Флюоресцентная навигация и ангиография индоцианином зеленым в хирургии рака желудка

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 г. в мире зарегистрировано 1,09 млн новых случаев рака желудка (РЖ), а у 782 685 человек это заболевание явилось причиной смерти [1, 2]. Таким образом, в настоящее время РЖ занимает шестое место в мировой структуре заболеваемости, и третье — в структуре летальности среди злокачественных опухолей [1, 2]. В Российской Федерации РЖ занимает шестое место по распространенности и второе по смертности среди онкологических заболеваний [3]. Хирургическая операция по-прежнему является основным радикальным методом лечения РЖ [3]. Несмотря на более чем полуторавековую историю развития хирургии РЖ, ряд вопросов безопасности выполнения самих операций, а также профилактики послеоперационных осложнений остается не решенным. Как в традиционной, так и в миниинвазивной хирургии РЖ наиболее частыми интраоперационными «нежелательными событиями» являются внутрибрюшные кровотечения и выраженный спаечный процесс, наиболее грозными послеоперационным осложнением, в том числе влияющим на отдаленные онкологические результаты лечения, остается несостоятельность дигестивных анастомозов [4]. Известно, что важную роль в формировании надежных анастомозов между пищеводом или желудком с тонкой кишкой играет адекватное кровоснабжение соединяемых участков соответствующих органов [5].

Лимфодиссекция, являющаяся неотъемлемой частью онкологических вмешательств по поводу РЖ, сопряжена с риском повышенной травматизации окружающих тканей и анатомических структур, увеличением числа интраоперационных и послеоперационных осложнений [6, 7].

Актуальным прогрессивным трендом в традиционной и миниинвазивной хирургии пищеварительного тракта, во многом за счет появления нового современного оборудования, стало использование флюоресцентной навигации (ФН) и ангиографии (ФА) с внутривенным и/или интратуморальным введением индоцианина зеленого (ICG) [8, 9]. ICG — гидрофильный трикарбонилцианиновый краситель, синтезированный компанией Kodak в 1946 г. [10]. ICG, быстро связываясь с белками плазмы крови, возбуждается источником света с длиной волны от 750 до 810 нм и дает флюоресцентное излучение в ближнем инфракрасном свете, что позволяет при помощи специального оборудования обнаруживать сигнал в ткани человека на глубине до 10 мм [11]. Применение ФН и ФА ICG является важным методом, который сочетает в себе низкую токсичность, безопасность, простоту использования и относительно низкую стоимость. Технология помогает обнаружить лимфатические коллекторы и определить границы резекции, снизить частоту операционных осложнений за счет адекватной оценки кровоснабжения в ходе реконструктивного этапа, а также сократить время оперативного вмешательства благодаря улучшению качества визуализации анатомических структур [9, 10, 12].

Цель исследования — оценить эффективность интраоперационной ФА и ФН ICG в снижении риска развития интраоперационных и послеоперационных осложнений, а также онкологического радикализма у больных, оперированных по поводу РЖ.

Выполнено ретроспективное когортное исследование.

Критерии включения: резектабельный и морфологически верифицированный рак желудка (аденокарцинома и перстневидно-клеточный рак), состояние пациента не более 3 баллов в соответствии со шкалой ECOG, статус ASA <3, операция в объеме проксимальной или дистальной резекции желудка или гастрэктомии (ГЭ).

Критерии невключения: статус M1 (TNM 8), кардиоэзофагеальный рак Зиверт тип I—II, ранний рак желудка (Tis, T1a).

Первичные конечные точки исследования: число летальных исходов, общее количество послеоперационных осложнений (классификация Clavien— Dindo, CD), среднее число удаленных лимфатических узлов, количество пациентов с «положительными» краями резекции опухоли (R1).

Вторичные конечные точки исследования: количество малых (CD 1—2) и больших (CD 3—5) послеоперационных осложнений, время операции, объем ровопотери, длительность пребывания в стационаре (койко-дни).

В период с января 2018 по октябрь 2023 г. в клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) прооперировано 197 пациентов, соответствовавших критериям включения данного исследования. Основную группу составили пациенты, которым выполняли ФА и/или ФН ICG (n=43); в группу контроля вошли пациенты, в лечении которых ФА и/или ФН ICG не применяли (n=154).

Исследуемые группы наблюдения не отличались по гендерному (p=0,937) и возрастному составу (p=0,437), среди пациентов обеих групп ожидаемо больше было мужчин. По соматическому статусу больные обеих групп соответствовали I, II и III категориям классификации физического статуса пациентов Американского общества анестезиологов (ASA) без статистически значимой разницы между собой (p>0,05). В соответствии со шкалой Восточной кооперативной группы исследования рака (ECOG) в основной группе преобладали пациенты с оценками 0 и 1 балл, а в контрольной — 2 и 3 балла. У пациентов группы с применением ФА самой частой локализацией опухоли была нижняя треть желудка (62,7% наблюдений), у пациентов контрольной группы — средняя и нижняя треть желудка (37 и 38,9% соответственно). Статистически значимой разницы по клиническому распределению стадий онкологического процесса между группами не было (p>0,05), однако в группе с ФА было больше пациентов с пораженными регионарными лимфатическими узлами: 14 (32,6%) и 28 (18,4%), p=0,042. Этим, вероятнее всего, обусловлено и то, что неоадъювантное лечение получили 41,9% больных основной группы и 13,6% — контрольной группы (p<0,001) (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Примечание. АК — аденокарцинома; НПХТ — неоадъювантная полихимиотерапия; КЭР — кардиоэзофагеальный рак, ПКР — перстневидно-клеточный рак.

Для маркировки опухоли, регионарных ЛУ и интраоперационной флюоресцентной лимфографии использовали ICG (ООО «Лайф Сайнсес ОХФК», Россия). Для регистрации флюоресцентного излучения во время оперативных вмешательств использовали эндоскопическое оборудование для визуализации и обработки изображения, с принадлежностями Image 1 («KARL STORZ SE & Co. KG», Германия), роботизированный хирургический эндоскопический комплекс Da Vinci SI («Intuitive Surgical Inc.», США),электрохирургическую систему Synergy ID («Artrex Inc.», США).

Раствор ICG вводили интратуморально, в результате чего, помимо окрашивания самой опухоли, препарат распределялся по регионарным лимфатическим узлам. За 12—18 ч до операции пациенту выполняли видеоэзофагогастроскопию, в ходе которой вводили по 1,0 мл 0,5% раствора ICG непосредственно в видимые границы опухоли в 4 крайних точках — проксимальной, дистальной и латеральных. От интраоперационного субсерозного введения раствора ICG в опухоль мы отказались, поскольку данный способ увеличивает продолжительность операции, а также технически невыполним при опухолях категории T1b-T2. Собственный опыт показал, что при субмукозных инъекциях ICG в 4 из 5 наблюдений препарат проникал в серозный слой и распространялся за пределы органа, в результате чего происходило беспорядочное окрашивание окружающих тканей и самого желудка. Помимо этого, далеко не всегда после субмукозных инъекций препарат попадал в лимфатические сосуды и, соответственно, в лимфатические узлы.

ФА во время оперативного вмешательства выполняли путем внутривенного введения ICG 0,5% 1 мл для оценки кровоснабжения анастомозируемых участков кишечного тракта. При выполнении ГЭ с реконструкцией по Ру выполняли внутривенное введение ICG после формирования эзофагоэнтероанастомоза; при дистальной резекции желудка — после формирования гастроэнтероанастомоза; при проксимальной резекции желудка с реконструкцией типа «double-tract» — после формирования эзофагоэнтероанастомоза и энтерогастроанастомоза. При выполнении ГЭ с последующей эзофагоеюнодуоденопластикой первое введение ICG выполняли после выкраивания тонкокишечной вставки; второе — после формирования эзофагоэнтероанастомоза и энтеродуоденоанастомоза (рис. 1, 2).

Рис. 1. Интраоперационные фотографии.

а — операционное поле после гастрэктомии, еюногастропластики в режиме наложения флюоресцентной ангиографии на нативное изображение; б — операционное поле после гастрэктомии, еюногастропластики в режиме наложения флюоресцентной ангиографии.

Рис. 2. Интраоперационная фотография.

Лимфатические узлы группы 6 в режиме наложения флюоресцентной лимфографии на нативное лапароскопическое изображение.

Объем резекции и лимфодиссекции (D1+/D2) определяли исходя из локализации и распространенности опухолевого процесса, руководствуясь актуальными отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями [13, 14].

У пациентов группы с применением ICG преобладали миниинвазивные вмешательства (p<0,001). Характеристика перенесенных вмешательств представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика перенесенных вмешательств

Примечание. ГЭ — гастрэктомия.

Для оценки состоятельности дигестивных анастомозов и восстановления моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на 2-е сутки после операции выполняли рентгеноскопию с пероральным приемом водорастворимого контрастного вещества. После ГЭ, вне зависимости от варианта восстановления непрерывности ЖКТ, исследование повторяли на 7-е сутки.

Нежелательных эффектов, связанных с введением ICG, не было ни в одном из наблюдений. Совершенствование методологии интратуморального введения препарата по мере накопления собственного опыта позволило достичь адекватной маркировки границ опухоли и распределения ICG по регионарным лимфатическим коллекторам в подавляющем большинстве наблюдений — у 36 (92%) пациентов. Внутривенное введение ICG во всех наблюдениях позволяло визуально оценить перфузию препарата в анастомозируемых участках ЖКТ.

Исходя из результатов статистического анализа, применение ФН и ФА ICG не увеличивает количество летальных исходов (2 и 3 соответственно; p=0,617), количество послеоперационных осложнений (6 и 33 соответственно; p=0,277), как больших (CD 3–5) (3 и 15 соответственно; p=0,436), так и малых (CD 1—2) (3 и 18 соответственно; p=0,177), время операции (272 и 258 мин соответственно; p=0,288), средний объем интраоперационной кровопотери (217 и 241 мл соответственно; p=0,144) и среднюю продолжительность пребывания больного в стационаре (16,5 и 17,0 койко-дня соответственно; p=0,631) (табл. 3). Полученные данные позволяют сделать выводы о безопасности использования методов ФН и ФА ICG.

Таблица 3. Непосредственные результаты хирургического лечения

С точки зрения непосредственных онкологических результатов хирургического лечения РЖ, применение ФН ICG не влияет на количество выявляемых «положительных» краев резекции (R1) (p=0,883), однако позволяет увеличить число удаленных лимфатических узлов (p<0,001).

У пациентов группы с применением ICG было 2 (4,6%) наблюдения несостоятельности гастроэнтероанастомозов: у пациентки 67 лет, перенесшей ГЭ с эзофагоеюнодуоденопластикой, и у пациента 83 лет после проксимальной резекции желудка с реконструкцией типа «double-tract». У обоих пациентов сформированы ручные двухрядные эзофагоэнтероанастмозы по типу «конец в бок». Оба наблюдения закончились летальными исходами. Интраоперационно при ФА ICG визуальных признаков нарушения кровоснабжения в тканях зоны анастомозов у этих пациентов не было. Неоднородность выполненных оперативных вмешательств и типов реконструкции не позволила нам статистически значимо оценить частоту несостоятельности эзофагоэнтероанастомозов в исследуемых группах больных.

В настоящее время в мировой литературе преобладают работы по изучению эффективности и целесообразности интраоперационной лимфографии ICG при операциях по поводу РЖ [15—17]. Сообщения о ФА ICG для оценки кровоснабжения анастомозов после ГЭ или резекции желудка встречаются значительно реже [7, 18].

В рандомизированном контролируемом исследовании FUGES-019, сравнив субсерозный и субмукозный метод введения ICG, авторы не получили статистически значимой разницы в количестве удаленных лимфатических узлов (p=0,713) и послеоперационных осложнений (p=0,762). Однако более экономически выгодным, ввиду исключения дополнительных затрат на эндоскопическую маркировку, оказался субсерозный метод (335,5$ и 184,2$ соответственно, p<0,001) [19]. Несмотря на экономическую затратность, в большинстве исследований по изучению ФН ICG в ходе лимфодиссекции при РЖ авторы сходятся во мнении, что оптимально осуществлять маркировку опухоли накануне операции, поскольку это позволяет не увеличивать продолжительность операции и дает возможность наилучшего распространения препарата по лимфатическим коллекторам [20—22].

В одном из наиболее крупных систематических обзоров с метаанализом, проведенном китайскими коллегами и включавшем 12 исследований и суммарно 1365 пациентов, отмечено, что применение ФН ICG позволило статистически значимо (p<0,001) увеличить количество удаленных лимфатических узлов и уменьшить интраоперационную кровопотерю [17]. Z. Huang и соавт. в своей работе продемонстрировали преимущество ФН с ICG в большем количестве удаляемых лимфоузлов (p<0,001) в ходе лимфодиссекции при РЖ у пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию FLOT [23].

В нашей работе мы не изучали корреляцию между накоплением ICG в лимфатических узлах и наличием в них метастазов РЖ. Однако в актуальном исследовании из Швеции авторы проанализировали 70 робот-ассистированных вмешательств по поводу кардиоэзофагеального рака (КЭР) с использованием ФН ICG, при этом гистологического подтверждения b-метастатического поражения не было ни в одной из удаленных групп лимфоузлов [16]. Исходя из полученных данных, авторы ставят под сомнение возможность улучшения онкологических результатов лечения за счет применения метода ФН ICG. Q. Chen и соавт. в своем исследовании выявили, что только 56,3% метастатических лимфатических узлов проявляли флюоресценцию, и предположили, что ФН ICG не может точно указывать на метастатические лимфатические узлы, и требуется дальнейшее совершенствование метода [21]. Мы убеждены, что метод ФН ICG является полезным способом визуализации лимфатических коллекторов, позволяющим улучшить результаты лимфаденэктомии, и может быть полезен опытным хирургам и специалистам, проходящим «кривую обучения» в миниинвазивной хирургии и онкологии.

Исследования по применению ФА ICG для оценки риска несостоятельности гастроэнтероанастомоза и эзофагоэнтероанастомоза, в отличие от таковых при раке пищевода и толстой кишки, не оправдали ожидаемых результатов: на данном этапе не удалось статистически значимо подтвердить снижение частоты развития несостоятельности анастомозов при использовании ФА [7, 18, 24]. Основываясь на собственном опыте, считаем, что применять ФА ICG целесообразно для оценки кровоснабжения эзофагоэнтероанастомозов, поскольку риск их несостоятельности выше по сравнению с желудочно-тонкокишечными анастомозами. Дополнительная визуализация питающих сосудов и интрамурального кровотока может помочь хирургу в выборе зоны формирования соустья, а при наличии интраоперационной фото/видеорегистрации исследования — являться подтверждением корректной работы хирурга.

Результаты исследования показали, что флюоресцентная ангиография и флюоресцентная навигация индоцианином зеленым являются безопасными методами интраоперационной визуализации опухоли и лимфатических узлов, а также оценки артериального кровоснабжения анастомозируемых тканей. Методика может применяться как при традиционных, так и при миниинвазивных (лапароскопических и робот-ассистированных) операциях по поводу рака желудка, при наличии технического обеспечения. Флюоресцентная навигация индоцианином зеленым статистически значимо позволяет увеличить количество удаленных лимфатических узлов, тем самым помогая хирургу соблюдать протокол требуемого объема лимфаденэктомии. Флюоресцентная навигация индоцианином зеленым с возможностью видеофиксации возникновения спорных клинических ситуаций может служить подтверждением адекватной хирургической тактики, выступая в том числе в качестве инструмента юридической защиты врача.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Осминин С.В., Ветшев Ф.П.

Сбор и обработка материала — Осминин С.В., Евентьева Е.В., Астаева М.О., Алексеев К.И.

Статистическая обработка — Билялов И.Р.

Написание текста — Осминин С.В., Билялов И.Р., Керамиди С.С., Евентьева Е.В.

Редактирование — Ветшев Ф.П., Осминин С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.