Проблема совершенствования диагностики врожденного сифилиса (ВС) остается актуальной ввиду сложности и разнообразия признаков, с которыми сталкивается врач при рождении ребенка матерью, перенесшей сифилис. Как отмечают многие специалисты [1—3], выявление скрытого раннего ВС представляет значительные трудности, заключающиеся как в гипердиагностике, так и в гиподиагностике врожденного заболевания. В связи с этим ведущими дерматовенерологами были предложены дополнительные критерии постановки диагноза ВС и определены оптимальные сроки решения вопроса о диагнозе раннего врожденного скрытого сифилиса [1-3].

Интенсивная миграция населения в современном мире выявила трудности в получении как документального подтверждения лечения матери, так и динамичного наблюдения за новорожденным. Это в свою очередь затрудняет диагностику заболевания, вследствие большого количества пропущенных данных, важных для уточнения диагноза новорожденному, а имеющиеся недостаточные сведения порождают сложность в их интерпретации [4].

Для решения этой актуальной проблемы очевидной является перспективность использования современных интеллектуальных технологий с учетом множества взаимосвязанных и взаимозависимых факторов (риска), участвующих в развитии заболевания [5].

Цель проведенного исследования — формирование объективных знаний относительно оценки состояния новорожденных, родившихся от матерей, перенесших сифилис.

Для достижения поставленной цели потребовалось выполнить следующие задачи:

1) сформировать материал исследования для построения диагностических правил оценки состояния новорожденных при неблагополучном и благополучном исходах беременности;

2) построить диагностические правила;

3) провести сравнительный анализ исходов беременности;

4) выявить причинно-следственные связи разных исходов беременности.

Исходным материалом являлись ретроспективные данные по 1363 случаям рождения детей от матерей, серопозитивных по сифилису, полученные в результате проведенного в 2003—2004 гг. российско-американского исследования ВС в 7 регионах Российской Федерации. Сбор данных осуществлялся путем внедрения тестового варианта анкет, которые заполнялись при всех случаях родов (с 20-й недели беременности) у женщин с любой степенью серопозитивности по сифилису на момент поступления их в родильный дом.

Информация о матери содержала сведения о возрасте, дородовом наблюдении, нетрепонемных тестах (НТ) в динамике (вплоть до околородового периода), а также трепонемных тестах (ТТ) и ВИЧ-позитивности. Были включены вопросы о форме сифилиса, периоде его установления и лечения, адекватности специфического лечения и снижения серопозитивности НТ к моменту родов, сведения по серорезистентности, а также дополнительном и профилактическом лечении беременных.

В информации о ребенке учитывался жизненный статус, пол, масса тела, гестационный возраст, масса плаценты, анализ пуповинной крови, ТТ и НТ, результаты ликворологического исследования, наличие клинических проявлений ВС и др.

После анализа по степени заполненности исходных записей на предмет выявления возможных дефектов и пропусков при заполнении были отобраны 315 анкет, которые составили материал «обучения» для дальнейшего компьютерного исследования. В их число были включены все случаи «неблагополучного» (класс А) исхода беременности с верифицированными диагнозами (n=165) и случаи, представляющие «благополучный» (класс В) исход беременности (n=150). Из всех условно названных «неблагополучными» исходами (класс А) были выделены 6 подклассов состояний новорожденных: с ВС в активной (n=41) и скрытой (n=39) форме, подтвержденное сифилитическое (n=18) и несифилитическое (n=14) мертворождение, искусственное прерывание беременности (n=22) и самопроизвольный аборт (n=31).

Другая группа, условно названная «благополучными» исходами (класс В), в нашей работе рассматривается как однородная. Однако в нее вошли и новорожденные, которые по эпидемиологическому определению врачами отнесены к группе возможного развития заболевания [6—8].

Построение диагностических правил. В соответствии с требованиями данного медицинского исследования из всего множества признаков необходимо было найти такие диагностически значимые сочетания, на основании которых можно уверенно отнести каждый случай рождения к одному из выделенных классов исхода беременности (неблагополучному или благополучному), а при отсутствии необходимых сведений выделить группу риска (случаи, которые требуют дополнительного медицинского исследования и наблюдения).

Основные понятия и определения. Признак — свойство объекта. Признаки отражают качественные или количественные характеристики объектов исследования. Симптом — один из возможных (предусмотренных) вариантов значений каждого признака. Все симптомы (по всем признакам) пронумерованы по порядку, и каждый симптом участвует в исследовании под присвоенным ему порядковым номером. Конъюнкция симптомов — логическая функция всевозможных сочетаний (одновременно не более 3) симптомов разных признаков, принимающая значение единицы на тех объектах, у которых одновременно имеются все входящие в нее симптомы, и принимающая значение «0» в противном случае. Конъюнкции, часто встречающиеся в одном из сравниваемых классов (А или В), могут являться «кандидатами» в диагностические правила (ДП).

Формирование перспективного пространства признаков. Очевидно, что конечный результат использования построенных ДП зависит не только от качества самого алгоритма, но и в большой степени от качества выбранного пространства признаков объектов исследования. Предварительный (до построения ДП) анализ данных свидетельствовал о том, что имеется значительный резерв информативности исходного пространства признаков. Перспектива повышения информативности пространства признаков строилась на возможности более эффективного представления имеющихся данных. Для этого был предложен комплекс алгоритмов структурного преобразования исходных признаков.

В первую очередь это касалось так называемых «смешанных» признаков. Например, сведения в анкете о результатах НТ содержали смешанную информацию по матери. По сути, в одном вопросе анкеты были указаны разные аспекты информации о проведенных тестах: время проведения теста было представлено в разные периоды наблюдения («до беременности», «во время беременности» — 1—12, 13—27 и более 28 нед, «во время родов» и «вскоре после родов»). Результаты тестов были представлены в последовательности (знаков и чисел) значений индексов, отражающих степень позитивности и разведения. С помощью разработанного алгоритма «Преобразование признаков» все сведения о тестах были, во-первых, разделены по временны`м срезам их проведения, и, во-вторых, — преобразованы в три новых признака. Первый из них характеризовал результат теста («положительный», «отрицательный», «не проводился» или «нет сведений»), второй — степень позитивности (0 — отрицательный; 1, 2, 3 или 4 — соответствующий степени позитивности), третий представлял собой сконструированный индекс, отражающий степень разведения проведенного теста. Индекс принимает значение, равное знаменателю дроби степени разведения, а при ее отсутствии ему присваивается значение, равное ¹/₄ степени позитивности. Например, степень позитивности, равная (1+), преобразуется в показатель 0,25, (2+) — в 0,5, (3+) — в 0,75 и (4+) — в 1.

С использованием другого алгоритма, ориентированного на преобразование числовых признаков, для каждого из них были сформированы наиболее диагностически значимые информативные интервалы их значений (симптомы). Например, для таких признаков, как возраст матери, масса тела новорожденного и его гестационный возраст, плацентарно-плодное отношение и другие. Дополнительно также были предложены сконструированные признаки, отражающие динамику снижения и повышения титров НТ матери к родам [5].

Построение диагностических правил ДП. В нашем исследовании использовали интеллектуальную компьютерную технологию, основанную на методе перебора конъюнкций (симптомов), реализованную в системе Consilium [9]. В итоге были сформированы два списка диагностически значимых сочетаний характеристик (конъюнкций) — ДП для каждого из сравниваемых классов. Один список (А-конъюнкции) составляют ДП, с большей вероятностью встречающиеся при неблагополучных исходах (класс А), а другой — ДП, чаще встречающиеся в классе В (при благополучных исходах). Суждение о состоянии каждого новорожденного выносится на основании соотношения имеющихся у него ДП из обоих классов. Если у конкретного объекта количество ДП класса А превышает количество ДП класса В (перевес голосов на некоторое установленное число), то объект относится к классу А, а при превышении ДП класса В — к классу В. Критерии оценки перевеса голосов (hа и hв) вырабатываются в процессе исследования.

Выявленные диагностически значимые симптомы, характерные для каждого класса (А и В). Так, возрастная характеристика матери в классе А представлена в основном группами до 21 года и 24—29 лет, в то время как в классе В основной возрастной категорией были женщины от 21 года до 24 лет. Для класса А характерны диагностика сифилиса на поздних сроках (позже 33 нед беременности) и типичный диагноз — вторичный сифилис у матери, в то время как класс В характеризуется ранним скрытым сифилисом у матери и постановкой на дородовый учет в женской консультации до 20-й недели беременности. Для новорожденных из класса А характерными признаками оказались наличие клинических проявлений ВС, низкая масса тела при рождении, гестационный возраст менее 35 нед, положительный тест микрореакции и повышенный уровень цитоза или белка в ликворе, показатель плацентарно-плодного индекса не менее 0,3. В отличие от класса А у новорожденных из благополучной группы (класс В) наблюдались низкая степень позитивности НТ или отрицательные значения.

Выявленные ДП для классов сравнения. Система Consilium позволила выявить ДП, характерные для классов «неблагополучного» (класс А — 84 ДП) и «благополучного» (класс В — 148 ДП) исходов беременности. Большое количество диагностических сочетаний симптомов было заведомо предусмотрено в протоколе исследования, чтобы отразить максимально допустимое их разнообразие. Все обнаруженные ДП для каждого класса упорядочены по убыванию их диагностической информативности — массе тела, которая рассчитывается по разработанной математической формуле [9].

Пороги перевеса голосов для постановки диагноза.Выявление групп риска относительно основных факторов ВС. В данном исследовании при оценке состояния каждого новорожденного учитывалось не одно ДП, а все имеющиеся у него ДП из обоих классов — А и В. Заключение о состоянии конкретного новорожденного определялось перевесом голосов в пользу одного из классов. Так, например, если количество ДП класса А значительно больше, чем класса В, то такой объект будет отнесен к классу А (и наоборот). Однако неясным остается понятие «значительно больше» и какой перевес голосов за тот или другой класс позволяет считать, чтобы диагноз поставлен уверенно. Для этого в процессе построения диагностического заключения были определены и оценены критерии принятия врачебных решений — значения числовых порогов перевеса голосов (ha и hb). Было установлено, что если ДП в пользу класса А не менее 2 (ha≥2), то такой объект должен быть отнесен к классу А. В свою очередь, если перевес ДП из класса В не менее 3 (hb≥3), то такой объект относится к классу В. Во всех остальных случаях (при равном числе ДП обоих классов или полном их отсутствии), объекты будут отнесены к группе риска.

Так, с помощью программы Consilium из всей исследуемой группы (315 человек=165+150) правильное узнавание (совпавшее с верифицированными диагнозами) составили 294 (93,3%) объекта, а группу риска — 19 (6,03%). Несовпадение диагностики было у 2 (0,63%) объектов из класса А, которые имели значительный перевес голосов в пользу благополучного исхода. Узнавание в классе А (n=165) было в 89,1% случаев, в группу риска вошли 9,7%. Из класса В (n=150) совпадение диагнозов было в 98,0% случаях, а в группу риска вошли 2,0%.

Разбор случаев несифилитического мертворождения. Нами было отмечено, что в класс А заведомо включили группу несифилитического мертворождения, как неблагополучный исход беременности (все случаи подтверждены морфологически). В дальнейшем при детальном рассмотрении для данного подкласса не было выявлено ни одной диагностически значимой закономерности, присущей неблагополучному исходу, в отличие от подкласса подтвержденного сифилитического мертворождения. Мы полагаем, что использование данной технологии при отсутствии возможности проведения дополнительных исследований на местах обеспечит врачу информационную поддержку в оценке случаев несифилитического мертворождения.

Характеристики объектов, переведенных из класса В в класс А. В процессе эксплуатации ДП, реализованных в интеллектуальной системе диагностики врожденного сифилиса (ИС-ДВС), среди благополучных исходов беременности (класс В) было обнаружено 9 случаев, имеющих ДП, свойственные объектам класса А. Детальный анализ показал, что все матери не получали дородового лечения, а в некоторых случаях не было собрано достаточно данных, чтобы можно было с уверенностью отнести их к группе благополучных. По заключению врачебных экспертов, эти объекты были переведены в класс неблагополучных (класс А).

Чем же характеризуются ДП для объектов, переведенных из класса В в класс А? Все перечисленные объекты при голосовании были отнесены ИС-ДВС к классу А с большим (до 29) количеством ДП, при этом у них не были выявлены ДП из класса В.

Основными признаками для переведенных объектов (на фоне отсутствия дородового лечения матери) были поздняя диагностика сифилиса у матери (более 33 нед беременности), высокая степень позитивности НТ в околородовой период (индекс значений которых был не менее 5), повышение степени позитивности НТ от II триместра к родам, а также гестационный возраст новорожденного до 31 нед при его массе тела менее 3000 г, индексе значений НТ новорожденного выше материнских и положительных результатах НТ пуповинной крови. Такое сочетание клинических признаков (ДП из класса А) не свойственно 8 объектам, оставшимся в классе В (матери которых также не получили дородового лечения).

Характеристики объектов, оставленных в классе В. Для объектов класса В, матери которых не получили дородового лечения, было установлено, что все они имели значительный перевес голосов по набору ДП в пользу благополучного прогноза.

Характерными признаками ДП для рассматриваемой группы объектов были диагноз раннего скрытого сифилиса у матери, установленный до 27-й недели беременности, раннее дородовое наблюдение, низкая степень позитивности НТ в III триместре, к родам и после родов и отрицательные НТ у новорожденного. Перечисленные характеристики сочетались с отсутствием клинических проявлений ВС у новорожденного. Только 5 объектов из этой группы имели ДП класса А, такие как отсутствие дородового лечения сифилиса, в результате чего степень позитивности НТ во время родов равнялась 4+, но они имели набор ДП из класса В, которые позволили отнести их к группе благополучного исхода.

Сопоставление объектов по критерию «отсутствие клинических проявлений ВС у новорожденного». При решении задач диагностики состояния новорожденных было установлено, что ИС-ДВС позволяет группировать результаты всего материала исследования по критериям, интересующим специалиста в данной проблеме [10]. Результат работы алгоритма представлен на примере части объектов, имеющих характеристику «отсутствие клинических проявлений ВС у новорожденного».

Известно, что значительные трудности возникают при диагностике ВС у новорожденных с одинаковыми факторами риска развития заболевания, но без его клинических признаков. Именно поэтому следующей задачей было определить диагностические критерии оценки состояния новорожденных при отсутствии у них клинических проявлений ВС. Выбранными критериями для данного алгоритма являлись проведение лечения матери, период проведения, оценка его адекватности и наличие профилактического лечения (см. таблицу).

В таблице основной критерий (отсутствие клинических проявлений ВС у новорожденного) представлен в столбце I (центр таблицы). По этому критерию обнаружен 201 случай. Из них слева (столбец II) указано количество объектов класса А (53 объекта) и справа (столбец II) — класса В (148 объектов). В столбцах III слева и справа отмечен факт проведения лечения в классах А и В (12 и 139 объектов соответственно). Далее указан период проведения лечения — до или во время беременности (столбец IV) в классах А (4 и 8 объектов) и В (86 и 53 объекта).

Оценка адекватности лечения матери представлена в столбцах V. Адекватным в классе А оно было в 3 из 4 случаев до беременности и в 5 из 8 во время беременности, а в классе В — в 83 из 86 случаев до беременности и в 43 из 53 случаев во время беременности. Наличие профилактического лечения отражено в столбцах VI. Количество матерей, не получавших дородовое лечение, отмечено в строке 9 (39 — в классе А, 8 — в классе В).

При отсутствии клинических проявлений для оценки состояния новорожденного врач в первую очередь опирается на характеристики лечения матери (отсутствие лечения или неадекватное лечение часто служат основанием для диагностики ВС).

В таблице матерям новорожденных из класса А (столбец V) в 8 случаях было проведено адекватное лечение (3 — до беременности, 5 — во время беременности), среди последних 4 успели получить до беременности профилактическое лечение (столбец VI, строка 5).

Основными признаками, образующими ДП класса А, для данной группы новорожденных были вторичный сифилис у матери, снижение титров НТ к родам (при их значениях в околородовом периоде, равных 3+ и 4+), у новорожденных — гестационный возраст не менее 35 нед, масса тела менее 3000 г, положительный анализ пуповинной крови, положительные НТ и их высокие значения (не менее 5). Однако часть из этих признаков участвует и в ДП для класса В. При сопоставлении врачебного диагноза с заключением ИС-ДВС в 4 из 8 случаев имелись расхождения в диагнозе. Два объекта системой были отнесены к группе риска, 2 — к классу благополучных исходов. В регионах при последующем врачебном наблюдении у 2 из них диагноз ВС был снят, и они были классифицированы как эпидемиологические случаи. Возможно, что при врачебной оценке состояния этих новорожденных имела место гипердиагностика ВС.

Приведем случай, заслуживающий внимания.

Объект №42. Диагноз новорожденного — ранний врожденный скрытый сифилис. Мать перенесла вторичный сифилис за 1 год до наступления настоящей беременности. Проведено адекватное лечение до беременности бициллином-1. Лечение установленной серорезистентности не проводилось. Родоразрешение на 39-й неделе. Масса тела новорожденного — 3750 г, плацентарно-плодный индекс — 0,12. ТТ, НТ и анализ пуповинной крови положительные. Индекс значений НТ у новорожденного ниже материнских. По результатам диагностики ИС-ДВС, данный объект был отнесен к классу благополучных (ДП класса А — 10, класса В — 18, перевес голосов в пользу благополучия — 8).

По данным, представленным таблице, в классе В (столбец V справа) матери 8 новорожденных не получили адекватного лечения во время беременности. Трем (столбец VI, строка 7) была проведена непенициллиновая терапия и в последующем они получили профилактическое лечение, а у 5 (столбец VI, строка 8) лечение было закончено менее чем за 30 дней до родов. Для последних характерен набор ДП, сформированных с признаком отсутствия клинических проявлений ВС. Только один объект вошел в группу риска. Новорожденные из класса В, матери которых не получили дородового лечения, рассмотрены в данной статье выше.

ИС-ДВС для оценки состояния новорожденных была использована в Московской области при анализе случаев рождения детей матерями, перенесшими сифилис (сведения за 2010 г.). Полученные результаты будут освещены в следующих публикациях.

Сформированные диагностические критерии причинно-следственных связей, характерных для разных классов состояний новорожденного, являются аргументированной поддержкой принятия врачебных решений и позволяют снизить риск диагностических ошибок ВС, расширить врачебные знания о закономерностях, влияющих на оценку состояния детей, родившихся от матерей, перенесших сифилис.

ИС-ДВС может быть использована для обучения студентов и ординаторов с целью формирования клинического мышления, а также в лечебных учреждениях неспециализированного профиля при госпитализации новорожденных для принятия оперативных решений.