К особой группе кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта относятся неварикозные кровотечения, связанные в первую очередь с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. В результате широкомасштабного национального исследования установлено, что летальность от язвенных гастродуоденальных кровотечений у неоперированных пациентов колеблется от 3,9 до 8,2%, а у оперированных — от 17,4 до 36,9% [1]. В англоязычной литературе популярен термин «nonvariceal upper gastrointestinal bleeding» (NVUGB), или «неварикозные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта» [2], этот термин не принят у российских авторов, но с нашей точки зрения вполне обоснован, так как объединяет сходные по патогенезу кровотечений и подходам к терапии нозологии.

Современные успехи терапии привели к существенному снижению инцидентности язвенных кровотечений [2]. Тем не менее распространенность язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и эрозивно-язвенного гастрита остается высокой [3]. Применение аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов, варфарина, кортикостероидов и особенно новых оральных антикоагулянтов может привести к увеличению тяжести гастродуоденальных кровотечений [4]. Международные и российские исследования демонстрируют большое количество факторов риска рецидива кровотечения и летального исхода [5—7].

Для стратификации рисков при диагностике неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта используют различные диагностические и прогностические шкалы. Классификация J. Forrest создана для выявления признаков кровотечения и прогнозирования риска рецидива в зависимости от эндоскопической картины [8]. В дальнейшем для прогноза неблагоприятных исходов в практику были внедрены шкала T. Rockall [9] и более сложная для практического применения шкала O. Blatchford [10]. Несмотря на наличие исследований, подтверждающих высокую прогностическую значимость перечисленных шкал, клиницисты их используют редко в связи с отсутствием времени и других ресурсов в неотложной ситуации [11].

Внедрение современных протоколов терапии неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, широкое распространение эндоскопических технологий, использование инфузий ингибиторов протонной помпы [12, 13], тенденция к ограничению общих объемов инфузионной терапии, консервативная стратегия при проведении гемотрансфузий, а также изменившиеся подходы к терапии кровотечений [14] диктуют необходимость переоценки факторов риска смерти.

Цель исследования — определить факторы риска неблагоприятного исхода у пациентов, госпитализированных с клиникой неварикозного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Проведено эпидемиологическое обсервационное аналитическое продольное ретроспективное когортное исследование, включившее 312 пациентов, госпитализированных в МАУ ГКБ № 40 Екатеринбурга в 2014 и 2016 г. Основным критерием включения явилась клиника неварикозного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов со следующими диагнозами: острая и хроническая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, синдром Mallory—Weiss, рак желудка, острый гастрит, острая язва гастроэнтероанастомоза. На момент диагностики кровотечения всем пациентам выполняли аспирацию содержимого желудка при помощи назогастрального зонда и последующую фиброгастродуоденоскопию. Для оценки степени активности кровотечения использовали модифицированную шкалу J. Forrest [8], а для выявления риска повторных кровотечений — прогностическую шкалу Т. Rockall [9]. Согласно шкале J. Forrest выделяли продолжающееся кровотечение (FIA, IB), остановившееся кровотечение (FIIA, IIB, IIC) и отсутствующее (состоявшееся) кровотечение (FIII). Согласно классификации Т. Rockall в зависимости от количества баллов пациентов делили на группы низкого риска (0—4 балла), среднего риска (5—6 баллов) и высокого риска (больше 6 баллов) рецидива кровотечения. Степень тяжести кровопотери и геморрагического шока определяли по классификации American College of Surgeons [15], согласно которой выделяли четыре степени геморрагического шока. Тяжесть сопутствующих заболеваний оценивали согласно индексу коморбидности M. Charlson [16], при расчете которого суммируют баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляют 1 балл на каждую декаду жизни при превышении возраста 49 лет. Всем пациентам при степени активности кровотечения FIA, IB, IIA выполняли эндоскопическую терапию в виде аргоноплазменной коагуляции; при степени активности кровотечения FIIB и высоком риске рецидива кровотечения также выполняли аргоноплазменную коагуляцию; при степени активности FIIC и III эндоскопическое лечение не проводили. При неэффективности эндоскопического гемостаза выполняли открытое оперативное лечение в виде гастродуоденотомии, прошивания кровоточащего сосуда или резекции желудка. В случае диагностики кровотечения большинству пациентов одновременно с мероприятиями по остановке кровотечения проводили раннюю инфузионную терапию. Препаратом выбора для инфузионной терапии считаем раствор Рингера, но в зависимости от клинической ситуации, помимо раствора Рингера, пациентам могли быть перелиты коллоидные растворы (6% раствор гидроксиэтилкрахмала или 4% раствор модифицированного желатина). При наличии признаков высокого риска рецидива кровотечения (FIA, IB, IIA, IIB) после эндоскопического гемостаза назначали внутривенную инфузию омепразола. При отсутствии показаний к внутривенному введению омепразола применяли ингибиторы протонной помпы per os. Кроме того, по клиническим показаниям назначали следующие препараты: энтеральное питание, транексамовая кислота, антибиотики, наркотические анальгетики и др. В большинстве случаев показанием для трансфузии эритроцитной массы (ЭРМ) был уровень гемоглобина крови менее 70 г/л. У пациентов с некупируемым шоком, страдающих ишемической болезнью сердца или сепсисом, показания к гемотрансфузии могли быть расширены. Свежезамороженную плазму (СЗП) переливали в рамках протокола массивной трансфузии или для коррекции клинически проявляемого дефицита факторов свертывания.

Статистический анализ выполняли при помощи программы EZR on R commander (v. 1.32). Дискретные переменные представлены в виде количества и доли в процентах. Непрерывные переменные представлены в виде Me (Q₁; Q₃), где Me — медиана, Q₁ — нижний (25%) квартиль, Q₃ — верхний (75%) квартиль. Для выявления нормально распределенных непрерывных переменных использовали тест Шапиро—Вилкоксона. Для анализа непрерывных данных применяли t-критерий или U-тест Манна—Уитни. Для анализа категориальных данных применяли χ² Пирсона с поправкой Йетса в случае необходимости или F-test. Кроме того, для определения отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала для ОШ (95% ДИ) использовали однофакторный анализ. С целью выявления независимых факторов риска смерти проведен многофакторный логистический регрессионный анализ по методу пошагового отбора переменных на основе критерия p (Stepwise). Допустимая вероятность случайной ошибки р<0,05.

Из 312 включенных в исследование пациентов умер 31 (9,9%) больной (22 — по причине геморрагического шока, 8 — от инфекционных осложнений, 1 — от тромбоэмболических осложнений). Для детального анализа изучены базовые характеристики как у всех пациентов в целом, так и в подгруппах выживших и умерших пациентов в частности. Базовые характеристики достоверно различались у выживших и умерших — умершие пациенты были достоверно старше и чаще имели сопутствующие заболевания, что отражалось в виде более высокого индекса коморбидности M. Charlson. По основному диагнозу в большинстве случаев пациенты в группах существенно не различались, за исключением того, что у выживших пациентов по сравнению с умершими достоверно чаще встречался синдром Mallory— Weiss (табл. 1).

Помимо таких базовых характеристик, как пол, возраст, диагноз, проанализированы характеристики, связанные с тяжестью основного заболевания. Выжившие и умершие пациенты достоверно различались по степени тяжести геморрагического шока, среднему содержанию гемоглобина на момент диагностики кровотечения и по степени риска рецидива кровотечения, оцененного по шкале T. Rockall. По степени активности кровотечения по шкале J. Forrest пациенты распределены на три группы: с продолжающимся, остановившимся и отсутствующим кровотечением. Рецидив кровотечения достоверно чаще (51,6%) встречался в группе умерших пациентов, в группе выживших — 8,2%; p<0,001 (табл. 2).

При анализе факторов, связанных с особенностями оказания медицинской помощи, обращает на себя внимание достоверная разница в длительности госпитализации и пребывании в отделении реанимации и интенсивной терапии у умерших и выживших пациентов. Статистически значимые различия получены в частоте трансфузии ЭРМ и СЗП: у выживших пациентов — соответственно 39,1 и 7,5%, у умерших — 71,0 и 38,7% (p<0,001). При неэффективности эндоскопического гемостаза пациентам проводили открытое оперативное лечение. У выживших пациентов открытая операция выполнена в 2,8% случаев, у умерших — в 48,4% случаев; p<0,001 (табл. 3).

Для выявления ассоциативных связей между различными факторами и вероятностью наступления летального исхода при неварикозном кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта определены ОШ риска смерти и 95% ДИ. В качестве потенциальных предикторов летального исхода выбраны следующие переменные: индекс коморбидности M. Charlson, тяжесть кровопотери, наличие рецидива кровотечения, риск повторного кровотечения по шкале Т. Rockall и характеристики, связанные с особенностями оказания медицинской помощи (трансфузия СЗП и ЭРМ, необходимость в проведении открытой операции). Аргументами для включения перечисленных критериев в однофакторный анализ служили явная клиническая значимость предиктора и отсутствие тесной связи (мультиколлинеарности) с другими конфаундерами. Многофакторный логистический регрессионный анализ по мере удаления наименее значимых предикторов по методу пошагового отбора на основе критерия p показал следующие скорректированные факторы риска смерти: тяжесть кровопотери (ОШ 22,70; 95% ДИ 5,08—102,00), проведение открытой операции (ОШ 15,20; 95% ДИ 2,71—74,80), индекс коморбидности M. Charlson (ОШ 2,15; 95% ДИ 1,34—3,43), риск повторного кровотечения по шкале Т. Rockall (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,18—2,64); гемотрансфузия, напротив, является фактором, ассоциативно связанным со снижением летальности (ОШ 0,12; 95% ДИ 0,02—0,65) (табл. 4).

Вопреки успехам терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки число пациентов, поступающих в хирургический стационар с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, остается довольно высоким [1]. Кроме того, в нашем обсервационном исследовании получена высокая летальность — 9,9%. Эти и другие аргументы делают проблему изучения факторов риска неблагоприятного исхода при кровотечениях как никогда актуальной. Мы считаем, что выявление факторов риска смерти является основой принятия клинических, а в некоторых случаях и административных решений. Изученная группа пациентов довольно разнородна, тем не менее основную группу составляют пациенты с хронической и острой язвой двенадцатиперстной кишки и желудка, осложненной кровотечением.

В хирургической практике давно известно, что многие тяжелые коморбидные состояния способствуют развитию послеоперационных осложнений и повышению летальности, и в нашем исследовании индекс коморбидности M. Charlson [16] был также независимо ассоциирован с плохим прогнозом (см. табл. 4).

При анализе характеристик пациентов, связанных с тяжестью основного заболевания, следует обратить внимание на то, как существенно повышается летальность в зависимости от тяжести кровопотери (см. табл. 2). Очевидно, что степень тяжести кровопотери и в многофакторном анализе показала себя как главный определяющий фактор повышенного риска смерти у пациентов с кровотечениями (см. табл. 4).

Известно, что шкала J. Forrest может играть важную роль при оценке риска рецидива кровотечения и прогнозе смерти [8]. Некоторые эксперты не рекомендуют использовать данную классификацию для «неязвенных» заболеваний, однако в нашей клинике для принятий универсального решения о прогнозе принято любую эндоскопическую картину неварикозного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта оценивать по шкале J. Forrest. В настоящее время в МАУ ГКБ № 40 одним из критериев госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии является эндоскопическая картина, соответствующая группам FIA, IB и FIIA, IIB. Однако, вопреки сложившимся стереотипам, в нашем исследовании установлено, что отнесение пациента к той или иной группе по шкале J. Forrest не определяет прогноз заболевания, что может быть связано с субъективизмом врача-эндоскописта, а также с нерациональным применением шкалы J. Forrest для оценки риска повторного кровотечения при «неязвенных» заболеваниях. В любом случае до проведения дополнительных исследований мы рекомендуем воздержаться от использования шкалы J. Forrest для оценки прогноза и использовать ее лишь для определения тактики эндоскопического лечения. Оценка по шкале T. Rockall [9], напротив, показала себя как отличный инструмент для прогноза и продемонстрировала себя как независимый фактор риска летального исхода (см. табл. 4).

При однофакторном анализе установлено, что такие предикторы, как длительное пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапиии, потребность в гемо- и плазмотрансфузии, вазопрессорах, ассоциированы с высоким риском летального исхода, что в первую очередь может быть связано с тяжестью кровопотери. Открытая операция, которую проводят после неудачного эндоскопического гемостаза и часто выполняют как операцию отчаяния, связана с повышенным риском летального исхода (см. табл. 3). Несмотря на то что проведение открытой операции является независимым фактором риска смерти у пациентов с кровотечением (см. табл. 4), формат ретроспективного когортного исследования не позволяет сделать однозначные выводы о причинно-следственных связях между оперативным лечением и летальностью. Тем не менее определенные выводы можно сделать. Во-первых, современную тенденцию, направленную на сокращение частоты открытых операций при неварикозных кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, можно оценить положительно. Во-вторых, для предупреждения неудач при выполнении эндоскопического гемостаза, следует развивать альтернативные технологии, например чрескожную эмболизацию кровеносных сосудов и другие современные эндоскопические технологии [17].

Недостатком ретроспективного дизайна является «смещение» результатов в случае неучтенности влияния каких-либо конфаундеров. Мы выделили несколько наиболее важных факторов риска смерти: индекс коморбидности, рецидив кровотечения, трансфузия ЭРМ и СЗП, тяжесть кровопотери, высокий риск повторного кровотечения и проведение открытой операции. Впоследствии все перечисленные факторы внесли в уравнение логистической регрессии и получили скорректированные отношения шансов. Соответственно при оказании медицинской помощи пациентам с неварикозными кровотечениями мы рекомендуем учитывать следующие факторы риска смерти: тяжелая степень кровопотери, индекс коморбидности M. Charlson, риск повторного кровотечения по шкале Т. Rockall, с определенной оговоркой к факторам риска неблагоприятного исхода можно отнести и потребность в проведении открытой операции (см. табл. 4). Данные, полученные в нашем исследовании, могут быть основанием для дискуссии и для внесения некоторых изменений в Российские национальные рекомендации по терапии гастродуоденальных кровотечений.

Ограничения. Мы признаем наличие определенных ограничений в нашем исследовании: небольшой размер выборки; «смещенная» выборка, основанная только на госпитализированных пациентах; отсутствие оценки таких важных факторов риска, как тяжесть состояния пациента по шкалам APACHE II, O. Blatchford, отсутствие информации об анамнезе хронической язвенной болезни, а также о возможном приме аспирина, варфарина, кортикостероидов, оральных антикоагулянтов, гепаринов.

Таким образом, независимыми факторами риска, ассоциированными с неблагоприятным исходом у пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, госпитализированных в стационар, являются тяжелая степень кровопотери, высокий индекс коморбидности M. Charlson, высокий риск повторного кровотечения по шкале Т. Rockall; с определенной оговоркой к факторам риска неблагоприятного исхода можно отнести и потребность в проведении открытой операции.

Авторы выражают благодарность коллективам отделения анестезиологии и реанимации № 1 и хирургического отделения № 1 ГКБ № 40 Екатеринбурга за помощь в сборе и регистрации необходимой информации и заявляют об отсутствии какой-либо финансовой поддержки в проведении исследования и подготовке статьи.

Acknowledgments. The authors thank the staff of the ICU № 1 and surgical department № 1 of City Clinical Hospital № 40, Yekaterinburg for the linkage of the registry data. This work did not have financial support.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Б., Е.Н.

Сбор и обработка материала — Е.Т., В.Б.

Статистическая обработка данных — В.Б., М.А.

Написание текста — Е.Т., В.Б., М.А.

Редактирование — Е.Н., В.Р., М.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Тарасов Е.Е. — https://orcid.org/0000-0002-8390-9556; e-mail: tarassof@yandex.ru

Багин В.А. — https://orcid.org/0000-0002-5290-1519; e-mail: baginvla@gmail.com

Нишневич Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-4273-1878; e-mail: 14neva@gmail.com

Астафьева М.Н. — https://orcid.org/0000-0003-1656-3847; e-mail: mariaastafyeva@gmail.com

Руднов В.А. — https://orcid.org/0000-0003-0830-786X; e-mail: vrudnov@mail.ru

Прудков М.И. — https://orcid.org/0000-0003-2512-2760; e-mail: mip@okb1.ru

Автор, ответственный за переписку: Багин В.А. — e-mail: baginvla@gmail.com