Поводом для написания данной статьи стала крайне тревожная ситуация, сложившаяся вокруг терапии простого герпеса (ПГ). Анализ публикаций в отечественной литературе свидетельствует, что, несмотря на отсутствие принятых в мировой практике принципов доказательной медицины, продолжаются упорные попытки навязать врачам иммуномодуляторы в качестве средств для лечения обострений герпетической инфекции (ГИ). Об опасности такого подхода сегодня высказываются многие специалисты, в том числе и клинические иммунологи. Основанием для этого служит крайне сложный и многообразный механизм возможных иммунных нарушений, выявляемых при реактивации вируса простого герпеса (ВПГ), что не позволяет достоверно определить вектор иммунокоррекции дефицитного состояния, лежащего в основе потери иммунного контроля над латентным состоянием возбудителя.

Следует отметить, что в настоящее время упущен ведущий критерий, лежащий в основе определения тактики ведения пациента с ПГ, — оценка тяжести течения заболевания. Навязанный принцип деления единого вирусного процесса на локализации (аногенитальная, лабиальная, глютеальная и т. д.) обусловливает выборочный подход к терапии одних форм ПГ и полное игнорирование других. Вместе с тем независимо от локализации высыпаний, тяжесть иммунных нарушений и возможные негативные последствия ВПГ одинаковы и требуют единого подхода в зависимости от частоты рецидивов. Именно частота обострений, определяющая тяжесть течения ПГ, должна лежать в основе терапевтического подхода [1]. Данный тезис имеет фундаментальное обоснование, основанное на прямой корреляции степени иммунного дефицита интерферонового статуса и количеством рецидивов ПГ в течение года [2]. Так, при частоте обострений 1—2 раза в год, что соответствует легкому течению заболевания, дефицит выработки интерферонов носит невыраженный, транзиторный характер, что вообще не требует никакой коррекции. При тяжелом течении вирусного процесса, когда частота обострений достигает 6 раз в год и более, вторичный иммунный дефицит носит выраженный характер, что отражается в снижении продукции интерферонов в 3—4 раза. В первом случае никакой коррекции вообще не требуется, а во втором корректировать просто нечего в связи с истощением клеток иммунной системы. Следует сказать и о том, что ВПГ сам по себе является интерфероногеном, и после ответа на него иммунокомпетентные клетки, отвечающие за выработку интерферонов, переходят в состояние «физиологической резистентности», практически не реагируя на их стимулирование. Единственное, о чем можно говорить в свете комплексной терапии, основу которой должны составлять ациклические синтетические нуклеозиды (ацикловир, валацикловир, фамцикловир), — это интерферонотерапия (рекомбинантные альфа-2b-интерфероны в комбинации с антиоксидантами) как средство восполнения недостаточной продукции эндогенного интерферона во время рецидива ВПГ. Любые другие средства иммунной коррекции не только не имеют патогенетического обоснования для назначения в острый период, но и способны привести к дальнейшему срыву иммунного реагирования на реактивацию возбудителя в дальнейшем. Это подтверждается, в частности, многочисленными клиническими наблюдениями, когда у пациентов с незначительной частотой рецидивов после назначения иммуномодуляторов наблюдалось резкое нарастание обострений с выраженной динамикой дальнейшего углубления вторичного иммунодефицита. Таким образом, для купирования рецидивов ПГ безальтернативным подходом следует считать ациклические синтетические нуклеозиды. Единственное, на чем стоит остановиться подробнее, так это на методике их правильного назначения.

Несмотря на то что данная группа препаратов относится к самому высокому, с позиций клинической фармакологии, этиотропному уровню терапевтических средств, они не обладают цитотоксическим противовирусным действием. Механизм их влияния на ВПГ связан исключительно с нарушением воспроизводства возбудителя на стадии репликации за счет встраивания в геном инфекции [3, 4]. Если же этот момент упущен, то и время для их назначения тоже миновало. Следовательно, должен соблюдаться принцип рациональной терапии, заключающийся в своевременности назначения лекарственного средства. Для ациклических синтетических нуклеозидов моментом истины для достижения клинического результата является начало деления ВПГ. Именно тогда и только тогда за счет фосфорилирования под воздействием вирусной тимидинкиназы происходит переход препарата в активную форму и его встраивание в цепочку ДНК-вируса, что ведет к полному нарушению дальнейшего цикла воспроизводства ВПГ. Несмотря на сложность описанного внутриклеточного действия, которое невозможно визуализировать, у нас есть чисто клинический признак, сигнализирующий о начале активации вируса и необходимости приема ациклического нуклеозида. Этот признак представляет собой первую стадию обострения, которая называется «предвестники обострения» П.Г. Каждый пациент по-разному описывает их, однако большинство больных хорошо знают, что появление какой-либо субъективной симптоматики в местах традиционной локализации вирусных высыпаний неминуемо закончится формированием полноценного рецидива. Вместе с тем своевременный прием препаратов разрывает этот порочный круг, и герпес-вирусный процесс обрывается на стадии предвестников или локальной гиперемии. Такое подробное изложение рационального подхода к обоснованным срокам назначения ациклических синтетических нуклеозидов связано с тем, что до сих пор ситуация остается крайне драматичной. Сплошь и рядом лечение назначают на высоте обострения при обращении пациента на прием. Последствия такого подхода очевидны: клинического эффекта нет или он минимален. Это дискредитирует препарат и объясняет отказ пациента принимать его в дальнейшем. Поэтому врачам следует изменить парадигму подхода к ведению пациентов с П.Г. Исходя из того, что больные, страдающие рецидивами ГИ, обращаются на прием с развернутой клинической картиной, когда воспроизведение ВПГ уже закончилось, то в данном случае терапевтическую тактику следует ограничить симптоматическим лечением в виде местных средств [5]. Однако, исходя из возможности системного негативного влияния ВПГ на организм в целом, мы рекомендуем назначение препаратов прямого противовирусного действия, которыми являются рекомбинантные альфа-2b-интерфероны в комбинации с антиоксидантами в виде ректальных суппозиториев [1]. Их применение патогенетически обосновано: за счет прямого цитотоксического действия они уничтожают активные формы ВПГ, нивелируют негативное действие вируса на организм и существенно сокращают сроки купирования рецидива. Основной задачей врача является грамотное консультирование, направленное на то, чтобы пациент приобрел один из препаратов ациклических нуклеозидов, всегда носил его с собой и начинал его прием при следующем обострении в момент появления первых предвестников рецидива. Это представляется крайне важным и принципиальным моментом. Как показал клинический опыт, именно такой подход позволяет в дальнейшем вместе с пациентом обсуждать тактику его дальнейшего лечения. Так, если при первичном консультировании пациента (особенно с длительным статусом заболевания) мы практически всегда наталкиваемся на негативное восприятие рекомендаций по необходимости лечения ациклическими синтетическими нуклеозидами, то после первого опыта правильного их приема, когда больной реально оценивает клинический результат в виде полной блокады развития заболевания, таких проблем обычно не бывает.

Пациентам с частотой обострений не чаще 4 раз в год, независимо от локализации высыпаний, обычно достаточно эпизодической терапии, направленной на купирование каждого рецидива. Такие клинические ситуации, как правило, не требуют решения вопроса о необходимости вторичной профилактики рецидивов. Однако если пациент настроен на то, чтобы обострений не было, каких-либо ограничений к переходу к пролонгированной терапии нет, но это должен быть выбор самого больного.

Абсолютно иначе ситуация обстоит с пациентами, страдающими тяжелыми формами ПГ, когда рецидивы возникают 6 раз в год и более, а иногда носят перманентный характер. В данных случаях пролонгированное назначение ациклических нуклеозидов — единственный подход с доказанной безопасностью и клинической эффективностью на основе современных позиций доказательной медицины.

Пролонгированная терапия ПГ ациклическими синтетическими нуклеозидами сегодня имеет чрезвычайно важное значение в клинической медицине. Это связано не только профилактикой кожных проявлений заболевания, но и профилактикой системных осложнений со стороны внутренних органов, а также проблем акушерско-гинекологической практики, андрологии, неврологии, психосоматики и ревматологии.

Современное понимание патогенеза ПГ, базирующееся на результатах многочисленных фундаментальных исследований иммунных нарушений, формирующихся в ответ на сам возбудитель или лежащих в основе реактивации ВПГ, послужило толчком к формированию концепции понятия «герпетическая болезнь» и вынужденному, на данном этапе времени, отказу от попыток иммунной коррекции в пользу этиотропного подхода.

Среди многих этапов фундаментальных исследований особого внимания заслуживает тот, который показал неоднородность реагирования системы иммунитета на активацию ВПГ, что тем самым позволило выявить скрытые угрозы для пациентов при назначении иммунных средств (иммуномодуляторы, индукторы интерферона).

Мы изучили особенности клинического течения заболевания и углубленно исследовали иммунный статус больных [6].

В иммунологические исследования входило определение интерферонового статуса (ИФС), отдельных составляющих T-клеточного звена (CD-4 и CD-8-клетки, индекс цитотоксической активности естественных киллеров), а также цитокинового профиля (интерлейкины [ИЛ] -1, -2, -4, -6, -8, факторы некроза опухоли) и уровня специфических иммуноглобулинов к ВПГ. Изучение иммунограмм больных ПГ позволило констатировать их неоднородность. Различия имели как количественные, так и качественные свойства.

Количественные варианты отличались глубиной нарушений иммунитета в первую очередь системы интерферона и цитотоксичности естественных киллеров (ЕК). Было выделено два типа иммунной несостоятельности: при редких рецидивах она носила транзиторный характер, а в случаях частых обострений имела свойства вторичного иммунодефицита со снижением уровня интерферонов и индекса активности ЕК в 2 раза и более.

Качественные различия соответствовали механизму формирования вторичного иммунодефицитного состояния. Их характеристики были связаны с медиаторами иммунитета — ИЛ и продуцирующими их клетками. На фоне общего снижения уровня цитокинов и способности к индукции иммунокомпетентных клеток, в 55% случаев превалировала выработка ИЛ-6, в 35% — ИЛ-4. В 10% иммунограмм выявлены выраженное снижение синтеза всех исследованных ИЛ и значительное понижение функциональной активности Т-хелперов.

Выявление указанных иммунологических различий позволило сделать заключение о неоднородности иммуногенеза при частых рецидивах ПГ и выделить несколько его вариантов (см. таблицу).

В последующем полученные нами концептуальные данные были подтверждены за рубежом [7]. Это послужило стимулом для дополнительного переосмысления патогенетических механизмов формирования патологических процессов при обострениях ПГ и возможной роли ВПГ при поражениях внутренних органов, его негативного влияния на течение беременности, а нередко и развития вторичного бесплодия.

Современная концепция о неоднородности иммунологических изменений при рецидивах ПГ позволяет предполагать различные патологические варианты морфологических изменений, обусловленных реактивацией ВПГ.

Первый вариант напрямую связан с цитопатическим действием ВПГ. За счет высокой тропности возбудителя к клеткам эпителиоидного ряда и нервным, он способен наряду с высыпаниями на коже и видимых слизистых оболочках вызывать подобные изменения и во внутренних органах, покрытых эпителием. Это подтверждают многочисленные публикации об эзофагитах, гастритах, бронхитах, циститах и энцефалитах герпетической природы. Этот вариант обычно наблюдается при иммунодефиците с преобладанием Т-клеточного ответа.

Второй вариант, который формируется при иммунодефиците с преобладанием гуморального ответа, является более сложным и наиболее опасным по возможным негативным последствиям. Его формирование способно сопровождаться гиперпродукцией антител к ВПГ. Это в свою очередь способно вызывать воспалительные процессы в паренхиматозных органах, а также служить причиной развития состояний по типу аутоиммунных процессов.

Первым было описано герпетическое поражение щитовидной железы [8]. Группой риска являются пациенты с ежемесячными обострениями ПГ в области ягодиц и с выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, соответствующего вторичному иммунодефициту. Результаты фундаментальных исследований роли ВПГ в формировании патологии щитовидной железы позволили выявить ряд важных закономерностей. В частности, гиперпродукция антител к ВПГ без системного лечения способна привести к формированию аутоиммунного тиреоидита в течение 3—4 лет от начала рецидивов ПГ. У пациентов, которым для профилактики рецидивов назначались иммунные препараты, развитие аутоиммунного процесса наступало в течение года и нередко заканчивалось резекцией. Мы предложили алгоритм ведения таких пациентов, предусматривающий пролонгированный прием валацикловира по 500 мг 2 раза в сутки: на фоне приема препарата удается полностью стабилизировать процесс в щитовидной железе на стадии выявленных нарушений. Более того, большинство больных, принимавших L-тироксин, смогли отказаться от его приема через 6 мес после начала лечения ациклическими синтетическими нуклеозидами.

В последующем на модели герпетического тиреоидита был описан герпетический гепатит [9, 10].

Однако наиболее важным выявление иммунодефицита с преобладанием гуморального ответа оказалось для гинекологов, так как позволило переосмыслить роль ВПГ в формировании вторичного бесплодия и осложнений беременности. В настоящее время на основании проведенных нами фундаментальных исследований, подтвержденных европейскими коллегами, именно пролонгированная терапия валацикловиром является основой для подготовки женщин, страдающих частыми рецидивами ПГ к ЭКО, а также профилактикой невынашивания беременности и других ее осложнений (маловодие, многоводие, гестозы). Интересен тот факт, что при длительном назначении валацикловира по 500 мг в качестве подготовки к искусственному оплодотворению у многих женщин, у которых до этого были неоднократные неудачные его попытки, на фоне приема нуклеозидов наступала естественная беременность.

В настоящее время (в основном за рубежом) проводятся исследования по изучению роли антител к ВПГ в нарушении механизмов формирования нормальной беременности [11, 12]. Однако тот факт, что необходимо добиться отсутствия рецидивов за счет пролонгированного назначения нуклеозидов и тем самым разорвать порочный круг выработки антигенов, сомнений ни у кого не вызывает. Более того, в настоящее время подтвердилось и высказанное нами ранее мнение о возможности назначения валацикловира беременным. Сегодня рассматривается вопрос о его применении, начиная со II триместра [13].

Еще одной важной нишей для пролонгированного назначения ациклических синтетических нуклеозидов является андрология. Это обусловлено тем, что снижение фертильности у пациентов с проявлениями ГИ может быть обусловлено внедрением ВПГ в головку сперматозоидов. Учитывая, что время формирования пула зрелых сперматозоидов составляет в среднем 74 дня, для восстановления нормальной фертильности необходимо назначать синтетические ациклические нуклеозиды по схеме пролонгированной терапии в эти сроки. Как показала практика, назначение валацикловира в течение 74 дней в большинстве случаев позволяет восстановить нормальный пул сперматозоидов, свободных от ВПГ [14].

Говоря о различных аспектах пролонгированной терапии ациклическими синтетическими нуклеозидами, нельзя обойти стороной и проблему психосоматических нарушений, обусловленных рецидивирующим характером П.Г. Согласно современным представлениям, при психогенном обострении хронических дерматозов, в том числе и ПГ, в схему иммунного ответа включается стресс-индуцированная выработка регуляторных нейротрофинов и нейропептидов. Это ведет к нарушению продукции цитокинов и дисбалансу в системе клеточного иммунитета, что провоцирует иммунное воспаление и в итоге приводит к рецидиву самого заболевания [15]. Однако наряду с негативным влиянием психосоматических факторов, обусловленных ПГ, на иммунные механизмы, есть и вторая сторона медали — значительное снижение качества жизни пациента в силу как самого заболевания, так и различного рода герпесофобий [16]. В свое время нами было показано, что только длительное назначение валацикловира позволяет за счет полного отсутствия обострений добиться повышения качества жизни пациента и устранить негативные психические последствия, связанные с ПГ [17].

Таким образом, в заключение следует отметить, что изменение наших представлений об иммунопатогенезе ПГ и возможности формирования различных вариантов иммунного реагирования на реактивацию ВПГ существенно расширяют диапазон и значение пролонгированной терапии ациклическими синтетическими нуклеозидами. Если ранее данный подход представляли как метод вторичной профилактики рецидивов ПГ на коже и видимых слизистых оболочках, то сегодня пролонгированное применение нуклеозидов следует признать единственно возможным, эффективным, безопасным и обоснованным с патогенетических позиций способом решения многих вопросов в различных областях клинической медицины, где так или иначе врачи сталкиваются с необходимостью нивелирования негативных последствий, обусловленных ВПГ. Появление эффективного и безопасного генерика существенно снижает экономические затраты на лечение.

Сведения об авторах

А.А. Халдин — д.м.н., проф.; https://orcid.org/0000-0002-3855-1655

Автор, ответственный за переписку: Халдин Алексей Анатольевич — Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии, Москва, Россия;
e-mail: khaldinderma@yandex.ru