Введение
Одной из актуальных проблем современной анестезиологической практики является профилактика возможных послеоперационных нарушений высших психических функций (ВПФ) с развитием послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), которые могут существенно нарушать качество жизни и отягощать результаты как оперативного вмешательства, так и анестезиологического обеспечения [1]. Генез ПОКД достаточно сложен и до конца не изучен. Общепризнанной является точка зрения, что группу риска составляют мужчины старше 60 лет и дети до 3-летнего возраста. Ряд авторов связывают развитие ПОКД с токсическим действием на центральную нервную систему препаратов для общей анестезии, причем единства мнений о предпочтении тотальной внутривенной или современной ингаляционной анестезии до сих пор нет [2]. Выделяют генетическую предрасположенность, основанную на полиморфизме гена аполипопротеина ЕƐ4, что вызывает нарушения в системе ГАМКергических и холинергических связей в центральной нервной системе [3]. Есть и сторонники роли системного воспалительного ответа на операционную травму в патогенезе развивающихся нарушений. В связи с этим понятен и закономерен интерес клиницистов как к дальнейшему изучению этой проблемы, так и к поиску возможных путей профилактики и терапии выявленных когнитивных расстройств [4].
С этой целью в настоящем исследовании был использован современный отечественный препарат Целлекс (АО «Фарм-Синтез», Россия), обладающий нейропластичностью с возможной модуляцией нарушенных нейротрансмиттерных связей. Целлекс изготавливается из эмбриональной мозговой ткани свиней, находящихся на ранних стадиях гестации, и стимулирует процессы нейрогенеза и миграции нейрональных стволовых клеток и нейробластов в область повреждения мозгового вещества [5].
Цель исследования — у пациентов, перенесших видеолапароскопическую холецистэктомию в условиях ингаляционной анестезии севофлураном, изучить динамику маркеров мозгового повреждения, определить их роль в генезе ПОКД и оценить эффективность медикаментозной коррекции этого состояния.
Материал и методы
Проанализированы данные 60 пациентов в возрасте 55 лет и старше, оперированных по поводу калькулезного холецистита в условиях ингаляционной анестезии севофлураном. Больные были рандомизированы на 2 группы методом конвертов: в 1-ю группу (сравнения) вошли 30 пациентов (14 мужчин и 16 женщин), которым не проводили коррекцию выявленных нарушений ВПФ; во 2-ю группу (основная) были включены 30 больных (16 мужчин и 14 женщин), которые получали препарат Целлекс по 0,1 мг подкожно 1 раз в день в течение 5 сут послеоперационного периода. Контрольную группу составили 20 соматических здоровых добровольцев (10 мужчин и 10 женщин) аналогичного возраста.
Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по 6 основным признакам: возрасту, полу, антропометрическим параметрам, методу анестезии, риску анестезии (по классификации ASA) и продолжительности операции; соответствовали критериям включения.
Критерии включения: возраст 55 лет и старше; уровень образования: среднее профессиональное, незаконченное высшее, высшее; проведенная лапароскопическая холецистэктомия по поводу хронического калькулезного холецистита; длительность операции не более 90 мин; анестезиологическое пособие: ингаляционная анестезия (севофлуран); согласие пациента на сбор персональных медицинских данных [6].
Критерии исключения: непереносимость препарата Целлекс; длительность операции >90 мин; эпизоды гипоксемии, и/или гипогликемии, и/или гемодинамической нестабильности в интраоперационном периоде и раннем послеоперационном периоде; осложнения анестезиологического пособия или хирургического лечения; обострение сопутствующего заболевания; развитие острого заболевания; любая другая причина, которая, по мнению лечащего врача или врача-исследователя, препятствует дальнейшему участию пациента в исследовании.
Дизайн исследования был согласован на совещании кафедры анестезиологии, реаниматологии и клинической фармакологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол №4 от 02.11.20).
Всем больным была проведена видеолапароскопическая холецистэктомия. В асептических условиях, после трехкратной обработки операционного поля 0,5% спиртовым раствором хлоргексидина, под общим обезболиванием (ингаляционная анестезия севофлураном) производили прямую пункцию в параумбиликальной области над пупком, устанавливали 10-миллиметровый порт для лапароскопа Karl Storz №122VSL («Karl Storz SE&Co», Германия). Карбоксиперитонеум: инсуффляция CO2 до 10—12 мм рт.ст. Дополнительно в правом подреберье и эпигастрии под визуальным контролем устанавливали два троакара. После ревизии брюшной полости желчный пузырь захватывали зажимами в области дна и кармана Гартмана. Электрохирургическим крючком выполняли разрез висцерального листка брюшины по обеим сторонам пузыря. Тупым и острым путем производили диссекцию пузырного протока, культю пузырного протока дважды клипировали. Пузырную артерию пересекали после предварительного клипирования. Производили субсерозную холецистэктомию от «шейки» с помощью монополярной электрокоагуляции. Желчный пузырь помещали в контейнер и удаляли из брюшной полости через эпигастральный разрез. Осуществляли санацию брюшной полости и окончательный гемостаз. Троакары удаляли под контролем видеокамеры. Производили десуффляцию и накладывали послойные швы на рану с асептической повязкой. Среднее время операции составило 59,23 (48,6; 68,7) мин. Периоперационный период протекал без хирургических осложнений. Всем пациентам проводили низкопоточную ингаляционную анестезию севофлураном (севоран, «Abbott Laboratories Ltd.», Великобритания) до достижения уровня 1 МАК (минимальная альвеолярная концентрация), обеспечивающего необходимый уровень седации, а для потенцирования анальгетического эффекта применяли болюсное введение фентанила 1—1,5 мкг/кг/ч. С целью миоплегии использовали атракурия безилат (тракриум) 0,3—0,6 мг/кг. Обе группы оперированных пациентов были сопоставимы по потребности в анестетике, наркотических анальгетиках и миорелаксантах.
Оценку состояния ВПФ осуществляли на основе нейропсихологического тестирования. С этой целью использовали суммарные показатели основных скрининговых нейропсихологических тестов: Монреальской шкалы когнитивной дисфункции (MoCA), батареи тестов лобной дисфункции (FAB). На основании результатов тестирования определяли уровень ПОКД. Мониторинг состояния ВПФ проводили в два этапа: I этап — накануне операции, II этап — на 7-е сутки послеоперационного периода.
Для оценки уровня маркеров мозгового повреждения использовали наборы реагентов S-100-ИФА и НСЕ-ИФА, предназначенные для количественного определения концентрации белка S-100 и нейронспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке (плазме) крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. Изучаемые параметры при I и II этапах исследования определяли по калибровочному графику зависимости оптической плотности от содержания белка S-100 и НСЕ в калибровочных пробах.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программ Excel 2019 и IBM SPSS Statistics 23.0. При анализе количественных данных на первом этапе выполняли оценку нормальности распределения изучаемых параметров с помощью критерия Шапиро—Уилка, равенство дисперсий проверяли с применением критерия Ливиня. По результатам оценки распределения выявлено, что оно почти во всех случаях отличается от нормального, поэтому был применен непараметрический инструментарий. Сравнение групп проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Сравнение этапов исследований проведено с помощью T-критерия Вилкоксона. Описание данных и их дисперсии имело вид: X (нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ), где Х — среднее значение, ДИ — доверительный интервал. ДИ для частоты встречаемости мужского пола рассчитан с применением метода Вальда с коррекцией по Агрести—Коулу. Сравнение групп по данному показателю производили в режиме четырехпольной таблицы сопряженности с помощью критерия χ2 Пирсона. Описание показателя имело вид: p (нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ), где p — частота встречаемости признака в выборке. Критический уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий между изучаемыми группами, для парных сравнений выбран p<0,05 [7].
Первоначально была произведена попытка анализа при помощи методов параметрической статистики (MANOVA/ANOVA повторных измерений в режиме общей линейной модели), однако, по результатам применения критериев равенства дисперсий (Левене), был использован непараметрический инструментарий в виде непараметрического дисперсионного анализа повторных измерений (критерий Фридмана) и межгрупповых различий (Краскела—Уоллиса). Сравнения post hoc не проводили, поскольку исследование осуществляли в два этапа в двух группах больных. Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза, выбран p<0,05. Описание данных и их дисперсии имело вид Me [Q25; Q75], где Me — медиана, Q25 и Q75 — 25 и 75% квартили соответственно.
Результаты и обсуждение
Оценка динамики мозгоспецифических белков в 1-й группе пациентов (табл. 1) показала, что наиболее выраженные изменения были зарегистрированы на II этапе исследования, когда активность НСЕ практически в 2 раза превысила контрольные значения (p<0,001) и на 5,55 мкг/л (p<0,001) была больше дооперационного показателя. Аналогичные изменения претерпевал и уровень протеина S-100. На II этапе исследований его значения соответственно на 27,7 нг/л (p<0,001) и 24,5 нг/л (p<0,001) были больше параметров контрольной группы и показателей предыдущего этапа исследования.
Таблица 1. Динамика уровня мозгоспецифических белков у пациентов 1-й группы
| Показатель | 1-я группа | p | Контрольная группа | p1 | p2 | |
| I этап | II этап | |||||
| НСЕ, мкг/л | 9,10 (8,48; 9,63) | 14,65 (11,53; 18,93) | <0,001 | 7,05 (6,43; 7,55) | 0,004 | <0,001 |
| S-100, нг/л | 72,75 (64,25; 77,20) | 97,95 (80,25; 113,28) | <0,001 | 70,25 (64,13; 73,20) | 0,776 | <0,001 |
Примечание. Здесь и в табл. 2, 5, 6: p — достоверность различия показателей в анализируемой группе между этапами исследования; p1 — достоверность различия показателей между контролем и I этапом исследования; p2 — достоверность различия показателей между контролем и II этапом исследования.
Показатели нейропсихологического тестирования на I этапе исследования в 1-й группе больных в среднем были ниже контрольных значений и соответствовали уровню умеренных когнитивных расстройств: по MoCA на 3,9 балла (p<0,001), по FAB на 0,99 балла (p<0,020) (табл. 2, рис. 1).
Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов 1-й группы (баллы)
| Тест | 1-я группа | p | Контрольная группа | p1 | p2 | |
| I этап | II этап | |||||
| MoCA | 23,85 (22,59; 25,1) | 24,9 (23,57; 26,23) | 0,040 | 28,25 (27,8; 28,71) | <0,001 | <0,001 |
| FAB | 15,58 (14,86; 16,31) | 15,85 (15,26; 16,43) | 0,244 | 16,7 (16,33; 17,08) | <0,020 | <0,021 |
Рис. 1. Динамика показателей по MoCA и FAB у пациентов 1-й группы.
На II этапе исследования в 1-й группе отмечалось незначительное увеличение средней оценки по шкале MoCA (на 1,05 балла) по сравнению с предыдущим этапом (p=0,040), однако она по-прежнему (на 3,35 балла) была ниже контрольных показателей (p<0,001).
В процессе проведения исследования возникло предположение о наличии возможной взаимосвязи между анализируемыми процессами. Для подтверждения этой теории был проведен корреляционный анализ данных нейропсихологического тестирования и уровня мозгоспецифических белков на обоих этапах исследования (табл. 3).
Таблица 3. Корреляционный анализ между уровнем мозгоспецифических белков и состоянием высших психических функций у пациентов 1-й группы
| Ро Спирмена | MoCA (I этап) | MoCA (II этап) | FAB (I этап) | FAB (II этап) |
| НСЕ (I этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | –0,059 | –0,034 | 0,181 | 0,374 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,758 | 0,859 | 0,338 | 0,042 |
| НСЕ (II этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | –0,092 | –0,074 | 0,425 | 0,211 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,630 | 0,696 | 0,019 | 0,263 |
| S-100 (I этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | 0,105 | 0,184 | 0,147 | 0,197 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,581 | 0,331 | 0,438 | 0,296 |
| S-100 (II этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | 0,107 | 0,137 | 0,192 | 0,331 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,574 | 0,472 | 0,309 | 0,074 |
Результаты анализа выявили наличие статистически значимой зависимости между исходным уровнем НСЕ и оценкой по шкале FAB (p=0,374) на II этапе исследования. Аналогичная взаимосвязь была обнаружена между динамикой уровня НСЕ на II этапе исследования и исходной оценкой по шкале FAB (p=0,042).
Для подтверждения предположения о влиянии мозгового повреждения, обусловленного ингаляционной анестезией севофлураном, на состояние когнитивных функций корреляционный анализ был выполнен для контрольной группы, где анестезия не проводилась (табл. 4).
Таблица 4. Корреляционный анализ между уровнем мозгоспецифических белков и состоянием высших психических функций в контрольной группе
| Ро Спирмена | MoCA (I этап) | MoCA (II этап) | FAB (I этап) | FAB (II этап) |
| НСЕ (I этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | 0,179 | 0,233 | 0,058 | 0,218 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,343 | 0,214 | 0,760 | 0,247 |
| НСЕ (II этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | 0,073 | 0,069 | –0,078 | 0,074 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,700 | 0,716 | 0,681 | 0,698 |
| S-100 (I этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | –0,062 | –0,343 | –0,110 | –0,331 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,743 | 0,063 | 0,563 | 0,074 |
| S-100 (II этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | 0,212 | –0,093 | 0,243 | 0,054 |
| Значимость (двусторонняя) | 0,261 | 0,625 | 0,195 | 0,778 |
По результатам проведенного анализа в группе контроля значимых корреляций между показателями протеина S-100, уровнем НСЕ и результатами нейропсихологического тестирования обнаружено не было.
Таким образом, на фоне формирования мозгового повреждения у пациентов 1-й группы возникла ПОКД на уровне умеренных когнитивных расстройств, что предполагает проведение медикаментозной коррекции этого состояния. В свою очередь положительные результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что в генезе этих расстройств важную роль играет повреждение клеток головного мозга, свойственное ингаляционной анестезии. Эту точку зрения подтверждают отрицательные результаты корреляционного анализа, проведенного в контрольной группе.
У пациентов 2-й группы с целью уменьшения мозгового повреждения и улучшения состояния ВПФ в качестве медикаментозной терапии применяли препарат Целлекс по 0,1 мг подкожно однократно перед операцией и затем в течение 5 сут послеоперационного периода. Для оценки эффективности терапии были выполнены исследования, аналогичные исследованиям, проведенным в 1-й группе.
На II этапе исследования у пациентов 2-й группы оценка уровня мозгоспецифических белков показала значимое снижение активности НСЕ: на 2,6 мкг/л по сравнению с контрольной группой (p<0,001) и на 2,35 мкг/л по сравнению с предыдущим этапом исследования (p=0,033) (табл. 5, рис. 2).
Таблица 5. Динамика уровня мозгоспецифических белков у пациентов 2-й группы
| Показатель | 2-я группа | p | Контрольная группа | p1 | p2 | |
| I этап | II этап | |||||
| NSE, мкг/л | 6,8 (4,2; 9,4) | 4,45 (3,51; 7,90) | 0,033 | 7,05 (6,43; 7,55) | 0,881 | <0,001 |
| S-100, нг/л | 65,05 (43,70; 78,90) | 62,75 (47,81; 81,20) | 0,088 | 70,25 (64,13; 73,20) | 0,243 | 0,928 |
Рис. 2. Динамика уровня НСЕ у пациентов 2-й группы.
Анализ состояния когнитивных функций на II этапе исследования (табл. 6) также выявил умеренную положительную динамику средней оценки по шкале MoCA, значение которой на 1,5 балла (p=0,045) оказалось больше дооперационной величины.
Таблица 6. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов 2-й группы
| Тест | 2-я группа | p | Контрольная группа | p1 | p2 | |
| I этап | II этап | |||||
| MoCA | 26,0 (25,0; 28,0) | 27,5 (26,76; 28,03) | 0,045 | 28,25 (27,8; 28,71) | <0,001 | 0,455 |
| FAB | 17,0 (16,0; 17,0) | 17,5 (17,10; 18,0) | 0,685 | 16,7 (16,33; 17,08) | 0,902 | 0,055 |
При корреляционном анализе между уровнем мозгоспецифических белков и состоянием ВПФ во 2-й группе (табл. 7) было установлено наличие статистически значимой взаимосвязи между положительной динамикой уровня НСЕ на II этапе исследования и полученными результатами по шкалам MoCA (p=0,0303) и FAB (p=0,034).
Таблица 7. Корреляционный анализ между уровнем мозгоспецифических белков и состоянием высших психических функций у пациентов 2-й группы
| Ро Спирмена | MoCA (I этап) | MoCA (II этап) | FAB (I этап) | FAB (II этап) |
| НСЕ (I этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | –0,319 | –0,143 | –0,286 | –0,257 |
| Уровень значимости P | 0,0857 | 0,4506 | 0,1250 | 0,1711 |
| НСЕ (II этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | –0,396 | –0,117 | –0,388 | –0,197 |
| Уровень значимости P | 0,0303 | 0,5384 | 0,0340 | 0,2975 |
| S-100 (I этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | 0,008 | 0,129 | 0,103 | 0,091 |
| Уровень значимости P | 0,9661 | 0,4984 | 0,5884 | 0,6342 |
| S-100 (II этап) | ||||
| Коэффициент корреляции | –0,106 | 0,161 | 0,216 | 0,209 |
| Уровень значимости P | 0,5754 | 0,3954 | 0,2517 | 0,2676 |
С целью оценки степени эффективности терапии было выполнено сравнение изучаемых показателей между группами на обоих этапах исследования. При сравнении уровней мозгоспецифических белков (табл. 8) наиболее выраженная разница в исследуемых параметрах была зарегистрирована на II этапе исследования: у пациентов 2-й группы уровень протеина S-100 на 35,2 нг/л (p<0,001), а НСЕ на 10,2 мкг/л (p<0,001) был ниже, чем в 1-й группе. Это свидетельствует о значительно меньшей степени мозгового повреждения на фоне терапии Целлексом, что могло оказать влияние на выраженность когнитивной дисфункции.
Таблица 8. Сравнительная характеристика динамики уровня мозгоспецифических белков между группами
| Показатель | Группа | I этап | II этап |
| НСЕ, мкг/л | 1-я | 9,10 (8,48; 9,63) | 14,65 (11,53; 18,93) |
| 2-я | 6,8 (4,2; 9,4) | 4,45 (3,51; 7,90) | |
| p | 0,061 | <0,001 | |
| S-100, нг/л | 1-я | 72,75 (64,25; 77,20) | 97,95 (80,25; 113,28) |
| 2-я | 65,05 (43,70; 78,90) | 62,75 (47,81; 81,20) | |
| p | 0,083 | <0,001 |
Примечание. Здесь и в табл. 9: p — достоверность различия показателей между группами на этапах исследования.
Сравнительная характеристика состояния ВПФ между группами также выявила наиболее существенные различия изучаемых показателей на II этапе исследования (табл. 9). У пациентов 2-й группы на фоне терапии Целлексом отмечались более высокие результаты нейропсихологического тестирования, чем в 1-й группе: по шкале MoCA на 2,6 балла (p=0,043), по шкале FAB на 1,65 балла (p=0,045).
Таблица 9. Сравнительная характеристика показателей состояния ВПФ между группами пациентов
| Тест | Группа | I этап | II этап |
| MoCA | 1-я | 23,85 (22,59; 25,1) | 24,9 (23,57; 26,23) |
| 2-я | 26,0 (25,0; 28,0) | 27,5 (26,76; 28,03) | |
| p | 0,044 | 0,043 | |
| FAB | 1-я | 15,58 (14,86; 16,31) | 15,85 (15,26; 16,43) |
| 2-я | 17,0 (16,0; 17,0) | 17,5 (17,10; 18,0) | |
| p | 0,247 | 0,045 |
Таким образом, на фоне проведенной терапии у пациентов 2-й группы отмечен существенно меньший уровень мозгоспецифических белков, чем в 1-й группе, что свидетельствовало о лимитировании мозгового повреждения. Кроме того, достигнутый результат сопровождался отсутствием значимого когнитивного дефицита в ближайшем послеоперационном периоде.
Выводы
1. Проведение видеолапароскопической холецистэктомии в условиях ингаляционной анестезии севофлураном у пациентов в возрасте 55 лет и старше сопровождается развитием ПОКД в раннем послеоперационном периоде в виде умеренных когнитивных расстройств.
2. В значительной степени возникновение ПОКД обусловлено повреждением мозговых клеток, свойственным ингаляционной анестезии, что предполагает проведение корригирующей терапии.
3. Включение в терапию препарата Целлекс по схеме 0,1 мг подкожно однократно перед операцией и далее в течение 5 сут послеоперационного периода способствует профилактике развития ПОКД, сопровождается отсутствием когнитивного дефицита в послеоперационном периоде, что способствует улучшению качества жизни пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.