Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых частых инфекций, передаваемых половым путем. Только в США ею поражены около 20 млн и ежегодно заражаются 5,5 млн человек [1]. Чрезвычайная опасность и высокая социальная значимость этой инфекции обусловлены ее этиологической ролью в развитии практически всех случаев рака шейки матки, около 50% других раков аногенитальной области, а также ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи [2, 3].
В России, где официально регистрируются лишь случаи аногенитальных (венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости ими, составивший в 2004—2005 гг. 32,9—32,1 случая на 100 тыс. населения, свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой категории ПВИ [4]. В то же время даже с учетом 10-кратного роста регистрируемой за последние 10 лет заболеваемости ПВИ [5], эти данные не отражают масштабов ее истинной распространенности, что во многом связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.
При половом заражении вирус папилломы человека (ВПЧ) чаще всего приводит к развитию аногенитальных бородавок, классической формой которых являются остроконечные кондиломы – доброкачественные мягкие папилломатозные разрастания, расположенные, как правило, в аногенитальной области и обычно обусловленные ВПЧ 6-го и 11-го типа и реже — другими, в том числе высокоонкогенными, типами ВПЧ. В целом не менее 35 типов ВПЧ (16-й, 18-й и др.) вызывают дисплазию и рак половых органов (шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена), гортани и заднего прохода [6].
Пик частоты ПВ-инфекции гениталий приходится на 18—25 лет — возраст наивысшей половой активности. После 30 лет ее распространенность снижается, но существенно увеличивается частота дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на 45 лет.
К числу важных как в эпидемиологическом, так и в клиническом отношении, особенностей ПВ-инфекции наряду с ее нередким субклиническим течением, являются длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение [7].
В настоящее время доказано, что ВПЧ — онкогенный вирус, связанный не только с цервикальными и аногенитальными раками, но и с плоскоклеточным раком гортани, предстательной железы, кожи [8] и других локализаций (особенно на фоне иммуносупрессии). Чаще всего в ткани генитальных опухолей обнаруживаются ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 41 и 42-го типа, причем у одного больного может быть несколько типов ВПЧ одновременно. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия через механические, бактериальные и другие микроповреждения.
Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, поэтому методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Инфицированные клетки базального слоя служат постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом.
После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией. Трансформация и иммортализация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При этом наблюдаются деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает II этап репликативной диссеминации вируса внутри эпидермиса, в результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса, при отсутствии экспрессии поздних (late) генов L1 и L2. Последняя наступает на конечной стадии дифференцировки в ороговевающем слое, где и наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.
Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный типы иммунного ответа. Клеточный иммунитет, особенно Т-клеточная иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ПВИ, так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90% cлучаев и может наступить через 6—8 мес после начала заболевания. Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ-инфекции подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов [9] и ВИЧ-инфицированных [10], обнаружении нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с генитальными бородавками, уменьшении числа клеток Лангерганса в очагах цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [11], предотвращении ВПЧ-инфицирования экспериментальных животных и развития у них опухолевого процесса после иммунизации неструктурными белками ВПЧ (Е6 и Е7) [12]. Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе ПВ-инфекции также подтверждается данными о полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний после специфической стимуляции Т-клеточного иммунного ответа на гиперэкспрессию онкобелков Е6 и Е7 (гиперэкспрессия онкобелков Е6 и Е7 на клеточной поверхности возникает при интеграции ВПЧ в геном клетки) [13, 14].
Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюционировать (в 90% случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак (в 10% случаев). Рак in situ без лечения переходит в инвазивный рак в 36% случаев за 3,8—5,7 года [2]. С меньшей частотой спонтанной инволюции подвергаются длительно существующие очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ. Реинфекция же одним и тем же типом ВПЧ встречается нечасто, возможно, благодаря приобретенному иммунитету.
Несмотря на то что генитальные бородавки редко персистируют, а тем более увеличиваются в размере и количестве и обычно регрессируют спонтанно, выраженный онкогенный потенциал ряда типов ВПЧ, особенно в условиях иммуносупрессии, ставит проблему лечения генитальных бородавок в разряд весьма актуальных задач современной медицины. Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных бородавок, большое внимание должно быть уделено лечению субклинической и латентно протекающих инфекций. Кроме того, решающее значение для предотвращения рецидива и приостановления процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ.
В настоящее время эффективность разных методов лечения генитальных бородавок, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60—80% [15]. Рецидивы в 25—50% случаев наступают в течение первых 3 мес после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса. При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного, локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также клинический опыт врача.
Наиболее часто применяются следующие методы лечения остроконечных кондилом: физические методы (криодеструкция, электрокоагуляция, лазерная вапоризация), химическая цитодеструкция (подофиллотоксин, подофиллин, трихлоруксусная кислота и др.), антивирусная и иммуномодулирующая химиотерапия (цидофовир, имиквимод, интерфероны — ИФН — типов α2 и γ, 5-фторурацил, ретиноиды), фотодинамическая терапия (с внутривенным или местным применением фотосенсибилизатора).
В большинстве случаев бывает достаточно криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии. При распространенном рецидивном процессе более эффективна комбинация местного и общего лечения. При этом обычно вначале проводится деструктивное лечение. Затем в связи с тем, что латентная стадия жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и физическими методами очаг поражения трудно удалить полностью (ДНК ВПЧ могут быть на расстоянии до 1 см от видимых границ опухоли), сразу после регенерации эпидермиса во избежание рецидива осуществляется противовирусная терапия препаратами ИФН или кремом имиквимод. В случае рецидива применяют антивирусные и иммунотропные препараты.
Все ИФН эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их применяют в качестве терапии резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятого лечения. ИФН – это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными, антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами благодаря способности усиливать цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулировать их способность уничтожать клетки с измененной антигенной структурой.
Как известно, большинство вирусов индуцирует синтез ИФН-α и ИФН-β, обладающих выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В клинической практике при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний широко используют ИФН-α2.
Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят препаратами ИФН-α2 в дозе 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 3 нед. ИФН применяют также для предварительной терапии крупных очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом, а также для профилактики рецидивов [16].
Необходимо отметить техническую трудность проведения местного обкалывания генитальных бородавок, выраженный гриппоподобный синдром при парентеральном введении ИФН, а также выраженную болезненность при проведении таких манипуляций.
Подобных недостатков лишен препарат рекомбинантного ИФН-α2Виферон. В его состав входят мембраностабилизирующие препараты (антиоксиданты) — витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10—14 раз по сравнению с препаратом ИФН-α2β реафероном [17]. Его применение позволяет снизить суточную дозу ИФН при однократном введении и пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата в виде ректальных суппозиториев также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов ИФН, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром и др. Отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИФН ректально, титр ИФН в сыворотке крови превышал таковой при внутривенном или внутримышечном введении 2 млн МЕ ИФН [18]. Существенно, что даже при длительном применении препарата Виферон (в течение 2 лет) не образуется антител, нейтрализующих антивирусную активность ИФН-α2β [19].
При лечении эндоуретральных кондилом используют ежедневные инстилляции ИФН-α2 в дозе 25 млн МЕ в течение 6 нед под цитологическим контролем через 2 и 6 нед после окончания курса лечения, а затем — каждые 3 мес в течение 1 года. Рецидив служит показанием к проведению повторного курса лечения [16].
По нашему мнению, для лечения эндоуретральных кондилом наиболее оправдано использование геля Виферон. Основной компонент препарата — человеческий рекомбинантный ИФН-α2 обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант — витамин Е и его синергисты — бензойная и лимонная кислоты, метионин, способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию действия препарата, а вспомогательные вещества – стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.
Под нашим наблюдением находились 18 пациентов (12 мужчин, 6 женщин) с диагнозом остроконечные кондиломы аногенитальной области. Возраст пациентов составлял 19—38 лет (в среднем 24,7 года). Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводили полимеразную цепную реакцию. Наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 11, 31 и 33-го типа, при этом в группе женщин, состоявшей из 6 пациенток, в 5 случаях был выявлен ВПЧ 6-го типа. Все пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных кондилом с применением разных методов деструкции — электрокоагуляции, криодеструкции, лазерной вапоризации и др. В среднем количество рецидивов составляло 2,8, средний межрецидивный период — 2,1 мес, и ни в одном случае его продолжительность не превышала 4 мес.
Всем пациентам проводился 14-дневный курс лечения препаратом Виферон в ректальных суппозиториях по 3 млн МЕ/сут, местно применялся гель Виферон. На 15-е сутки проводилась деструкция новообразований методом электрокоагуляции, после чего рекомендовалось продолжить применение ректальных суппозиториев Виферон по 1 млн МЕ/сут в течение еще 15 дней. Ближайшие результаты лечения в каждом случае были хорошими. В период наблюдения, составивший не менее 8 мес, рецидивов заболевания не отмечено. Переносимость применявшихся препаратов была хорошей (побочных эффектов или осложнений не зарегистрировано).
Полученные результаты позволяют рассматривать Виферон как эффективный препарат для иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных генитальных неоплазий и рекомендовать его широкое внедрение в практику специалистов.