Лечение угревой болезни (акне) у женщин остается одной из актуальных проблем современной дерматологии, так как акне поражает до 54% женщин старше 18 лет [1]. У 82% пациенток наблюдается персистирующая угревая сыпь, которая существенно уменьшается лишь после 44 лет [1]. Для акне у женщин в большей степени характерно воспаление при меньшем числе комедонов по сравнению с акне в подростковом периоде [2, 3]. Локализация угревой сыпи зависит от возраста: у женщин акне часто поражает нижнюю треть лица, линию подбородка и шею [4]. Влияние акне на качество жизни более выражено у женщин 18—35 лет [5, 6].

Диагностика акне, как правило, не вызывает затруднений у врача-дерматолога. Однако огромное количество современных медикаментозных средств порой создает дополнительные сложности для выбора наиболее подходящей тактики лечения. Рациональная фармакотерапия акне основана на адекватном подборе препаратов с учетом тяжести течения заболевания и индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Препарат выбора должен соответствовать ряду критериев, среди которых:

1) наличие нескольких мишеней действия, что позволяет эффективно воздействовать одновременно на основные звенья патогенеза акне;

2) минимизация эффектов толерантности/резистентности фармакотерапии и отмены препарата;

3) отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий — важный аргумент в пользу выбора препарата в случае необходимости использовать комбинированную терапию акне, в том числе лекарственные средства системного действия (тяжелые формы течения болезни);

4) благоприятный профиль безопасности препарата, в частности отсутствие фототоксических осложнений на фоне проводимой терапии.

В основе каждого специфического фармакологического эффекта (противоспалительного, антибактериального, кератолитического и др.) лежит взаимодействие лекарственного вещества с молекулярной мишенью. При химическом связывании с мишенью развивается цепь биохимических событий, которая приводит к фармакологическому и терапевтическому эффектам. Наиболее распространенные мишени действия лекарственных препаратов — белковые молекулы, расположенные на поверхности или внутри клеток. К ним относятся рецепторные молекулы, молекулы ферментов, переносчиков/ионных каналов. Все разнообразие фармакологического спектра действия лекарственного препарата определяется наличием таких молекулярных мишеней.

Второй важный аспект реализации фармакологического и терапевтического потенциала препарата – создание необходимой концентрации в области его действия, т.е. в непосредственной близости от молекулы-мишени. Поддержание заданного количества лекарственного препарата в терапевтическом диапазоне концентраций зависит от его фармакокинетических свойств — биодоступности, последующих этапов распределения, метаболизма и выведения из организма. Решающими факторами в определении фармакокинетических параметров являются химическая природа соединения (липофильность, молекулярная масса), способ применения и особенности лекарственной формы.

Клинический опыт свидетельствует о том, что современные средства для лечения акне должны обладать кератолитическим, комедонолитическим, противовоспалительным, антибактериальным и антиандрогенным действием [7]. В основе множественных фармакологических эффектов лекарственных препаратов лежит их способность одновременно связываться с несколькими молекулярными мишенями действия, что приводит к снижению выраженности воспаления, бактериостатическому/бактерицидному действию, торможению пролиферации кератиноцитов, секреции сальных желез и др.

Препаратом выбора, отвечающим современным требованиям и воздействующим на все основные звенья патогенеза акне, является Скинорен, производимый немецкой фармацевтической компанией «Байер».

Скинорен относится к высокотехнологичным лекарственным препаратам: входящая в его состав азелаиновая кислота имеет микронизированную форму. Микронизация частиц в лекарственном препарате позволяет увеличить площадь всасывания, обеспечивает немедленное высвобождение активного вещества, повышает степень трансдермального проникновения, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации азелаиновой кислоты в непосредственной близости от ее молекулярных мишеней. Таким образом, при использовании микронизированных форм не только возрастают концентрации препаратов в месте действия, но и существенно приближается время наступления эффекта [8]. Производство высокотехнологичных продуктов, к числу которых относятся микронизированные формы, соответствует требованиям GMP.

Азелаиновая кислота представляет собой 1,7-гептан-дикарбоновую кислоту (рис. 1).

В небольших количествах синтезируется эндогенно как промежуточный продукт омега-окисления жирных кислот (физиологический диапазон концентрации в плазме крови 24,0—90,5 нг/мл). Обнаруживается в моче при кетозе, когда снижается способность к β-окислению монокарбоновых кислот. Все это подтверждает натуральность происхождения азелаиновой кислоты.

Наличие второй карбоксильной группы придает молекуле азелаиновой кислоты, следующие уникальные химические свойства:

— склонность к образованию хелатов — комплексов с двухвалентными катионами кальция и магния — распространенных кофакторов ферментативных реакций;

— тропность к трансмембранным системам переноса органических анионов, в частности механизмам транспорта нутриентов в бактериальные клетки;

— способность образовывать полимеры в реакции с другими полифункциональными соединениями, в том числе связывать свободные радикалы.

Всасывание. После нанесения на кожу препарата Скинорен азелаиновая кислота проникает в эпидермис и дерму. После нанесения на кожу 1 г азелаиновой кислоты (соответствует 5 г крема/геля) 3,6% абсорбируется в системный кровоток. После нанесения крема и геля скорости абсорбции азелаиновой кислоты сходны.

В ходе изучения трансдермального распределения меченой азелаиновой кислоты было установлено, что она проникает во все слои эпидермиса и собственно кожи. Сопоставив полученные экспериментальные данные с морфологическим строением кожи, можно заключить, что в роговом слое эпидермиса содержание азелаиновой кислоты достигает 10 мкг/мл (1 мМ), в области живого эпидермиса создается концентрация 100—500 мкМ, в области дермы среднее значение составляет 30—50 мкМ (рис. 2).

Связывание с белками. Около 40% азелаиновой кислоты связывается белками плазмы, что исключает нежелательные эффекты кумуляции при повторном нанесении препаратов на основе азелаиновой кислоты.

Метаболизм. Метаболизируется 40% азелаиновой кислоты (клиренс 200 мл/мин) путем митохондриального β-окисления до пимелиновой (С7), глутаровой (С5) и малоновой (С3) кислот, превращающихся в конечном счете в ацетилкоэнзим А и малонилкоэнзим А, которые включаются в цикл Кребса, где метаболизируются до СО₂, либо служат субстратом для синтезе de novo жирных кислот или холестерина. Таким образом, азелаиновая кислота, является промежуточным продуктом обмена липидов и не превращается в метаболиты с видимой токсичностью.

Выведение. Часть азелаиновой кислоты выводится почками в неизмененном виде, а часть в виде дикарбоновых кислот (C5, C7), образующихся из азелаиновой кислоты в результате β-окисления.

С мочой в неизмененном виде выводится 60% экзогенной азелаиновой кислоты. В клинической практике ежедневная доза аппликации обычно не превышает 6 г Скинорена, что соответствует системной абсорбции 44 мг азелаиновой кислоты.

Наличие нескольких молекулярных мишеней позволяет азелаиновой кислоте одновременно оказывать ингибирующее действие на основные звенья патогенеза акне: избыточное образование секрета сальных желез, патологический фолликулярный гиперкератоз, размножение Propinibacterium acne и воспаление. Механизмы действия азелаиновой кислоты влючают:

— противовоспалительное действие;

— антиоксидантное действие;

— антиандрогенный эффект;

— противомикробное действие;

— антикератинизирующее действие;

— антитирозиназное действие.

Противовоспалительное действие азелаиновой кислоты заключается в преимущественном влиянии на ранние триггерные реакции воспалительного процесса — образование свободных радикалов, синтез про- и антивоспалительных цитокинов (рис. 3).

Провоспалительные цитокины инициируют миграцию клеток (лейкоцитов, моноцитов, тромбоцитов) в очаг воспаления. Сигнальное действие провопалительных цитокинов опосредовано несколькими путями: митоген-активированной протеинкиназой (МАРК) и ядерным фактором каппа-В (NF-κB). Высвобожденный NF-κB может проникать в клеточное ядро, стимулируя в нем экспрессию генов (геномный ответ) провоспалительных цитокинов.

Азелаиновая кислота ингибирует сигнальные каскады несколькими путями:

— модулирует процесс фосфорилирования p38, подавляя, таким образом, активацию MAPK-опосредованного NF-κB;

— индуцирует экспрессию внутриклеточного рецептора, активируемого пролифератором пероксисом-γ (PPARγ), который дополнительно препятствует активации пути NF-κB.

Таким образом, противовоспалительное действие азелаиновой кислоты основано на блокировании важных провоспалительных путей, таких как MAPK и, как следствие, NF-κB; активации противовоспалительных белков PPARγ, что дополнительно препятствует активации пути NF-κB; подавлении активности провоспалительных медиаторов, таких как калликрейн-5. В результате азелаиновая кислота снижает выработку и функциональную активность провоспалительных цитокинов.

Антиоксидантное действие азелаиновой кислоты. Основным источником окислительного стресса являются активные формы кислорода — АФК (рис. 4).

Данные последних лет позволили установить уникальное свойство азелаиновой кислоты — оказывать местное антиандрогенное действие. Азелаиновая кислота селективно ингибирует активность фермента 5α-редуктазы I типа, который отвечает за превращение в себоцитах андрогена тестостерона в его активный метаболит — дигидротестостерон (ДГТ) (рис. 5).

Под воздействием ДГТ при акне существенно изменяется не только количество, но и состав кожного сала: нарушается соотношение между липопротеидами низкой и высокой плотности с преобладанием последних; уменьшается концентрация линолевой кислоты, что приводит к увеличению рН кожи, изменению проницаемости эпителия, росту микроорганизмов на поверхности кожи. Кератоз волосяных фолликулов также контролируется гормональными факторами. Под влиянием ДГТ на канальцевые клетки (где присутствует 5α-редуктаза I типа) происходит подъем активности трансглутаминазы, что вызывает ретенционный гиперкератоз в пилосебоцейном фолликуле. Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над деквамацией эпителия в итоге приводит к закрытию протока.

Таким образом, в настоящее время азелаиновая кислота является единственным негормональным антиандрогеном для наружного применения. Местное антиандрогенное действие Скинорена позволяет рекомендовать его применение для проведения противорецидивных мероприятий у женщин с акне [9].

Противомикробное действие азелаиновой кислоты основано на ее способности активно и неселективно переноситься в бактерии транспортными ионами [10]. В результате снижается внутриклеточный уровень pH, бактерии не могут поддерживать градиент pH; происходит потеря энергии клетками бактерий; снижается синтез белков, а также синтез РНК и ДНК; подавляется рост бактерий и снижается их выживаемость.

При низких концентрациях (около 100 мкМ) азелаиновая кислота почти полностью ингибирует синтез белка в клетках Р. acnes, оказывая бактериостатический эффект, а при повышении ее концентрации до 500 мкМ дополнительно происходит ингибирование синтеза ДНК и РНК и развивается бактерицидный эффект.

Следует отметить, что бактерицидная концентрация азелаиновой кислоты сравнима с концентраций, которая регистрируется при трансдермальном всасывании [11].

Проникновение азелаиновой кислоты в микробную клетку усиливается при понижении рН, т.е. в условиях тканевого воспаления. Наличие питательных веществ в окружающей среде уменьшает поступление азелаиновой кислоты в клетки бактерий (конкуренция за транспортные системы).

Антикератинизирующее действие азелаиновой кислоты обусловлено ее антипролиферативным эффектом на процессы кератинизации фолликула. Лечение азелаиновой кислотой нормализует толщину рогового слоя эпидермиса, значительно снижая число и размер кератогиалиновых гранул.

Значение антитирозиназного действия азелаиновой кислоты определяется тем, что тирозиназа является ключевым ферментом, участвующим в биосинтезе меланина. Азелаиновая кислота подавляет активность тирозиназы посредством конкурентного ингибирования.

Таким образом, наличие нескольких молекулярных мишеней действия — рецепторов провоспалительных цитокинов, ферментов тирозиназы, оксидоредуктазы, 5α-редуктазы, белка-транспортера для органических кислот на мембране бактериальных клеток позволяет азелаиновой кислоте воздействовать одновременно на основные звенья патогенеза акне, что отвечает современным представлениям о критерии эффективности фармакологических препаратов.

Продолжительный курс применения лекарственных препаратов при лечении акне определяет актуальность проблемы сохранения длительного фармакологического эффекта, минимизации условий для «ускользания» фармакологического действия. С этим вопросом тесно связан феномен резистентности к проводимой фармакотерапии. Фактически резистентность к лекарственным средствам (ЛС) развивается как механизм эволюционной защиты клетки-мишени (эукариотической или прокариотической) от ЛС и часто является лекарственно-специфической.

Выделяют две основные причины развития резистентности к ЛС. Одна из них — модификация, по крайней мере, одной из его молекулярных мишеней. В результате ЛС утрачивает способность связываться с белком-мишенью. При прочих равных условиях у ЛС с несколькими молекулярными мишенями действия риск развития резистентности ниже, чем у ЛС с одной мишенью действия. Вторая причина — снижение концентрации препарата в области его действия, в непосредственной близости от молекулы-мишени. Нерациональное назначение ЛС, непонимание больным правил приема препарата, измененный метаболизм средства in vivo, сопутствующее назначение других ЛС — только некоторые из факторов, потенциально способствующих межиндивидуальной вариабельности в ответ на одно и то же ЛС.

Из всех фармакологических групп, используемых для лечения акне, проблема резистентности наиболее актуальна для антибактериальных препаратов. Основные положения, касающиеся антибиотикорезистентности в терапии акне [12]:

— высокие показатели резистентности связаны с частым самостоятельным использованием пациентами антибиотиков;

— следует избегать приема антибиотиков, как пероральных, так и топических, в качестве моно- и поддерживающей терапии акне.

Использование антимикробных препаратов в терапии акне определяется важной ролью в механизме угревой болезни бактерии P. acnes и продуктов ее жизнедеятельности.

P. acnes — анаэробная грамположительная палочка. Бактерия чувствительна к тетрациклинам (тетрациклин и доксициклин). В последнее время наблюдаются тетрациклинрезистентные штаммы [13], поэтому в практику вошли макролиды эритромицин (зинерит, изотрексин) и азитромицин, препарат из группы линкозамидов — клиндамицин (далацин, клиндовит, клензит С). Отмечается перекрестная резистентность ко всем макролидам и линкозамидам. В практическом руководстве по антиинфекционной химиотерапии указывается на опасность развития антибиотикорезистентности при лечении акне и рекомендуется отдавать предпочтение местным неантибактериальным препаратам при легком течении заболевания [14]. Длительная антибиотикотерапия может привести к суперинфекции грамотрицательными бактериями в виде пустулезного фолликулита с локализацией вокруг носа и в центральной части лица.

Итак, существенными недостатками антибиотиков являются снижение их эффективности при длительном применении из-за формирования к ним резистентности микроорганизмов. У пациентов со сформировавшейся резистентностью к местным формам антибиотиков отмечается невосприимчивость и к системной антибиотикотерапии.

В научной медицинской литературе отсутствуют сведения о возможной резистентности основных возбудителей акне к азелаиновой кислоте, которая по своей природе не относится к группе антибиотиков. Препараты азелаиновой кислоты обладают бактериостатической активностью в отношении P. acnes и Staphylococcus epidermidis, снижают выработку жирных кислот, способствующих возникновению акне, уменьшают образование комедонов. Даже при длительном применении к ней не развивается резистентность со стороны микроорганизмов, участвующих в воспалительном процессе при угревой болезни. По этой причине препарат Скинорен можно использовать длительно, не опасаясь снижения чувствительности патогенной микрофлоры.

Таким образом, наличие уникального противомикробного действия — разобщение трансмембранного градиента рН, подавление транспорта необходимых нутриентов в бактерии P .acnes и S. epidermidis, а также отсутствие природных механизмов формирования устойчивости к действию азелаиновой кислоты исключают феномен толерантности/резистентности к терапии, что соответствует современному критерию удержания фармакологического действия.

Проблема взаимодействия ЛС является одной из наиболее актуальных в практической медицине. Нерациональное сочетание ЛС может приводить к тяжелым неблагоприятным последствиям и, как следствие, снижать не только эффективность, но и безопасность лечения. Лекарственные взаимодействия — фактор, который необходимо учитывать при выборе тактики лечения каждого больного.

Для азелаиновой кислоты отсутствуют практически значимые предпосылки для возможного лекарственного взаимодействия:

— система цитохрома Р-450 не участвует в метаболизме азелаиновой кислоты;

— фракция связанного белками плазмы крови препарата не превышает 40%, что исключает вероятность конкуренции с другими соединениями за одни центры связывания белков-переносчиков;

— для выведения азелаиновой кислоты и ее метаболитов не используются транспортные/секреторные механизмы эпителия проксимальных канальцев почек.

Указанные особенности путей метаболизма и экскреции азелаиновой кислоты нашли отражение в инструкции по применению препарата Скинорен, в которой указано, что специфичные лекарственные взаимодействия не отмечены.

Таким образом, азелаиновая кислота полностью соответствует современному критерию совместимости с другими ЛС.

По данным клинических исследований, переносимость Скинорена была заметно лучше, чем у препаратов сравнения [15, 16]. Скинорен не вызывал видимых системных эффектов. Местные нежелательные явления в виде небольшого раздражения кожи и эритемы в основном наблюдались в начале лечения и через несколько дней полностью исчезали. Они, по-видимому, связаны с кислотным характером азелаиновой кислоты и по своему характеру аналогичны эффектам молочной кислоты, которая способна раздражать нервные окончания кожи. Данные побочные эффекты азелаиновой кислоты встречаются у 5—10% пациентов (примерно в таком же количестве наблюдаются аналогичные реакции при воздействии только веществ, формообразующих кремовую основу).

При сравнении побочных эффектов азелаиновой кислоты (20%) при ее местном применении с другими противоугревыми средствами выявлено, что она вызывает местную эритему и шелушение примерно в 2 раза реже, чем крем третиноина (0,05%) и гель перекиси бензоила (5%).

Большинство препаратов для лечения акне относятся к группе фотосенсибилизирующих веществ (греческое phos, photos — свет, латинское sensibilis — чувствительный), т.е. способны вызывать при резорбтивном или местном действии повышение чувствительности кожи к воздействию солнечных или искусственных ультрафиолетовых (УФ) лучей. Фотосенсибилизирующие свойства лекарственных препаратов обусловлены их способностью поглощать свет (свойство хромофоров) [17].

Спектр электромагнитного излучения, испускаемого солнцем, можно разделить на следующие диапазоны: УФ-излучение (С, В, А), видимый свет (УФ-R), инфракрасное излучение и радиоволны. Наибольшей биологической активностью и повреждающим действием на кожу обладает УФ-излучение.

Существует три типа УФ-излучения: УФ-С — коротковолновое, УФ-B — средневолновое и УФ-A — длинноволновое (рис. 6).

Итак, чтобы лекарственный препарат мог иметь фотосенсибилизирующие свойства, он должен действовать в качестве хромофора, т.е. обладать способностью поглощать свет. В развитии данных реакций участвуют УФ-A-, УФ-В- и УФ-R-лучи. Поглощение света кожей находится в волновом диапазоне 290—700 нм. При этом большое значение имеет спектр абсорбции УФ-лучей лекарственным препаратом, наносимым на кожу. Фототоксические реакции возникают у 100% населения при приеме (нанесении на кожу) достаточной концентрации ЛС и воздействии света соответствующей длины волны, обладающей хромоформными свойствами. Таким образом, при назначении препаратов необходимо учитывать наличие или отсутствие у них фотосенсибилизирующих свойств. Как следует из рис. 7,

Из-за частого использования тетрациклины — самая частая причина развития фототоксических реакций, наибольшей фоточувствительностью обладает доксициклин. Все это существенно ограничивает применение препаратов, содержащих данный антибиотик в летний период [19, 20].

В отличие от других препаратов, используемых для лечения акне, азелаиновая кислота (Скинорен гель, крем) абсорбирует УФ-С-лучи, которые практически полностью рассеиваются в атмосфере и не участвуют в развитии фототоксических реакций. Именно поэтому ее препараты не обладают фотосенсибилизирующими свойствами и могут применяться вне зависимости от активности инсоляции, в том числе и в летний период.

Таким образом, азелаиновая кислота соответствует всем современным критериям рациональной фармакотерапии акне:

— несколько молекулярных мишеней действия лежат в основе плейотропного эффекта азелаиновой кислоты на основные звенья патогенеза акне;

— применение азелаиновой кислоты не сопровождается феноменами резистентности и отмены;

— для азелаиновой кислоты не отмечены клинически значимые лекарственные взаимодействия;

— препараты на основе азелаиновой кислоты характеризуются благоприятным профилем безопасности, отсутствие фототоксических осложнений позволяет использовать Скинорен в качестве препарата выбора в солнечный период.

Препараты азелаиновой кислоты (Скинорен гель 15%, Скинорен крем 20%) разрешены к применению для лечения акне у беременных и кормящих, что свидетельствует об их системной безопасности и отсутствии тератогенного и эмбриотоксического действия, не имеют ограничений по возрасту, сочетаются с духами и косметическими средствами, что является дополнительным преимуществом при назначении женщинам 18—35 лет.