Первое терапевтическое использование глюкокортикоидов в 1948 г. привело к драматическому клиническому улучшению тяжелого ревматоидного артрита у пациентов. Уже через небольшой срок стали очевидны и потенциальные нежелательные эффекты приема экзогенных стероидов. Все системные нежелательные эффекты, как правило, обусловлены длительным приемом преднизолона, дексаметазона или других кортикостероидов. К развитию клинически выраженного синдрома Кушинга может привести ежедневное применение кортикостероидов в дозах, превышающих эквивалент 7,5 мг преднизолона. Детям для развития побочных эффектов достаточно существенно меньших доз [1, 2].

К настоящему времени всесторонне изучены побочные эффекты, развивающиеся в результате системного применения кортикостероидов, которые почти всегда являются результатом длительной терапии, однако закономерности развития экзогенного синдрома Кушинга в ответ на топическое использование стероидов (применительно к дерматологии, офтальмологии, артрологии, оториноларингологии, проктологии) остаются неизвестными, поскольку встречаются существенно реже.

Эпидемиологические данные о распространенности системных побочных эффектов, как следствия аппликации наружных кортикостероидных мазей в дерматологии, как и их клинической выраженности, представлены лишь в виде описаний отдельных клинических наблюдений [3—8]. Развитие побочного действия зависит от частоты аппликаций, количества и свойств наносимого стероида, длительности его применения, участка кожи, возраста больного и других факторов. В одной из первых отечественных публикаций по данной проблеме авторы указывают на клинический параллелизм между силой терапевтического эффекта и выраженностью побочных явлений от местных кортикостероидных средств, подчеркивая при этом возможность влияния фторсодержащих препаратов на функцию коры надпочечников [3].

Симптомокомплекс, развивающийся при длительном приеме больших доз глюкокортикоидов, обозначается как экзогенный синдром Кушинга (СК) — совокупность признаков и симптомов, возникающих при чрезмерном повышении уровня стероидных гормонов надпочечников, главным образом кортизола. Следует различать СК и болезнь Кушинга. Описанный впервые в 1932 г. американским нейрохирургом Г. Кушингом, указавшим на связь наблюдаемых у больных изменений с опухолью гипофиза, секретирующей в больших количествах адренокортикотропный гормон (АКТГ), СК объединяет симптомы, вызываемые постоянно повышенным уровнем кортизола в крови. Понятие «болезнь Кушинга» оставлено за гипофизарным АКТГ-зависимым подтипом синдрома. СК может быть следствием как избыточной продукции собственного кортизола, например при опухоли надпочечников, так и введения глюкокортикоидов, поступающих извне, например, при лечении системных воспалительных заболеваний. Избыток АКТГ, в свою очередь, стимулирует чрезмерную продукцию кортизола надпочечниками, что и обусловливает проявления СК. Кортизол в высоких концентрациях тормозит снабжение клеток глюкозой, служащей для большинства из них основным источником энергии. Не получая нужного количества глюкозы, клетки вынуждены компенсировать энергетический дефицит, метаболизируя собственные белки и другие соединения. В результате развиваются явления мышечной слабости, формируется остеопороз, нарушается проводимость нервных импульсов, тормозится активность иммунной системы. Наиболее явные признаки СК — округлое, лунообразное лицо, приобретающее красноватый цвет (плетора), отложение жировой ткани в области шеи («климактерический горбик»), а также в дорсоцервикальных и супраклавикулярных областях, атрофия кожи, на фоне которой часто проявляются розово-фиолетовые стрии, мышечная слабость (особенно проксимальных групп мышц), повышенная утомляемость и депрессия. Медикаментозный СК может ассоциироваться с другими побочными эффектами длительной кортикостероидной терапии, такими как атрофия коры надпочечников (вторичная надпочечниковая недостаточность), стероидные язвы желудочно-кишечного тракта, стероидные сахарный диабет и ангиопатии, нарушения водно-солевого баланса, артериальная гипертензия, задержка роста и развития (прежде всего у детей) и др.

В ряду возможных побочных эффектов топической стероидной терапии бетаметазон- и триамцинолонсодержащими мазями и кремами (в педиатрической практике) СК занимает 4-е место (3% встречаемости) после локальной ирритации (33%), кожной депигментации или дисколорации (15%), формирования стрий и атрофии (15%). Такие явные побочные эффекты, как стафилококковая и микотическая суперинфекция, гипертрихоз, стероидиндуцированные акне, розацеа и периоральный дерматит встречались в обследуемой выборке несколько реже — в 1—3% случаев [7].

Несмотря на то что аппликации обычно используемых кортикостероидов переносятся, как правило, благополучно, увеличение количества наносимого препарата или усиление потенциального класса используемого стероида могут приводить к системной абсорбции и подавлению физиологической функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. При этом нарушение целости эпидермально-дермального барьера может явиться ключевым фактором в развитии системных побочных действий.

Так, E. Joe [5] сообщает о развитии СК у 11-летнего мальчика, по поводу псориаза 6 мес получавшего топические галобетазола пропионат и бетаметазона дипропионат. Симптомы осложнения успешно регрессировали после отмены наружной стероидной терапии. В другом наблюдении СК развился у 72-летней женщины в результате долгосрочной терапии мазью, содержавшей клобетазона пропионат [4]. Особенностью динамики процесса явились развитие вторичной надпочечниковой недостаточности на фоне уменьшения дозы апплицируемого стероида и интеркуррентная инфекция мочевого тракта. У 4-месячного ребенка СК развился после самостоятельного добавления матерью мази, содержавшей клобетазон, в ранее предписанный педиатром гидрокортизоновый крем. В данном случае потенцирование было достигнуто в том числе и за счет применения глубоко действующей лекарственной формы (мази). Не только моновалентные, но и комбинированные официнальные препараты, содержащие топические стероиды, при нерациональном использовании могут приводить к развитию СК. Имеется публикация о тяжелом случае экзогенного СК вследствие 4-летнего интравагинального применения комбинированного местного препарата, содержавшего бетаметазона дипропионат и клотримазол, по поводу самодиагностированного влагалищного кандидоза [8, 13]. Кроме того, следует учитывать взаимопотенцирующее действие накожно применяемых стероидов и стероидов, входящих в состав аэрозолей, используемых при сочетанной атопической патологии (атопический дерматит в сочетании с бронхиальной астмой). Таким образом, ятрогенный СК с сопутствующей вторичной надпочечниковой недостаточностью формируется в результате использования прежде всего высокоактивных фторированных кортикостероидов^[1].

Ярко выраженный СК не представляет особых диагностических трудностей, но заболевание с умеренными субклиническими проявлениями, особенно в условиях дерматологической практики, может вызвать ряд проблем. Диагноз ставится клинически, а подтверждается данными лабораторных исследований. U. Hengge и соавт. [10] cчитают, что у детей для угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (с отражением на утренней продукции кортизола) достаточно аппликации всего 2 г/сут 0,05% крема клобетазона дипропионата и 7 г/сут крема бетаметазона дипропионата. Тем не менее при местном лечении у взрослых пациентов проявления СК чаще носят неразвернутый (субклинический) характер, а количество применяемого еженедельно препарата, как правило, не превышает 50 г в пересчете на мазевую основу. Практически отсутствуют наблюдения, в которых указывается дозировка, превышающая 50 г апплицируемой формы в неделю [11].

Среди других системных побочных эффектов, ассоциированных с накожным применением наружных стероидных средств, следует указать описанные случаи глаукомы при аппликации фторированных стероидов на участки кожного покрова с резко повышенной пенетрацией — веки и периорбитальные области [12], а также катаракты, сопровождающейся полной потерей зрения, при фациальном нанесении фторсодержащих стероидных мазей.

В нескольких наблюдениях описано развитие гипергликемии при нанесении 50 г кортикостероидной мази в неделю на участок атопичной или экзематизированной кожи, по площади превышающий 30% кожного покрова [11, 12]. В двух случаях при наличии сопутствующей печеночной патологии длительная перкутанная абсорбция глюкокортикостероидов способствовала «демаскированию» сахарного диабета, что реализовывалась по мультифакториальному механизму (усиление глюконеогенеза, усугубление инсулинорезистентности)^[2].

В имеющихся публикациях в основном констатируются лишь отдельные системные побочные эффекты топических стероидов, тогда как сочетанное описание эндокринных, метаболических, электролитных и офтальмологических симптомокомплексов у одного больного ранее в литературе не встречалось. В этой связи несомненный интерес представляет наше наблюдение.

17 мая 2005 г. на амбулаторный прием обратилась больная Б., 44 лет, с декабря 1991 г. наблюдавшаяся в клинике кожных болезней ММА им. И.М. Сеченова по поводу тяжелого течения экссудативного псориаза. Последний визит в клинику — май 1999 г. (получала лечение в стационаре методом ПУВА-терапии).

На амбулаторный прием пациентка явилась в сопровождении родственника. Основные жалобы (помимо кожных высыпаний) на резкое увеличение массы тела, усиление усталости, нарастание одышки, повышение артериального давления (АД), ощущение сердцебиения, появление отеков стоп, голеней, пастозность лица, невозможность передвигаться и вставать с постели в связи с мышечной слабостью и суставными болями. В кожную клинику обратилась, так как связывала нарастание соматической симптоматики с очередным обострением псориатического процесса (рис. 1).

Псориазом больна с весны 1991 г., когда после перенесенного психоэмоционального стресса впервые отметила на коже туловища и конечностей бляшки. Процесс быстро принял распространенный характер, а в конце 1991 г. достиг уровня парциальной эритродермии. В это же время впервые отмечено вовлечение в процесс коленных суставов и суставов кистей. По поводу псориатической эритродермии с явлениями артропатии неоднократно с 1991 по 2000 г. наблюдалась в стационаре клиники кожных болезней ММА им. И.М. Сеченова и отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. На протяжении 3 лет получала сульфасалазин (2 г/сут), сеансы обменного плазмафереза, наружные кортикостероиды (дипросалик, лоринден А). Эффект лечения был кратковременным. С 1996 г. начала самостоятельно применять мазь, содержащую клобетазона пропионат (дермовейт) и быстро довела (учитывая распространенность и торпидность процесса) недельную дозу до 3—4 тюбиков (75—100 г).

В 1997 г. больная впервые обратила внимание на багровые стрии на животе и бедрах, увеличение массы тела в среднем на 5 кг за 6 мес. С 1998 г. стала отмечать эпизоды подъема АД (максимально до 140/90 мм рт.ст.). Лечение не получала. В 1999 г. во время очередной госпитализации в клинику кожных болезней по поводу обострения псориаза у пациентки впервые была выявлена гипергликемия натощак (10 ммоль/л), по поводу чего было рекомендовано дообследование и лечение в эндокринологическом стационаре.

В 2000 г. больная находилась на стационарном лечении в эндокринологическом отделении Центральной клинической больницы (ЦКБ) МПС. При обследовании выявлено снижение стимулированного кортизола (до 30 нмоль/л; норма — от 550 нмоль/л). Состояние расценено как «экзогенный синдром Иценко—Кушинга, вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность». Пациентка получала дексаметазон (3 мг внутримышечно через сутки). Также был диагностирован сахарный диабет; подобрана терапия (диабетон 80 мг/сут, сиофор 1500 мг/сут) c хорошим эффектом (гликемия 6—8 ммоль/л в течение суток). На фоне лечения верапамилом и эналаприлом АД, со слов больной, сохранялось в пределах возрастной нормы. Пациентке была проведена компьютерная томография легких, выявлены доброкачественный липоматоз средостения, эмфизема легких. Заключение ультразвуковой допплерографии сосудов голени: умеренная клапанная недостаточность, тромбоз поверхностных вен верхней трети голени справа.

В 2001 г. в связи с ухудшением общего состояния (нарастание одышки, гипергликемия, появление отеков), больная снова госпитализирована в ЦКБ МПС. Выявлено повышение уровня тиреотропного гормона (до 7,7 МЕ/мл) на фоне нормального уровня свободного тироксина. Рекомендован прием L-тироксина (25 мкг/сут), преднизолона (5 мг/сут). В связи с декомпенсацией сахарного диабета больная переведена на интенсифицированную инсулинотерапию Хумулином НПХ (22 ЕД/сут), Хумулином Р (по 6 ЕД перед едой); гликемия 8—12 ммоль/л в течение суток.

С 1967 г. пациентка страдает хроническим циститом. Последнее обострение было в июле. Принимала фурамаг, палин с положительным эффектом.

В последнее время обострение псориаза стала отмечать и при приеме палина, нолицина, бисептола по поводу лечения обострения цистита. В 2002 г. впервые выявлены миелоциты и метамиелоциты в общем анализе крови. В 2004 г. по этому поводу наблюдалась в гематологическом отделении ЦКБ МПС (данных за миелопролиферативное заболевание не получено; стернальная пункция не проводилась). В 2002 г. по поводу катаракты обоих глаз произведена имплантация искусственных хрусталиков. На фоне данной соматотропной терапии в связи с интермиттирующим обострением псориаза больная продолжала самостоятельно применять мазь дермовейт (таблетированный преднизолон не принимала).

Состояние ухудшилось в последние 3 мес. Кожный процесс принял более торпидный характер и не поддается купированию ежедневными аппликациями дермовейта (25 г, т.е. 1 тюбик). Кроме того, больная отметила усиление усталости, нарастание одышки, повышение АД (до 140/90 мм рт.ст.) несмотря на гипотензивную терапию (энап 20 мг/сут, арифон 2,5 мг/сут), ощущение сердцебиения, появление отеков стоп, голеней, пастозность лица. Не может самостоятельно передвигаться и вставать с постели в связи с мышечной слабостью. После травмы тыльной стороны стопы появился длительно незаживающий раневой дефект, мазевая терапия которого также прошла без эффекта.

На консилиуме с участием дерматологов, эндокринологов и терапевтов констатировано, что на фоне длительного бесконтрольного применения высокопотенциальных стероидных мазей (преимущественно клобетазона пропионата) по поводу тяжелого псориаза развились явления универсальной стероидной ангиопатии, атрофия коры надпочечников, стероидный сахарный диабет. Тяжесть состояния пациентки обусловлена отсутствием адекватной коррекции развившихся соматических осложнений. На том этапе наиболее показанным представлялось лечение в условиях эндокринологического отделения, что и было осуществлено в сентябре 2005 г.

За время пребывания в клинике эндокринологии (диагноз: «экзогенный СК тяжелого течения в фазе декомпенсации. Вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность на фоне приема супрафизиологических доз глюкокортикоидов. Экссудативный псориаз, прогрессирующая стадия (псориатическая эритродермия). Стероидный сахарный диабет средней тяжести в фазе декомпенсации. Артериальная гипертензия I стадии, II степени повышения АД, очень высокого риска. Недостаточность кровообращения II ст. (NYHA). Ожирение II степени. Жировой гепатоз. Дислипидемия IIb. Остеопения. Трофическая язва II ст. (Wagner) тыльной поверхности правой стопы. Первичный гипотиреоз средней тяжести в фазе медикаментозной компенсации. Гастродуоденит в фазе обострения. Варикозная болезнь: хроническая венозная недостаточность (I ст.) Тромбоз глубоких вен обеих ног в стадии реканализации. Дуоденогастральный рефлюкс») на фоне отмены кортикостероидной мазевой терапии отмечалось выраженное обострение кожного процесса с присоединением экссудативного компонента и формированием псориатической эритродермии. Больная была переведена на пероральный прием преднизолона в начальной дозе 40 мг/сут с последующим снижением дозы до 15 мг/сут под прикрытием массивной антибактериальной (по поводу длительно незаживающей язвы тыльной стороны правой стопы) и гастропротективной терапии, интенсифицированной схемы инсулинотерапии, а также системной антимикотической терапии. Предложено отложить решение вопроса о функциональном состоянии надпочечников (проба с АКТГ) до стабилизации соматического состояния и адаптации пациентки на заместительных дозах преднизолона (7,5—10 мг/сут) и продолжить лечение в терапевтическом стационаре.

В конце сентября 2005 г. пациентка была переведена в клинику факультетской терапии им. В.Н. Виноградова с некупируемым приемом диуретиков отечным синдромом, присоединившимся суставным синдромом, сохранявшейся отдышкой при ходьбе и в покое. Проводилась следующая терапия: преднизолон 10 мг/сут, варфарин 5 мг/сут, детралекс 120 мг/сут, кортинеф по 50 мкг через сутки, L-тироксин 50 мкг/сут, гипотиазид 50 мг/сут, омез 20 мг/сут, инсулинотерапия в режиме, предусмотренном эндокринологом. Продолжающаяся антибактериальная терапия фортумом 2 г/сут в дальнейшем была отменена для исключения взаимосвязи с экзацербацией кожного процесса.

Учитывая выраженную отрицательную динамику со стороны кожного процесса (появление новых псориатических элементов), после очередной консультации в дерматологической клинике был начат курс обменного плазмафереза (проведено 9 сеансов), на фоне которого отмечалась транзиторная гипотония (до 100/60 мм рт.ст). Принимая во внимание торпидный характер кожного процесса, в октябре 2005 г. было принято решение о присоединении к терапии инъекций метотрексата (25 мг/нед; всего проведено 9 инъекций под контролем клинических и лабораторных показателей, переносимость хорошая) с заменой таблетированного преднизолона на метипред (8 мг/сут) с выраженной положительной динамикой. Наиболее значительное улучшение отмечалось на 4—5-е сутки после очередной инъекции метотрексата. В целом после курса комплексной терапии состояние кожного процесса заметно улучшилось: уменьшились отечность, гиперемия, нормализовалось общее состояние больной. Однако распространенные псориатические высыпания сохранялись.

23 января 2006 г. больная вновь поступила под наблюдение дерматологов с признаками обострения кожного процесса и формированием универсальной эритродермии, нарастанием общей слабости. Во время госпитализации в клинику было принято решение о проведении терапии циклоспорином А (сандиммун-неоралом). В течение 19 дней больная получала его в дозе 350 мг/сут, далее 10 дней — 500 мг/сут с выраженной положительной динамикой в виде регресса высыпаний на 50—60%. К сожалению, на фоне лечения, несмотря на увеличение доз гипотензивных препаратов, развилось стойкое повышение АД (до 170/100 мм рт.ст), также была зафиксирована стойкая тенденция к увеличению уровня креатинина (максимальные значения до 1,7 мг/дл), что потребовало постепенного уменьшения дозы до 450—400—300—200—150 мг/сут (март—апрель 2006 г.). В мае 2006 г., в период очередной госпитализации в клинику факультетской терапии ММА им. И.М. Сеченова, в связи с нарастающими явлениями нефротоксичности (повышение уровня креатинина до 2,9 мг/дл, мочевой кислоты — до 13,2 мг/дл, азота мочевины — до 37 мг/дл) дальнейшее применение сандиммунанеорала было признано нецелесообразным, несмотря на выраженную положительную динамику со стороны кожного процесса и значительное улучшение общего состояния (уменьшение отеков, одышки, массы тела на 23 кг за 1 год наблюдения, стабилизацию АД; рис. 2).

8 мая 2007 г. на фоне сохраняющейся относительной ремиссии псориатического процесса после пробы с АКТГ в клинике эндокринологии констатировано, что сохраняющаяся у пациентки надпочечниковая недостаточность носит достаточно легкую степень, а удовлетворительное самочувствие определяется сохранностью продукции альдостерона, что свойственно вторичному гипокортицизму. Рекомендована минимальная доза кортизола (кортеф 5 мг после завтрака с возможностью увеличения дозы при лихорадочных заболеваниях).

Таким образом, на основном этапе ведения пациентки с тяжелым псориазом и развившейся затем сочетанной полиорганной патологией (2005—2007) участвовали как специалисты дерматовенерологи, так и эндокринологи и терапевты клиник ММА им. И.М. Сеченова (ныне Первого МГМУ им. И.М. Сеченова).

Длительное нерациональное применение высокопотентного наружного кортикостероида клобетазона в большом количестве (25 г и более мазевой основы в сутки) привело к утяжелению течения псориаза с развитием явления тахифилаксии, формированию экзогенного СК, вторичной надпочечниковой недостаточности, инфекционных осложнений. В мировой литературе нам не встретилось данных о применении таких высоких дозировок высокопотентного стероида (200 г мазевого препарата в неделю), притом что порог угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, по данным U. Hengge и соавт. [10] и R. Hopkins [2], сопоставим с максимально описанным еженедельным применением 50 г мази, содержащей 0,05% клобетазона пропионата, у пациентов с тяжелым распространенным псориазом. Безусловно, на завершающем этапе курации больной (2005—2007) приоритетной лечебной задачей являлось не столько купирование проявлений псориатической болезни, сколько определение сохранности коры надпочечников и сопряженных с этим гомеостатических и гемодинамических сдвигов с мониторингом соответствующих клинических и лабораторных показателей.

Осуществленный совместными усилиями терапевтический алгоритм, основывающийся на скорейшей замене бесконтрольного применения кортикостероидных мазей супрафизиологическими и физиологическими дозами пероральных кортикостероидов с последующим титрованием доз, рациональная сахароснижающая терапия и затем проведение последовательных курсов инъекционного метотрексата и перорального циклоспорина А на фоне адекватной и своевременной коррекции развившихся явлений почечной недостаточности и артериальной гипертензии, привели не только к значительному улучшению со стороны псориатического процесса, но и позволили нормализовать общее соматическое состояние больной и перевести ее на поддерживающую терапию минимальными дозами гидрокортизона. Представленное наблюдение подтверждает, что для эффективного и безопасного применения наружных кортикостероидов при лечении псориаза необходимы их короткие интенсивные курсы с аппликацией на участки поражения, не превышающие ^.1/₃ площади кожного покрова. В качестве альтернативы можно рассматривать комбинированные препараты бетаметазона/кальципотриола, а также инновационные молекулярно-биологические средства для антицитокиновой терапии.