Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) развиваются из клеток APUD-системы, рассеянных по всему организму [1]. Для данных новообразований характерна полиморфность клинических проявлений, начиная от полностью бессимптомного течения, заканчивая маскировкой под различные заболевания. Европейским обществом нейроэндокринных новообразований (ENETS) в 2006 г. предложена классификация, основанная на величине митотического индекса и Ki-67 [2]. В 2010 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) предложена схожая классификация [3], согласно которой по степени злокачественности выделяют высокодифференцированные НЭО G1 и G2, а также низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы G3.

В 11—12% случаев НЭО локализуются в желудке, при этом в последнее время их доля возрастает среди общего числа гастроинтестинальных НЭО [4—7]. Существует мнение, что данный факт связан с ростом частоты встречаемости хронического атрофического гастрита на фоне систематического приема ингибиторов протонной помпы [8, 9], но это также может объясняться улучшением эндоскопической диагностики и стандартизацией морфологических исследований.

НЭО желудка подразделяют на 3 типа [10]. Наиболее распространенные опухоли I типа, около 70—80% всех НЭО желудка, развиваются из энтерохромаффиноподобных (ЭХП) клеток и обнаруживаются у больных хроническим аутоиммунным гастритом типа А [11, 12]. Данный тип НЭО имеет низкий потенциал злокачественности. НЭО II типа встречается существенно реже (5—6%) и могут быть ассоциированы с синдромом МЭН I. Опухоли данного типа также развиваются из ЭХП-клеток, но имеют промежуточный потенциал злокачественности. Приблизительно у 30% больных НЭО II типа выявляют метастазы. НЭО желудка III типа — самый агрессивный тип, на долю которого приходится около 15—20% всех НЭО желудка. Это спорадические опухоли, развитие которых не связано с желудочной секрецией и гиперплазией ЭХП-клеток. Отдаленные метастазы диагностируют у 50—100% больных [13, 14].

В то же время диагностика НЭО может представлять значительные трудности, обусловливающие необходимость проведения всестороннего комплексного обследования пациента. Представляем клиническое наблюдение пациентки, до обращения в наш центр длительное время наблюдавшейся по поводу забрюшинных новообразований неясной природы.

Клиническое наблюдение

В хирургическое эндоскопическое отделение НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского поступила пациентка, 50 лет, с жалобами на прогрессирующее похудание более чем на 5 кг за последние несколько месяцев. Из анамнеза известно, что в течение более чем 15 лет пациентка наблюдалась по поводу 2 новообразований, расположенных в забрюшинном пространстве. Несмотря на наличие новообразований, пациентка за хирургической помощью не обращалась, ограничиваясь нерегулярными обследованиями. С 2005 г. данные новообразования неоднократно визуализировались в ходе УЗИ и МСКТ органов брюшной полости и, постепенно увеличиваясь, к 2021 г. достигли размеров 3,5 и 4 см. В связи с увеличением размеров новообразований пациентка все же приняла решение пройти хирургическое лечение. Следует отметить, что незадолго до поступления в центр пациентка прошла контрольные эндоскопические исследования, включая ЭГДС и колоноскопию, согласно которым каких-либо новообразований желудочно-кишечного тракта у пациентки не выявили. Со слов больной также установлено, что около 25 лет назад ей выполняли эндоскопическое удаления полипа желудка, однако результатов гистологического исследования она предоставить не смогла.

При обследовании пациентки в НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского по данным КТ подтверждено наличие 2 новообразований округлой формы, размером 42 и 36 мм, расположенных в забрюшинном пространстве рядом друг с другом в проекции печеночно-желудочной связки и сальниковой сумки, позади левой доли печени. Отмечена неоднородная структура новообразований из-за наличия в их структуре глыбчатых кальцинатов. При внутривенном болюсном контрастировании новообразования активно накапливали контрастный препарат (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерные томограммы органов брюшной полости.

а и б — выполнены с внутривенным контрастированием, забрюшинные новообразования активно накапливают контрастный препарат; в — без контрастирования, отчетливо видны кальцинаты в структуре образований; г — трехмерная реконструкция, новообразования располагаются вблизи ветвей чревного ствола.

По данным трансгастральной эндосонографии в проекции сальниковой сумки между левой долей печени и верхним краем поджелудочной железы визуализированы 2 забрюшинных новообразования овальной формы с четкими контурами. Размер наибольшего новообразования составил 42×37 мм, при этом отмечена выраженно неоднородная структура новообразований, преимущественно гипоэхогенная, с наличием множественных кальцинатов в виде гиперэхогенных включений (рис. 2).

Рис. 2. Эндосонографическая визуализация наибольшего из двух забрюшинных новообразований, гиперэхогенные включения соответствуют кальцинатам.

По итогам предоперационного обследования пациентке установлен диагноз «неорганные забрюшинные опухоли» и выполнено лапароскопическое удаление данных новообразований. Оперативное вмешательство прошло без значимых технических трудностей. Интраоперационно для навигации мы использовали лапароскопическое УЗИ. Новообразования удалены с соблюдением принципов абластики, без повреждения капсулы, извлечены из брюшной полости в контейнере и отправлены на плановое гистологическое исследование. Послеоперационный период протекал гладко, на 5-е сутки в удовлетворительном состоянии пациентка выписана под наблюдение хирурга по месту жительства.

Направленные на гистологическое исследование удаленные образования представляли собой 2 близко расположенных в окружающей клетчатке плотных белесовато-серых узла с бугристой, гладкой поверхностью (рис. 3, а). На разрезе узлы были белесовато-желтого цвета с плотными участками кальциноза (см. рис. 3, б).

Рис. 3. Удаленные забрюшинные новообразования.

а — макропрепарат удаленных новообразований; б — вид на разрезе; в — структуры нейроэндокринной опухоли в стенке желудка (препарат, ув. 100); г — ткань лимфатического узла в краевых участках образований (микропрепарат, ув. 100).

При гистологическом исследовании оба образования имели сходное строение и были представлены относительно мономорфными клетками с округлым ядром, дисперсным хроматином, слабоэозинофильной цитоплазмой, формирующими альвеолярные и трабекулярные структуры. Отмечены участки дистрофического остеогенеза, что указывало на давность возникновения этих образований. В окружающей узлы клетчатке найдены 2 мелких лимфатических узла нормальной структуры.

Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало экспрессию Chromogranin A, Synaptophysin, CD56 в клетках опухоли, что подтверждало их нейроэндокринную природу, при этом наличие экспрессии PanCytokeratin исключало параганглиому (см. рис. 3, в). Индекс пролиферации Ki-67 в клетках опухоли был низким — 1%. Выявленный иммунофенотип клеток опухоли позволил предположить, что удаленные образования являются лимфатическими узлами с метастазами высокодифференцированной НЭО. Это косвенно подтверждал тот факт, что рядом с узлами в клетчатке были найдены мелкие лимфатические узлы нормальной структуры. Однако первоначально в гистологических препаратах остаточная ткань лимфатических узлов не была обнаружена. Только исследование краевых участков образований в дополнительно изготовленных препаратах позволило обнаружить остатки ткани лимфатического узла (см. рис. 3, г). В итоге было сформулировано заключение о том, что данные образования в области печеночно-желудочной связки соответствуют метастазам НЭО в 2 лимфатических узла с субтотальным замещением лимфоидной ткани.

Таким образом, перед нами встал вопрос о первичной локализации НЭО, ведь по всем данным предоперационного обследования других образований у пациентки не обнаружено. В рамках дальнейшего онкологического поиска пациентке выполнена ПЭТ-КТ с радиофармпрепаратом DOTA-TATE, меченным галлием-68. По результатам данного исследования у пациентки в стенке желудка, в проекции малой кривизны выявлен участок накопления РФП, расцененный как возможный первичный очаг (рис. 4).

Рис. 4. ПЭТ-компьютерная томограмма органов брюшной полости, накопление радиофармпрепарата в зоне подслизистого новообразования стенки желудка.

Далее в нашем центре пациентке выполнена прицельная эндосонография желудка, по данным которой в стенке желудка, в области ранее выявленного при ПЭТ-КТ очага накопления РФП визуализировано подслизистое гипоэхогенное новообразование размером 12×8 мм (рис. 5). Слоистая структура стенки желудка в данной области четко не прослеживалась, поэтому достоверно определить эхослой локализации новообразования не представлялось возможным. На остальных, доступных сканированию участках, слоистая структура стенки желудка не нарушена.

Рис. 5. Прицельная эндосонограмма желудка, стрелками отмечены контуры гипоэхогенного подслизистого новообразования.

После верификации первичной опухоли пациентка повторно оперирована в центре, выполнена лапароскопическая атипичная резекция желудка с иссечением и исследованием сторожевых лимфатических узлов. По данным иммуногистохимического исследования подтверждено, что образование в стенке желудка является высокодифференцированной (G1) НЭО. Митозы не выявлены, содержание Ki-67 2%. В краях резекции желудка без элементов опухоли (R0). Заключительный диагноз: высокодифференцированная НЭО (G1) тела желудка pT2N1M0.

Послеоперационный период протекал гладко. Согласно данным контрольных исследований (ЭГДС, КТ органов брюшной полости), через 6 и 12 мес после операции признаков рецидива новообразования желудка или появления новых вторичных очагов не отмечено.

Обсуждение

Интерес представленного клинического наблюдения заключается не только в трудностях предоперационной диагностики НЭО желудка, связанных с неясностью происхождения забрюшинных образований и поиском первичной опухоли, но и в сложной гистологической верификации и дифференциальной диагностике удаленных образований. Следует отметить, что наблюдавшаяся гистологическая картина действительно трудна для интерпретации. С одной стороны, неорганные забрюшинные опухоли имеют, как правило, мезодермальное (липосаркома, фибросаркома) или нейроэктодермальное происхождение (шваннома). Для этих опухолей характерно преимущественно веретено- или эпителиоидноклеточное строение. Органоидное строение опухоли резко сокращает круг предполагаемых диагнозов. Фактически единственной самостоятельной опухолью, которая по своему строению могла бы соответствовать увиденной гистологической картине, является параганглиома. Параганглиома — это неэпителиальная опухоль из парагангионарных клеток нервного гребня, которые образуют ганглии вегетативной нервной системы. Если говорить о брюшной полости и забрюшинной локализации, то речь может идти о симпатических параганглиомах, расположенных либо вблизи надпочечников, либо вдоль симпатического ствола или симпатических нервных волокон. Тем не менее нетипичная локализация (печеночно-желудочной связка) и множественность образований (2 узла) ставили под сомнение диагноз параганглиомы.

В данном случае важную роль сыграло исследование экспрессии в клетках опухоли PanCytokeratin. Если бы данное антитело не вошло в панель иммуногистохимического исследования, то это могло бы привести к ошибочной трактовке результата исследования и, как следствие, к неверному диагнозу. В сложившейся ситуации оставалось надеяться, что опухоль не тотально заместила ткань лимфатических узлов и при тщательном исследовании материала будут найдены участки сохранной лимфоидной ткани. Мы исследовали краевые участки узлов и в дополнительно изготовленных препаратах все же обнаружили остатки ткани лимфатического узла. Это не оставляло сомнений в правильности нашего предположения. Так было сформулировано заключение о том, что данные образования в области печеночно-желудочной связки соответствуют метастазам НЭО в 2 лимфатических узла с субтотальным замещением лимфоидной ткани.

Но все еще оставался открытым вопрос о первичной локализации НЭО. Учитывая низкую пролиферативную активность и высокую степень дифференцировки, можно было предположить, что наиболее вероятно первичная опухоль локализуется в поджелудочной железе, желудке или двенадцатиперстной кишке. НЭО тонкой кишки в большинстве случаев имеют сходное морфологическое строение, но эти опухоли протекают более агрессивно и часто дают множественные метастазы в печень, а не изолированные метастазы в лимфатические узлы. Локализация метастатически пораженных лимфатических узлов в печеночно-желудочной связке свидетельствовала в пользу того, что первичная опухоль должна располагаться в желудке.

При исследовании резецированного участка желудка была обнаружена типичная высокодифференцированная НЭО, располагавшаяся в подслизистом слое. Следует указать, что опухолевые комплексы распространялись в мышечный слой стенки желудка на всю толщу. Это также говорит о том, что опухоль возникла довольно давно и за прошедшее время успела глубоко врасти в мышечный слой стенки желудка и дать метастазы в регионарные лимфатические узлы. Стоит отметить, что слизистая оболочка желудка вне опухоли была с явлениями хронического атрофического гастрита с очагами полной кишечной метаплазии покровно-ямочного эпителия и желез. Очевидно, что эти изменения послужили фоном для развития НЭО.

Зачастую НЭО I типа обычно протекают бессимптомно и случайно выявляются при скрининговом эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта, например, как гиперпластические полипы. В анамнезе нашей пациентки указано, что 25 лет назад ей выполняли удаление полипа желудка, однако результаты гистологического исследования удаленного полипа пациентка предоставить не смогла. По всей видимости, удаленное полиповидное образование желудка было ошибочно трактовано специалистами как гиперпластический полип, в то время как у пациентки уже имела место НЭО желудка, в конечном счете проявившая себя двумя метастазами в регионарные лимфатические узлы печеночно-двенадцатиперстной связки.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует важность всестороннего детального обследования пациентов с НЭО. В случае неясного диагноза и сомнительных данных предшествующей морфологической диагностики у пациентов с подозрением на НЭО обязательно выполнение эндоскопического исследования экспертного уровня с последующим проведением иммуногистохимического исследования биопсийного материла. В нашем наблюдении сочетание эндоскопической и морфологической диагностики с расширенным гистологическим исследованием удаленного операционного материала позволило скорректировать диагноз и выбрать обоснованную тактику радикального минимально инвазивного хирургического лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.