<