Патогенез и терапия псориаза и псориатического артрита

Псориаз — системное иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы с доминирующим значением генетических факторов, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки; иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках; дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами; частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата [1].

Псориаз является системным хроническим воспалительным заболеванием, преимущественно поражающим кожу. Им страдают 2—3% населения [2, 3]. Распространенность псориаза в Российской Федерации в 2015 г. составила 264,5 на 100 тыс. взрослого населения [4]. Распространенность псориаза в мире варьирует в зависимости от регионов [5]. Наиболее подвержены заболеванию жители Кавказа и Скандинавии [6].

В большинстве случаев манифестация псориаза происходит в молодом социально активном возрасте, что неблагоприятно сказывается на качестве жизни больного [7, 8]. По данным нескольких исследований, у 35—50% пациентов дерматоз имеет среднее и тяжелое течение [9, 10]. У 30% больных псориаз сопровождается развитием псориатического артрита (ПсА), который может стать причиной инвалидности пациентов и утраты функции со стороны структур опорно-двигательного аппарата [11—13]. У больных псориазом повышен риск развития коморбидности. Наиболее часто отмечают артериальную гипертензию (21,1%), дислипидемию (18,4%), инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, реактивные депрессии (15,3%), болезнь Крона (9,6—11%), неспецифический язвенный колит (5,7%) [14—16].

Клинические проявления псориаза подразделяют на два основных типа: псориаз бляшечный, или вульгарный (ВП), и пустулезный псориаз (ПП) [6]. Также различают подвиды ВП: каплевидный, инверсный, эритродермический, ладонно-подошвенный, себорейный, псориаз ногтей, псориатический артрит.

Вульгарный псориаз является самой распространенной формой (80—90%); возникает до 40 лет и проявляется бляшками, покрытыми серебристыми чешуйками (см. рисунок,

Пустулезный псориаз (ПП) является редкой формой, возникает в старшем возрасте (после 40 лет) и требует лечения в условиях стационара (см. рисунок, б). При П.П. на коже образуются стерильные пустулы, окруженные воспаленной кожей. ПП часто возникает на верхних и нижних конечностях (ладонно-подошвенная форма), но может поражать и другие участки кожи (генерализованный ПП). Дебют П.П. может возникать после инфекционных заболеваний, приема ряда лекарств или их резкой отмены.

Псориаз ногтей выявляют у половины больных ВП (см. рисунок, в). Наблюдается размягчение и болезненность ногтевых пластинок, отслоение ногтя от ногтевого ложа, изменение его цвета, присоединение грибковых инфекций. У 90% больных псориатическим артритом наблюдают псориаз ногтей.

Каплевидный псориаз является подвидом ВП, встречается у 10% больных псориазом (чаще у детей и подростков) и характеризуется появлением большого количеством мелких папул по всему телу (см. рисунок, г). Каплевидный псориаз часто возникает после перенесенной инфекции дыхательных путей и может разрешаться без лечения или после местной терапии. В некоторых случаях заболевание становится хроническим с постепенной трансформацией в ВП.

Инверсный (обратный) псориаз появляется в виде темных блестящих гладких красных папул в области кожных складок, на сгибательных поверхностях конечностей (см. рисунок, д). Из-за потоотделения процесса отшелушивания кожи нет. Процесс болезненный, может возникать на локтевых и коленных сгибах, ягодицах, под молочными железами, в подмышечных впадинах. Заболевание возникает в старшем возрасте, впоследствии может присоединяться ВП в виде бляшек.

Себорейный псориаз локализуется в себорейных участках кожи (волосистая часть головы, носогубные и заушные складки, грудь и межлопаточная область) с выраженным шелушением кожи головы; высыпания могут переходить с волосистой части головы на кожу лба, образуя «псориатическую корону» (см. рисунок, е).

Ладонно-подошвенный псориаз диагностируется у людей от 30 до 50 лет, занимающихся физическим трудом; гиперкератотический процесс локализован на подошвенной поверхности стоп и ладонях.

Эритродермический псориаз (псориатрическая эритродермия) является наименее распространенной формой псориаза, возникающей чаще всего как обострение в результате нерационального лечения ВП или при большой площади поражения (см. рисунок, ж, з). Заболевание проявляется диффузным покраснением, утолщением и воспалением всего кожного покрова, зудом, жжением, болезненностью пораженных участков кожи. Патологический процесс может распространяться на 90% кожного покрова.

Псориатический артрит (ПсА) (см. рисунок, и) в большинстве случаев развивается после появления высыпаний (см. рисунок, и). Однако в 10—25% случаев ПcА возникает до появления псориатического процесса на коже. Чаще всего поражаются крупные суставы только с одной стороны, что нехарактерно для ревматоидного артрита. Однако возможно развитие симметричного ревматоидноподобного артрита, при котором происходит повреждение крупных и мелких суставов сразу с двух сторон. Чаще страдают пястно-фаланговые сочленения и дистальные межфаланговые суставы, что приводит к деформации суставов и разрушению костной ткани (мутилирующий артрит). В тяжелых случаях в процесс могут вовлекаться суставы между позвонками и ребрами (спондилит).

В патогенез псориаза вовлечены компоненты как адаптивной, так и врожденной иммунной системы. При В.П. преобладают реакции адаптивного иммунитета; при пустулезных формах более выражено участие врожденного иммунитета [3]. Стресс, хронические инфекции (чаще стрептококковые), злоупотребление алкоголем, прием лекарственных средств (соли лития, бета-адреноблокаторы, противомалярийные препараты, нестероидные противовоспалительные средства и т. д.) являются факторами риска для всех форм псориаза [17—20].

PSORS. Исследования геномных связей у родственников, болеющих псориазом, выявили 60 хромосомных локусов, связанных с предрасположенностью к псориазу; наиболее важным локусом при вульгарном псориазе является PSORS1 (от Psoriasis Susceptibility), который выявляют у 50—60% больных ВП, что повышает риск развития псориаза в 9—23 раза [21, 22]. PSORS1 расположен на хромосоме 6p21 в регионе генов, кодирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) HLA (от Human Leukocyte Antigens), и включает 9 генов. Из них максимальная ассоциация с псориазом обнаружена с вариантом HLA-Cw6 (C*06:02), что подтверждено несколькими масштабными исследованиями. Молекулы ГКГС I класса HLA-ABC представляют фрагменты различных антигенов Т-клеткам. К настоящему моменту выявлено, что вариант HLA-Cw6 может представлять аутоантиген меланоцитов ADAMTS-подобный белок 5, а также фрагменты антимикробного пептида LL-37 [23]. Наличие аллеля HLA-C*06:02 не связано с развитием ПП [24].

Интерлейкин-36. При генерализованном ПП, обычно начинающемся после 40—50 лет, не выявлена ассоциация с HLA-Cw6 (C*06:02) [24]. В 2011 г. при аутосомно-рецессивном типе семейного ПП был обнаружен дефицит антагониста рецептора IL-36 — IL-36Ra, кодируемого геном IL36RN [25, 26]. IL-36, наряду с IL-1, 18, 33, 37—38, относится к тканевым цитокинам и продуцируется эпителиальными клетками, в том числе кератиноцитами. IL-36 представлен четырьмя формами: IL-36α, IL-36β, IL-36γ и IL-36Ra. Последняя форма является конкурентным ингибитором IL-36, поскольку при связывании с рецептором IL-36R/IL1RAP не вызывает активации клеток. Все подтипы IL-36 высоко экспрессируются в поражениях кожи при псориазе и являются индукторами хемокинов, привлекающих макрофаги, Т-клетки и нейтрофилы [25, 26]. IL-36R экспрессируют кератиноциты и миелоидные дендритные клетки, но не Т-клетки; однако все типы клеток экспрессируют рецептор IL1RAP, с которым также связывается IL-36. Подобно цитокинам семейства IL-1 клетки синтезируют IL-36 в виде неактивного предшественника. Для получения активной формы IL-36 требуется внутриклеточный протеолиз белка катепсином G, эластазой и протеиназой-3, что повышает активность IL-36 более чем в 500 раз. Мутацию гена IL36RN выявляют у 46—82% больных ПП [27].

TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 сигнальная ось. Среди выявленных локусов и точечных замен нуклеотидов, ассоциированных с псориазом, наибольший вклад вносят гены ряда сигнальных путей. В настоящее время центральным сигнальным путем при псориазе является формирование так называемых Т-хелперов-17 (Тh₁₇), продуцирующих IL-17 [19, 23].

Показано, что в коже при псориазе процесс начинается с повышения экспрессии фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), что постепенно приводит к продукции IL-23. Далее уже IL-23 вызывает дифференцировку Т-клеток в Тh₁₇. Исследованиями последних лет показана ассоциация как ВП, так ПП с определенными аллелями, кодирующими субъединицы IL-23 (IL12B and IL23A), его рецептора IL-23R (IL23R), а также ряда белков сигнального пути IL-17 [23, 28]. В коже больных псориазом выявляют цитотоксические Т-клетки и нейтрофилы, содержащие IL-17. В экспериментах на мышах инактивация IL-23 или IL-17 уменьшала развитие псориаза. В настоящее время с высокой эффективностью для терапии псориаза применяют антитела против IL-17, а также низкомолекулярные ингибиторы TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 сигнального пути. Соответственно Тh₁₇ рассматривают как ключевое звено патогенеза псориаза. Длительная продукция IL-17 вызывает дифференцировку Т-клеток в Тh₂₂, продуцирующих IL-22, который обеспечивает патологическую пролиферацию кератиноцитов при псориазе, а в норме — репарацию кожи при травме.

Уровни IL-36γ в сыворотке периферической крови коррелируют с тяжестью заболевания (площадью псориатических поражений кожи и индексом тяжести) и снижаются при лечении антителами к TNF-α. Соответственно, уровень IL-36γ в крови является биомаркером при псориазе и может быть использован как для диагностических целей, так и для мониторинга активности заболевания во время лечения [29]. Роль IL-12, IFN-γ и IL-22 при псориазе менее важна, поскольку в клинических испытаниях антитела против IL-12 p35-p40, IFN-γ и IL-22 оказались неэффективными [30—33].

Сигнальный путь TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 является важным как для ВП, так и ПП, поскольку блокада IL-23 антителами эффективна в терапии как ВП, так и ПП [34].

Инфламмасомы. Нарушения врожденных и адаптивных иммунных реакций в коже лежат в основе развития и поддержания воспаления при псориазе [35]. Отличительной чертой псориаза является длительное воспаление, которое приводит к неконтролируемой пролиферации кератиноцитов и отсутствию их дифференцировки [19]. При гистологическом исследовании псориатических высыпаний отмечается акантоз (эпидермальная гиперплазия) с инфильтрацией воспалительными клетками (макрофаги, Т-клетки и нейтрофилы), также присутствует неоваскуляризация [6]. Однако развитие псориатических высыпаний не ограничено воспалением в эпидермальном слое, а определяется взаимодействием кератиноцитов со многими типами клеток (врожденные и адаптивные иммунные клетки, сосудистая сеть), охватывающими дермальный слой кожи. Дендритные клетки (DC), по-видимому, могут запускать патологический процесс при псориазе. Один из механизмов их активации может опосредоваться ответом на антимикробные пептиды (AMP), секретируемые кератиноцитами в ответ на повреждение. В пораженной коже больного псориазом повышено количество кателицидина LL-37, β-дефензина и S100 [36—38]. Кателицидин LL-37 занимает значительное место в патогенезе псориаза. Все AMP являются катионными пептидами. В случае любого повреждения кожи из кератиноцитов высвобождается ДНК и РНК, имеющие отрицательный заряд. LL-37 и другие AMP образуют комплексы с ДНК и РНК, снижая активность AMP, но увеличивая фагоцитоз и эндоцитоз комплексов дендритными клетками. Внутриклеточный процессинг комплекса АМР с ДНК/РНК приводит к активации дендритных клеток за счет связывания собственной ДНК или РНК с внутриклеточными Toll-подобными рецепторами (TLR) 9 и 7 соответственно [36, 39]. Активированные дендритные клетки секретируют TNF-α, что постепенно приводит к активации ФНО-α/IL-23/IL-17/IL-22 сигнального пути. В модели псориаза на мышах агонист TLR7/8 имиквимод вызывает воспаление, при этом у мышей с дефицитом IL-23 или IL-17R ответ на имиквимод отсутствует, что также свидетельствует об участии оси TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 в патогенезе псориаза [40]. В экспериментах с ксенотрансплантатами неповрежденной кожи от пациентов с псориазом мышам nude или SCID ингибирование высвобождения или передачи сигналов интерферона I типа с помощью DC блокировало активацию патогенных Т-клеток, что предотвращало развитие псориаза [41—43]. В норме формирование комплексов AMP с ДНК/РНК приводит к восстановлению кожного барьера за счет сбалансированного синтеза активаторов и ингибиторов иммунных реакций.

Комплексы LL-37 с ДНК или РНК являются индукторами формирования и лицензирования инфламмасом. Инфламмасомой называют белковый комплекс в макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках, который приводит к запуску воспалительной реакции при контакте клетки с микроорганизмами или эндогенными факторами стресса, которыми являются, наряду с прочими, комплексы LL-37 с собственной ДНК или РНК. К настоящему времени описано четыре типа инфламмасом: NLRP3 (криопириновые), NLRP1, AIM2 и NLRC4. При псориазе показано увеличение количества всех четырех типов инфламмасом [38, 44—47]. Генетический анализ показал точечные замены в аллели NLRP1, ассоциированные с повышенным риском и более ранним началом псориаза [47].

На основе имеющихся данных можно предположить два основных механизма запуска патологического процесса при ВП и ПП псориазе соответственно. Известно, что первые клинические проявления при псориазе локализованы в области разгибательной поверхности конечностей, особенно в области локтевых и коленных суставов, волосистой части головы, реже туловища, т. е. на участках, где клетки кожи могут повреждаться чаще. С большой вероятностью при обеих формах псориаза в этих областях происходит выброс АМР на обычном для здоровой кожи уровне. АМР стимулируют выброс цитокинов и хемокинов, вызывают гибель собственных кератиноцитов, что привлекает некоторое количество клеток врожденного (макрофаги, нейтрофилы) и адаптивного иммунитета (Т-клетки). Происходит также высвобождение некоторого количества собственной ДНК и РНК, что связано с действием АМР. АМР вызывают некроз части клеток из-за высокого положительного заряда и электростатического взаимодействия с отрицательно заряженными клетками млекопитающих. В норме процесс протекает постоянно и не вызывает патологии.

У больных ВП выявлена аллель HLA-Cw6, имеющая сродство с LL-37 [23]. Возможно, именно эти клетки активируются и начинают синтез TNF-α. Возникает самоподдерживающийся процесс: TNF-α стимулирует выброс LL-37 кератиноцитами, активацию DC и CD8+Т-клеток, отвечающих выбросом дополнительных цитокинов и хемокинов, что в результате запускает весь TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 каскад. В этот процесс вовлекаются все остальные участники: макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, формируются инфламмасомы, что приводит к распространению процесса. Таким образом, при ВП ключевым механизмом является активация адаптивного иммунитета, врожденный иммунитет присоединяется на второй фазе развития патологического состояния.

Иной дебют может наблюдаться при П.П. Выброс LL-37 повреждает кератиноциты, в ответ на повреждение кератиноциты синтезируют тканевые цитокины, к которым относится IL-36. Комплексы LL-37 с поврежденной ДНК/РНК фагоцитируются DC, в которых формируются инфламмасомы. Ряд инфламмасом активируется, что приводит к синтезу про-IL-1/18 и их протеолизу каспазами. IL-1/18 стимулируют синтез про-IL-36 и его протеолиз до активного IL-36. В норме процесс контролируется антагонистом IL-36Ra. При П.П. антагонист IL-36Ra неактивен и уровень IL-36 повышается. Кроме того, у больных псориазом имеется дефектный аллель NLRP1, что усиливает синтез провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-18. В результате начинается процесс, привлекающий Т-клетки, нейтрофилы и макрофаги. Активация Т-клеток приводит к запуску TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22 каскада, что в результате вызывает клиническую картину П.П. Таким образом, при ПП запускающим механизмом является аномальная генетически-ассоциированная реакция врожденного иммунитета, а активация адаптивного иммунитета присоединяется на втором этапе.

Снижение защитных механизмов репарации кожи приводит к изменению микробиома кожи при псориазе [48, 49]. Микробиом кожи играет важную роль в иммунной регуляции и защите от патогенов, стимулирует выработку антимикробных пептидов и образует биопленки. Провоцирующим фактором при псориазе является обсеменение кожи бактериями Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, вирусом папилломы человека и эндогенными ретровирусами, грибами Malassezia и Candida albicans [50]. Роль бактерий, в частности стрептококков, как фактора, запускающего псориаз, была показана давно. Поверхностные антигены М стрептококка гомологичны человеческим кератинам, в частности кератину типа 1 [51]. Эта гомология может привести к перекрестной реактивности с последующими Т-клеточно-опосредованными ответами [52]. Показано, что стрептококковые инфекции горла могут провоцировать дебют ВП и обострять хронический процесс [53]. L. Fry и соавт. предположили, что псориаз может быть аномальным врожденным иммунным ответом на микробиом кожи, а не аутоиммунным заболеванием, что с нашей точки зрения маловероятно [54].