Объективная оценка уровня оказания специализированной медицинской помощи убедительно свидетельствует в пользу ее стандартизации. Это относится ко всем клиническим специальностям, в том числе и дерматовенерологии. В этом направлении достигнуты определенные успехи. В частности, под эгидой Российского общества дерматовенерологов в 2010 г. разработаны «Клинические рекомендации» по 38 нозологиям болезней кожи, микологии и инфекциям, передаваемым половым путем. В их число вошли и рекомендации по ведению пациентов с «генитальным» герпесом и отдельным дополнением с «опоясывающем» герпесом [1, 2]. Это, безусловно, является позитивным моментом, отражающим эпидемиологическую значимость герпес-вирусных инфекций и связанных с ними социальных и экономических аспектов. Однако сами рекомендации требуют некоторых дополнений и определенной коррекции, что позволит значительно повысить качество медицинской помощи и поможет практическим врачам назначать адекватное лечение в зависимости от стадии вирусного процесса и тяжести его течения, а не от его нозологической формы. Прежде всего это касается простого герпеса (ПГ). Само сужение данного диагноза до исключительно генитальной локализации инфекционного процесса значительно затрудняет понимание сути заболевания, его патогенеза, возможных вирусных осложнений, и, как следствие, ограничивает терапевтические возможности врача. Следуя существующим рекомендациям, дерматовенеролог должен оказывать адекватную помощь исключительно при локализации ПГ только в области гениталий. Таким образом, при остальных формах заболевания (орофациальной, глютеальной и др.) пациент остается без лечения или получает местную, симптоматическую терапию, что неправильно. ПГ - это классический системный иммунозависимый вирусный процесс. Его патогенез, негативное воздействие вируса ПГ (ВПГ) на разные органы и системы не зависят от приуроченности высыпаний к тому или иному локусу кожи или видимых слизистых оболочек. Следовательно, и подходы к терапии не должны от этого зависеть. Они должны базироваться на оценке тяжести течения вирусного процесса и сроках обращения пациента за консультацией [3]. Необходимость включения в рекомендации именно такого подхода основывается на анализе ситуации в практическом здравоохранении, когда врач не вполне ясно понимает, как ему поступать, если на прием обратился больной с ПГ в области лица или с высыпаниями в области гениталий, но на 2-е или 3-и сутки рецидива.
Следуя по пути исключения из врачебной практики полипрагмазии, нельзя впадать в другую крайность — идти по пути унифицирования терапии под одну группу лекарственных средств, особенно когда речь идет о хронических, персистирующих инфекциях, к которым относится и ВПГ. Взяв за основу стандартов рекомендации разных Европейских стран и США, следует признать, что при герпес-вирусных инфекциях они далеки от совершенства в силу ряда объективных причин. Основная из них заключается в том, что появление группы ациклических синтетических нуклеозидов создало за рубежом иллюзию решения проблемы ПГ. Действительно, этиотропный подход к лечению является наиболее эффективным и отвечает современным представлениям о рациональной антибактериальной и антивирусной терапии. Однако в случае герпес-вирусных инфекций этот подход, к сожалению, оказался во многом паллиативным. В действительности, наряду с имеющимся механизмом нарушения репликации ВПГ за счет высокого сродства синтетических ациклических нуклеозидов к вирусной тимидинкиназе, который проявляется только в период активного деления ВПГ, других противовирусных эффектов у них нет. Это значительно ограничивает показания к их применению, которые должны предусматривать назначение данной группы средств исключительно в период предвестников рецидива. Однако об этом в «Клинических рекомендациях» упомянуто вскользь, хотя этот вопрос требует значительно большего внимания, так как практический врач не всегда понимает, от чего зависит противовирусный эффект ациклических нуклеозидов и когда его можно достичь. В связи с этим в новой редакции, сохранив схемы и курсы препаратов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир), необходимо ввести четкую констатацию срока начала их приема — явления предвестников или 1-е сутки рецидива. Во всех остальных случаях монотерапия синтетическими ациклическими нуклеозидами является малоэффективной. Более того, отсутствие видимого результата лечения может привести к дискредитации лекарственного средства как в глазах пациента, так и врача. Выход из данной ситуации заключается в том, чтобы включить в стандарты терапии патогенетические средства, которые полностью обоснованы при хронических вирусных инфекциях, так как обладают прямым противовирусным эффектом. Речь идет о рекомбинантных генноинженерных α2-интерферонах (ИФН). Давно и убедительно доказано, что главным барьером для вирусов служит система ИФН. Именно эндогенные ИФН, выполняя роль «естественного антибиотика», уничтожают вирусы при их попадании в организм или при активации хронической инфекции [4]. Таким образом, ИФН, являясь, с одной стороны, иммунными агентами, с другой — выполняют прямую противовирусную функцию. Особенно важно, что введение ИФН в организм не влияет на активизацию системы иммунитета в целом, а по сути восполняет нехватку выработки собственного, т.е. данный подход носит характер «иммунозамещения» или «иммуновосполнения» и не противоречит мнению зарубежных специалистов о нецелесообразности активации и коррекции системы иммунитета при ПГ. Оценка основных механизмов действия ИФН позволяет говорить о них как о иммунопротекторах с прямым противовирусным эффектом. Интерферонотерапия как самостоятельный метод давно существует за рубежом и с успехом применяется при ряде заболеваний. ИФН зарегистрированы в Европе и США в виде лекарственных форм как самостоятельная фармакологическая группа. Одной из причин, ограничивающих широкое применение ИФН в клинической практике, является то, что большинство из них при парентеральном введении вызывают нежелательные побочные реакции: гриппоподобный синдром, головную боль, судороги и другие тяжелые состояния. Однако появление отечественного препарата Виферон (рекомбинантного α2b-ИФН в комбинации с антиоксидантами) в виде ректальных суппозиториев позволило полностью исключить эти явления. Его эффективность и безопасность доказаны в многочисленных клинических исследованиях и практическим применением с 1996 г. В настоящее время Виферон входит в список «жизненно необходимых лекарственных средств» и, что крайне важно, разрешен к назначению беременным и детям с 1-го дня жизни. В существующих официальных инструкциях по медицинскому применению препарата Виферон среди показаний есть следующие: «комплексная терапия у взрослых, в том числе беременных, с первичной или рецидивирующей герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек, локализованная форма, легкое и среднетяжелое течение, в том числе урогенитальная форма». Таким образом, нет никаких причин, препятствующих включению препарата Виферон в клинические рекомендации по лечению пациентов с ПГ, в том числе генитальной локализации.
В качестве редакции «Клинических рекомендаций» можно предложить стандартизацию терапии, предусматривающую две клинические ситуации. Следует уточнить, что если лечение начато в период предвестников рецидива ПГ, то основной группой препаратов являются ациклические синтетические нуклеозиды, а рекомбинантные α2b-ИФН назначают в виде вспомогательной терапии, для устранения возможного системного влияния ВПГ на организм. В случае обращения пациента на высоте обострения, основным методом лечения становятся рекомбинантные α2b-ИФН, а синтетические нуклеозиды выполняют вспомогательную функцию, предотвращая возможность репликации ВПГ в очагах их цитопатического действия (предотвращение развития герпетических бронхитов, эзофагитов, гастритов, циститов, проктитов и др.). Дозы и длительность терапии препаратом Виферон должны соответствовать имеющимся инструкциям. Таким образом, идеальным вариантом «Клинических рекомендаций ПГ», отвечающим современным требованиям, может быть следующий:
Лечение первичного эпизода ПГ
Ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней или Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней или Фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Лечение рецидивирующего герпеса (обострение)
Ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней или Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней или Фамцикловир по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Лечение беременных
Ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней или Ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5—10 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Лечение неонатального герпеса
Ацикловир 20 мг на 1 кг массы тела внутривенно 3 раза в сутки в течение 10—21 дня в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 150 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Требуется внести дополнения и в клинические рекомендации по опоясывающему герпесу (ОГ). Это продиктовано рядом положений, не нашедших отражения в существующих рекомендациях. В частности, в них предложена эффективная терапия исключительно в одной клинической ситуации, когда пациент обращается к врачу в первые 72 ч от начала вирусного процесса. Такая идеальная ситуация далека от повседневной клинической практики. Это подтверждается мнением и наших зарубежных коллег, которые в качестве основной проблемы терапии ОГ и возникновения постгерпетических невралгий отмечают позднее обращение к врачу. В настоящее время данная ситуация становится еще более актуальной, так как среди особенностей клинической картины ОГ следует особо отметить безболевое начало заболевания. Статистически более половины больных обращаются за медицинской помощью на 5–7-е сутки. В существующих клинических рекомендациях данная ситуация не учтена. По-видимому, наиболее правильным решением является комбинированная терапия ОГ, включающая ациклические синтетические нуклеозиды и ИФН, которая позволит, не уточняя сроки начала лечения, обеспечить как купирование острых проявлений инфекции, так и развитие осложнений или, по крайней мере, их минимизировать. В новой редакции «Клинических рекомендаций ОГ» данный подход может выглядеть следующим образом.
Схемы терапии ОГ у взрослых пациентов
Валацикловир по 1000 мг 3 раза в сутки перорально в течение 7 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней или Фамцикловир по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней или Ацикловир по 800 мг 5 раз в сутки перорально в течение 7—10 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Схема терапии ОГ у детей
Ацикловир 20 мг на 1 кг массы тела 4 раза в сутки перорально в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантными α2b-ИФН (Виферон) в виде ректальных суппозиториев по 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Обращает на себя внимание и тот факт, что в «Клинических рекомендациях», посвященных герпес-вирусным инфекциям, полностью отсутствуют рекомендации по местной терапии. Вместе с тем период формирования пузырьков как при ПГ, так и при ОГ, является наиболее эпидемиологически опасным. Необходимо также учитывать научные данные, свидетельствующие о необходимости включения местной терапии в комплекс лечебных мероприятий при герпес-вирусных инфекциях. Патогенетическим обоснованием для назначения наружных противогерпетических средств служат результаты исследований по состоянию местного иммунитета в локусах традиционных высыпаний, а также изучения биологии вируса при формировании пузырьковых элементов. Так, в ряде работ показано, что наряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации ВПГ, наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых оболочек, материальным субстратом которого прежде всего являются В- и Т-лимфоциты (макрофаги, нейтрофильные лейкоциты и кератиноциты). Результатом депрессии локального иммунитета являются незавершенный фагоцитоз вирусов и уменьшение продукции, в первую очередь α-ИФН, естественного «противовирусного антибиотика», активно участвующего в цитолизе инфекционного начала [5, 6]. Более того, в настоящее время можно достоверно говорить о том, что выраженность нарушений местных реакций иммунитета прямо коррелирует с системным иммунодефицитом и требует соответствующей коррекции [7].
Результаты изучения механизмов персистенции и репликации герпес-вирусной инфекции свидетельствуют о том, что, возможно, полный цикл репродукции ВПГ и ВВЗ с выходом полноценных вирионов происходит именно в эпителиальных клетках, т.е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие [5].
Также в ряде работ при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи были получены данные о наличии возбудителя ПГ в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания [6].
Наиболее эффективными средствами для местной терапии являются рекомбинантные α2-ИФН [8]. По-видимому, это обусловлено тем, что именно α-ИФН играют наиболее важную роль при санации острой вирусной инфекции, которой собственно и является как рецидив ПГ, так и острое проявление ОГ.
Среди данной группы препаратов можно выделить Виферон, который наряду с парентеральной формой в виде ректальных суппозиториев имеет две наружные — мазь и гель. Многолетнее применение в клинической практике свидетельствует об их высокой эффективности и безопасности при купировании острых проявлений герпес-вирусных инфекций [8].
Таким образом, формирование новой концепции стандартизации терапии герпес-вирусных инфекций, отвечающей современным представлениям о патогенезе заболеваний и сути инфекционных процессов, позволит значительно повысить качество медицинской помощи пациентам, что является одним из приоритетных направлений модернизации отечественного здравоохранения.