Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мезенова Т.В.

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

Форсифицированная терапия остеоартрита: расширяя границы возможного

Авторы:

Мезенова Т.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(5): 91‑95

Просмотров: 254

Загрузок: 10

Как цитировать:

Мезенова Т.В. Форсифицированная терапия остеоартрита: расширяя границы возможного. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(5):91‑95.
Mezenova TV. Forced osteoarthritis therapy: expanding the scope of the possible. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2018;(5):91‑95. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2018591-95

?>

Остеоартроз ― хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся деградацией суставного хряща с последующими изменениями в субхондральной кости и развитием краевых остеофитов, приводящее к потере хряща и сопутствующему поражению других компонентов сустава (синовиальная оболочка, связки). В иностранной литературе «остеоартроз» все чаще заменяется термином «остеоартрит», таким образом подчеркивается роль воспалительного процесса в патогенезе заболевания.

Остеоартрит (ОА) ― самый распространенный хронический артрит, которым страдают около 15% населения земного шара [1]. В России насчитывают около 14,3 млн больных ОА, его распространенность за последние годы возросла на 48%, а ежегодная первичная заболеваемость ― более чем на 20%. Ожидается рост распространенности ОА за счет постарения популяции и увеличения лиц с ожирением [2, 3]. По прогнозам, к 2020 г. ОА займет 4-е место среди причин инвалидности [4]. Из-за высокой распространенности и риска ранней инвалидизации ОА относят к заболеваниям, имеющим важное медико-социальное значение для общества. Среди значимых факторов риска заболевания выделяют возраст, женский пол, повышенную массу тела и травмы.

В основе дегенеративного процесса лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь — хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц. Поражение суставного хряща с нарушением катаболических и анаболических процессов в матриксе служит морфологической основой ОА, но сам хрящ не является непосредственным источником клинической симптоматики данного заболевания, что может быть одной из причин отсутствия прямой связи между характером структурных изменений и выраженностью болевого синдрома.

Возникновение болевого синдрома обусловлено различными механизмами и прежде всего развитием воспалительного процесса. Важная роль в патогенезе боли при ОА принадлежит синовиальному воспалению и иммунным нарушениям. Воспаление участвует в деградации хряща за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и других, которые способствуют активации ряда ферментов (коллагеназы, агреканазы, эластазы, простагландина Е2 и пр.), повреждающих коллаген и протеогликаны. Важнейшим классом ферментов, разрушающих ткань хряща, являются матриксные металлопротеиназы (ММП).

Начавшееся высвобождение биологически активных веществ поддерживает воспаление в тканях сустава, в результате чего происходит повреждение синовиальной оболочки сустава с развитием реактивного синовита и повышением продукции провоспалительных цитокинов, что замыкает порочный круг. Кроме того, цитокины индуцируют высвобождение простагландина Е2 и гистамина из хондроцитов и тучных клеток, что в свою очередь может приводить к повышению чувствительности ноцицепторов. Все эти факторы играют важную роль в моделировании воспаления и формировании боли при ОА [5].

С учетом вышеизложенного подтверждается обоснованность использования симптоматических препаратов замедленного действия для лечения ОА ― SYSADOA. Наиболее изученным представителем этой группы препаратов, называемых также хондропротекторами, является фармацевтическая субстанция хондроитина сульфат (ХС).

Хондроитина сульфат (Chondroitin sulfate): результаты исследований, подтверждающие фармакологическую активность препарата

ХС представляет собой гетерогенный класс полисахаридов, что обусловлено наличием разного числа сульфатных групп, присоединяющихся в различных позициях, и различиями в молекулярном весе (мол. масса ― 20 000―30 000). ХС ― гликозаминогликан, представленный в некоторых тканях тела, ингибирует разрушение хряща. Существуют 2 типа ХС. Хондроитин-4-сульфат (см. рисунок),

Структурная формула части молекулы хондроитин-4-сульфата: R1=H, R2=SO3.
у которого сульфогруппа расположена у 4-го атома углерода N-ацетилгалактозаминового остатка, извлекается преимущественно из тканей млекопитающих. Хондроитин-6-сульфат, у которого сульфогруппа расположена у 6-го атома углерода, извлекается преимущественно из акульего хряща. Эти 2 типа ХС неодинаковы и имеют различные молекулярный вес, потенциальную биодоступность и чистоту [6].

Еще в 60-е годы ХХ века исследователями был сделан вывод, послуживший основанием для применения ХС в терапии ОА. В 1963 г. опубликована статья, в которой были представлены данные исследования при аутопсии уровня ХС в хрящах суставов людей, при жизни страдавших О.А. Оказалось, что количество ХС в таких случаях снижено и прямо коррелирует с тяжестью поражения сустава. Также изменяется соотношение ХС и белка в протеогликане хряща в сторону белка. Авторы предположили, что основной причиной этих нарушений при ОА является усиление ферментативного разрушения хряща [7]. В одном из ранних исследований in vitro было показано, что ХС вызывает увеличение содержания РНК в хондроцитах, коррелирующее с повышением синтеза протеогликана и коллагена, ингибирует активность лейкоцитарной эластазы. Наиболее эффективным ингибитором оказался хондроитин-6-сульфат, способный ингибировать эластазу на 60% [8].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются важнейшим классом ферментов, разрушающих ткань хряща. Показано, что ХС на 28% ингибирует синтез ММП-3 (ключевое звено гомеостаза суставных протеогликанов) хондроцитами, индуцированный ИЛ-1b [9]. В модели ОА у крыс ХС предотвращал повышение уровня ММП-9 ― пускового момента хрящевой и костной деградации [10]. Также было продемонстрировано, что ХС снижает активность индуцированной липополисахаридами ММП-13 в хондроцитах, что сопровождается уменьшением активации р38 митоген-активированной белковой киназы и экстрацеллюлярной сигнальной регулирующей киназы [11]. В другом исследовании ХС уменьшал ИЛ-1b индуцированную экспрессию ММП-13 хондроцитами [12].

Позднее на модели ОА у кроликов было установлено, что ХС зависимым от дозы образом подавляет стимулированный ИЛ-1 синтез простагландина синовиальными фибробластами, отменяет зависимую от ИЛ-1 ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует (в отличие от глюкозамина) зависимый от ИЛ-1 синтез коллагеназы и активность агреканазы (фермента, участвующего в разрушении протеогликана хряща) [13].

В исследовании in vitro ХС ингибировал индуцированную ИЛ-1b экспрессию генов NO синтазы, циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) и микросомальной простагландин-Е-синтазы-1 (mPGES-1) [14]. На мышах специальной породной линии (40 C57 Black 6N mice), склонных к поражению суставов по типу ОА, показано, что у них повышена продукция оксида азота (NO), а предварительное введение ХС ее нормализует. Авторы считают, что высокий уровень NO в хряще может быть важным звеном патогенеза повреждения и хряща, и субхондральной кости при О.А. Таким образом, подавление синтеза NO хондроцитами ― важный элемент терапевтического действия ХС [8]. В исследовании in vitro показана способность ХС подавлять и индуцированный NO апоптоз хондроцитов [15].

В последние годы большое внимание привлекают патологические эффекты фактора транскрипции NF-kB (ядерный фактор «каппа-би»). Были получены экспериментальные данные об ингибиции NF-kB в гепатоцитах при использовании Х.С. Авторы высказывали предположение, что ХС может использоваться и при других заболеваниях, так как в хряще некоторые эффекты ХС могут быть связаны с ингибицией фактора ядерной транслокации NF-kB, а в синовиальной мембране подавление отека и эффузии ХС ― с ингибицией ядерной транслокации NF-kB. Эти исследования подтверждают гипотезу, что ХС способен редуцировать активацию NF-kB и в других тканях [16].

Также в исследовании показано, что продукты ферментной деполимеризации эндогенных и экзогенных ХС (полисахариды весом 3―15 кДа) способны напрямую системно влиять на такие компоненты иммунного ответа, как хемотаксис лейкоцитов, освобождение лизоцима из лизосом, а также защищать плазматические мембраны от активных форм кислорода. Если нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) больше действуют на экссудацию и, соответственно, отек, то ХС ― на клеточные реакции [17].

Проведенные in vitro и in vivo исследования выявили выраженное усиливающее влияние ХС на процесс синтеза протеогликанов на модели ОА (повреждение хряща, инициированное хемопапаином) [18].

Рассмотренные выше результаты достоверно подтверждают наличие противовоспалительного эффекта у ХС. В настоящее время эффективность хондропротекторов, в том числе ХС, хорошо изучена и подтверждена во многих экспериментальных и клинических исследованиях [11, 19―21]. Хондропротекторы являются обязательным компонентом комплексной терапии ОА, рекомендованы с этой целью Европейской антиревматической лигой (EULAR) для уменьшения боли, улучшения функции суставов; эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после их отмены, кроме того, они хорошо переносятся больными [22].

Данные клинической эффективности ХС при ОА

В 2015 г. в базе Кокрановской библиотеки опубликованы данные по оценке ХС при ОА [23]. Из числа найденных в электронных ресурсах публикаций были отобраны и включены в обзор 43 исследования с участием 9110 пациентов. В рамках 43 исследований 4962 пациента получали терапию хондроитином (в монотерапии или в комбинации с глюкозамином, НПВП), 4148 участников были включены в группы контроля. Длительность исследований составляла от 1 мес до 3 лет. Данные для метаанализа собраны из 30 исследований, остальные исследования не были включены в метаанализ по причине расхождения основных критериев оценки, использованных в метаанализе. Из 30 исследований в 18 оценивалась эффективность ХС по сравнению с плацебо, в 7 ― комбинированная терапия хондроитином и глюкозамином по сравнению с плацебо, в 8 ― комбинированная терапия хондроитином и глюкозамином по сравнению с контролем, в 3 ― терапия хондроитином по сравнению с контролем. Кокрановский обзор показал, что у пациентов с ОА ХС:

― достоверно эффективен в отношении болевого синдрома при длительности терапии до 6 мес;

― облегчает боль в коленных суставах на 20%;

― значимо повышает качество жизни по индексу Лекена (комбинированная оценка боли, физической функции и инвалидности);

― замедляет сужение суставной щели (по данным рентгенографии);

― вызывает побочных эффектов не больше, чем другие препараты.

Первый лекарственный препарат фармацевтической субстанции ХС в форме раствора для инъекций был синтезирован и апробирован в 1987 г. во Всесоюзном научно-исследовательском институте технологии кровезаменителей и гормональных препаратов. Мукосат имеет в своей базе все фундаментальные исследования (доклинические и клинические) и с 1994 г. используется в качестве лекарственного средства у взрослых для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний. Данные симптом- и структурно-модифицирующих эффектов препарата Мукосат соответствуют данным Кокрановского обзора: Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015 г. [23].

Терапия ХС:

― обеспечивает клинически значимое облегчение боли по сравнению с плацебо;

― повышает качество жизни по индексу Лекена;

― замедляет сужение суставной щели по данным рентгенографии.

Данные клинических исследований (КИ) препарата Мукосат [24]

Терапия препаратом Мукосат:

― обеспечивает клинически значимое облегчение боли;

― улучшает показатели суставного синдрома;

― повышает качество жизни по индексу Лекена;

— курсовое применение препарата Мукосат замедляет сужение суставной щели по данным рентгенографии.

Фармакокинетика ХС

В отличие от биоактивных концентратов Мукосат имеет изученную фармакокинетику. После внутримышечного введения ХС легко всасывается. Уже через 30 мин после инъекции он обнаруживается в крови в значительных концентрациях. Максимальная концентрация ХС в плазме достигается через 1 ч, затем постепенно снижается в течение 2 сут. ХС накапливается главным образом в хрящевой ткани. Синовиальная оболочка не является препятствием для проникновения препарата в полость сустава. Через 15 мин после внутримышечной инъекции ХС обнаруживается в синовиальной жидкости, затем он попадает в суставной хрящ, где содержание препарата достигает максимума через 48 ч [25].

Наряду с дегенеративными изменениями в развитии и прогрессировании ОА важную роль играет воспаление. В пораженном суставе усиливается продукция провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы, что инициирует реакции воспаления и усугубляет повреждение хрящевой ткани и окружающих сустав структур.

Традиционно хондропротекторы рассматривались исключительно как вещества, влияющие лишь на трофику хряща и его структуру, и их эффекты зачастую связывали с непосредственным влиянием на хрящевую ткань и ее частичным восстановлением. В настоящее время представления о механизмах действия хондропротекторов существенно изменились. Это связано прежде всего с открытием их противовоспалительных и анальгетических свойств, которые проявляются гораздо раньше, чем восстанавливается структура хрящевой ткани.

Доказанная в многочисленных in vitro и in vivo исследованиях способность SYSADOA ингибировать провоспалительные цитокины открывает новые перспективы для препаратов этой группы в терапии ОА. С учетом вышеизложенного важно включение в комплексную терапию ОА лекарственных препаратов, патогенетическое действие которых проявляется как уменьшением выраженности воспаления в суставах, так и замедлением дегенеративных процессов в них.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail