Развитие варикозного пищеводно-желудочного кровотечения (ВПЖК), вызванного портальной гипертензией у больных циррозом печени, является тяжелым угрожающим жизни осложнением [1—3]. Это объясняется рядом причин: 1) самим фактом массивной, как правило, геморрагии; 2) выраженными нарушениями плазменных и клеточных факторов свертывания, обусловленными фоновым поражением печени, и тромбоцитопенией вследствие сопутствующего гиперспленизма, снижающими эффективность гемостатических мероприятий; 3) усугублением печеночной недостаточности из-за снижения перфузии печени вследствие кровопотери.

Российские национальные клинические рекомендации [4] и аналогичные документы, созданные под эгидой международных профессиональных хирургических сообществ [5, 6], устанавливают определенную последовательность проведения комплекса лечебно-диагностических мероприятий. В первую очередь это немедленное размещение пациента в палате интенсивной терапии, что создает условия для реализации предписанной программы. Меры медикаментозного гемостаза включают внутривенное введение селективных вазоконстрикторов (из группы терлипрессина и/или синтетического производного соматостатина — октреотида), восполнение объема циркулирующей плазмы и (при необходимости) возмещение кровопотери, применение ингибиторов фибринолиза и ингибиторов протонной помпы. Процедура эзофагогастродуоденоскопии несет не только диагностическую, но и лечебную функцию. При наличии опытного специалиста необходимо выполнить эндоскопическое лигирование (ЭЛ) или склерозирование (ЭС) кровоточащих вариксов, являющиеся способами достижения устойчивого гемостаза. Отсутствие такой возможности требует применения баллонной компрессии с помощью зонда Блэкмора—Сенгстакена. Следует заметить, что доказанная эффективность процедуры ЭЛ (и ЭС) не позволяет полностью предотвратить развитие рецидива геморрагии из-за сохраняющейся портальной гипертензии [7, 8]. В связи с этим следующим этапом лечения является проведение портосистемного шунтирующего вмешательства, которое устраняет портальную гипертензию, представляющую собой главное патогенетическое звено ВПЖК. Предпочтением пользуется операция трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования (transjugular intrahepatic portosystemic shunt — TIPS/ТИПС) [9, 10]. От трансабдоминальных лапаротомных аналогов она отличается меньшей травматичностью и хорошей переносимостью пациентами, находящимися в суб- или декомпенсированной стадии хронической печеночной недостаточности (соответствующей классам В и С по Child—Pugh), а также высокой эффективностью достижения портальной декомпрессии. Результатом успешного применения описанных мероприятий может стать проведение завершающего этапа лечебной программы — трансплантации печени.

Анализ показателей летальности при ВПЖК свидетельствует, что в большинстве районных и городских больниц, работающих в сфере оказания скорой помощи, отсутствуют возможности для проведения ЭЛ/ЭС в экстренном или срочном порядке. Осуществление же хирургической попытки (в форме прошивания кровоточащих вен, азигопортального разобщения или портосистемного шунтирования) остановить кровотечение на фоне безуспешных консервативных мероприятий, нарастающей анемии и усугубляющейся печеночной недостаточности является, как правило, актом отчаяния и крайне редко спасает пациента от смерти. Значимое снижение летальности и уменьшение склонности пищеводно-желудочной геморрагии к рецидиву на этапе медикаментозно-компрессионного гемостаза (МКГ) достижимы лишь при условии повышения его эффективности. Решение этой задачи представляется весьма трудным, так как ВПЖК у большинства пациентов с циррозом печени происходит на фоне расстройств в системе гемостаза и тромбоцитопении.

В результате ряда недавних научных исследований была установлена роль серотонина в усилении адгезивной способности тромбоцитов [11—13]. Однако до настоящего времени не изучено влияние серотонина на процесс формирования кровяного сгустка в условиях тромбоцитопении, а также не исследована возможность повышения эффективности гемостатической терапии, проводимой больным с ВПЖК, с помощью включения в комплекс мер МКГ препарата серотонина, а именно серотонина адипината.

Цель исследования — улучшить результаты лечения пациентов с ВПЖК, вызванными портальной гипертензией цирротического генеза, с помощью включения в комплекс мероприятий МКГ серотонина адипината для повышения эффективности гемостатической терапии в условиях тромбоцитопении при невозможности применения мер эндоскопического гемостаза в экстренном или срочном порядке.

Из 440 больных с угрожающими жизни осложнениями портальной гипертензии, обусловленной циррозом печени, опытом лечения которых с 2007 г. по настоящее время располагает университетская хирургическая клиника РостГМУ, у 338 (76,8%) поводом для госпитализации стали острые или состоявшиеся в недавнем анамнезе ВПЖК. По гендерному признаку преобладали мужчины — 66,3%, по этиологическому фактору — вирус-ассоциированный цирроз печени — 57,1%, средний возраст больных 49,8±5,1 года. Варикозная трансформация вен пищевода и желудка, приведшая к кровотечению, редко была единственным признаком портальной гипертензии. Спленомегалия выявлена у 280 (82,8%) больных, признаки гиперспленизма со значимой тромбоцитопенией менее (100·10⁹/л) — у 237 (70,1%), асцит — у 82 (24,3%) больных. Доля пациентов с компенсированной стадией печеночной недостаточности, классифицированной в соответствии с общепринятыми критериями Child—Pugh (класс А), составила всего 4,7% (16 человек), с классами В (субкомпенсированная) и С (декомпенсированная) — 51,2% (173) и 44,1% (149) соответственно. Процедура Э.Л. пищеводных вариксов выполнена в 162 наблюдениях (2010—2017 гг.), но лишь в 22 (13,6%) из них она применена на этапе осуществления первичного гемостаза. Операция TIPS/ТИПС проведена у 157 больных (2007—2017 гг.), из них у 7 по экстренным показаниям в связи с безуспешностью медикаментозных и эндоскопических мероприятий. У 56 пациентов последовательно выполнены оба вмешательства, интервал между которыми составил от 7 до 90 дней (в среднем 27,7±4,5 дня); 6-недельная летальность после операции TIPS/ТИПС составила 1,3% (умерли 2 больных).

В основу настоящего исследования положен клинический материал, представленный двумя группами наблюдений, сопоставимых по основным клинико-диагностическим параметрам. Следует подчеркнуть, что пациентам обеих групп процедуру ЭЛ не удалось выполнить в экстренном или срочном порядке по причинам объективного характера, но большинству из них она была проведена впоследствии. В 1-ю (контрольную) группу включены 60 больных с ВПЖК, которым проведен комплекс мероприятий МКГ, регламентированных Российскими национальными клиническими рекомендациями. Во 2-ю группу клинического исследования вошли также 60 больных, которым в комплекс мер гемостаза включен серотонина адипинат в дозе 30—50 мг в сут на протяжении 3—5 дней. Группы были сопоставимы также по выраженности печеночной недостаточности и степени тяжести кровопотери. Средний балл Child—Pugh в 1-й (контрольной) группе составил 8,8±0,72, во 2-й — 9,2±0,81 (р>0,05). Тяжесть кровопотери (по А.И. Горбашко, 1983 г.) у большинства больных обеих групп расценена как средняя: у 38 (63,3% в 1-й группе и у 43 (71,7%) во 2-й). У остальных была тяжелая кровопотеря. Пациенты с легкой степенью кровопотери исключены из исследования. Изучены следующие клинические параметры: 1) быстрота достижения и эффективность гемостаза; 2) частота развития рецидивных (до 5 сут) и повторных (свыше 5 сут) эпизодов геморрагии; 3) необходимость в хирургическом пособии при отсутствии эффекта от предпринятого МКГ; 4) летальность.

Алгоритм лечебных процедур в обеих группах был следующим. Из приемного отделения больной сразу поступал в палату интенсивной терапии, где определяли степень кровопотери и трансназально устанавливали баллонный зонд Блэкмора—Сенгстакена. Комплекс мер МКГ включал введение селективных вазоконстрикторов (терлипрессина и/или октреотида); плазмозамещение, а при необходимости гемотрансфузию, поводом для осуществления которой являлось падение уровня гемоглобина ниже 80 г/л и гематокрита до 24% и ниже; введение ингибиторов фибринолиза (препаратов аминометилбензойной или транексамовой кислоты) с гемостатической целью и ингибиторов протонной помпы для профилактики лизиса кровяного сгустка на вариксе. Пациентам 2-й клинической группы дополнительно назначали серотонина адипинат в дозе 30—50 мг в сут внутривенно на инфузомате, курсом продолжительностью 3—5 сут.

Для подробного изучения процесса формирования кровяного сгустка на пищеводном вариксе на фоне мероприятий МКГ в условиях выраженной тромбоцитопении (менее 50·10⁹/л) выполнены морфологические исследования у 18 пациентов, распределенных в 2 дополнительные подгруппы численностью 7 и 11 человек, в которых принимали меры МКГ, соответствующие таковым в 1-й (контрольной) и 2-й группах клинического исследования, и проводили процедуру ЭЛ в течение ближайшего часа. Биопсию формирующегося или сформированного сгустка вместе с участком стенки варикса осуществляли тотчас после наложения кольца на основание варикса, что позволяло взять биопсийный материал безопасно (рис. 1 и 2).

Электронную микроскопию ультратонких срезов препаратов кровяных сгустков с участком стенки варикса после двойной фиксации глютаральдегидом и 1% раствором четырехокиси осмия, окрашивания уранилацетатом, а затем цитратом свинца по Рейнольдсу проводили на просвечивающем электронном микроскопе Tecnai G2 Spirit Bio TWIN (Нидерланды) с ускоряющим напряжением 120 кВ.

У этих же пациентов в дополнение к рутинным методам исследования свертывающей системы крови (активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени, международного нормализованного отношения, уровня Д-димеров и растворимых фибрин-мономерных комплексов) выполняли исследование системы гемостаза с помощью теста «тромбодинамика» [14], который позволяет изучить пространственный процесс формирования сгустка от стенки сосуда в глубь плазмы, а также определить его количественные параметры (время задержки роста сгустка — Tlag, мин; начальную скорость роста сгустка — Vi, мкм/мин; стационарную скорость роста сгустка — Vst, мкм/мин; размер сгустка — CS, мкм; плотность образовавшегося фибринового сгустка и его структуру — D, усл.ед.) и, более того, визуализировать рост фибринового сгустка с помощью последовательных снимков. Исследование проводили на отечественном аппарате «Регистратор тромбодинамики Т-2» (производства компании «ГемаКор») через 1 и 5 сут от начала гемостатических мероприятий.

В 1-й (контрольной) группе 6-недельная летальность составила 46,7% (умерли 28 пациентов). Из 28 больных у 18 (64,3%) причинами смерти явились безуспешность принимаемых мер МКГ — у 5 (17,9%), а также возникновение у 13 (46,4%) пациентов рецидива геморрагий (в первые 5 сут) и повторных кровотечений (позже 5 сут), приведших к развитию ДВС-синдрома, прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточности. В 14 наблюдениях при отсутствии эффекта от мер по остановке кровотечения были предприняты «операции отчаяния» в виде гастротомии, прошивания кровоточивших вариксов при их визуализации, деваскуляризирующих вмешательств с целью азигопортального разобщения типа Таннера—Пациоры. Причиной смерти 10 пациентов (35,7% от числа умерших) стало прогрессирование печеночной и развитие острой почечной недостаточности. У них отмечался «светлый» промежуток в результате временного успешного гемостаза. Однако в последующие несколько суток происходило ухудшение состояния на фоне быстрого нарастания клинической картины гепаторенального синдрома и имел место летальный исход, несмотря на проведение интенсивных лечебных мероприятий. Из 34 больных, у которых меры МКГ были эффективными, у 29 впоследствии проведена процедура ЭЛ, а затем у большинства из них операция TIPS/ТИПС.

Во 2-й группе 6-недельная летальность составила 33,3% (умерли 20 больных). Причиной смерти 13 (65,0%) из 20 умерших стала безуспешность медикаментозных мер гемостаза (1, или 5,0%), а также недостаточная их эффективность, приведшая к рецидиву геморрагии (12, или 60,0%). У 10 пациентов 2-й группы при отсутствии эффекта от МКГ были предприняты хирургические вмешательства: прошивание кровоточивших вариксов при их визуализации, азигопортальное разобщение (операция Таннера—Пациоры). Причиной смерти еще 7 (35,0%) пациентов стало развитие гепаторенального синдрома и прогрессирование печеночной недостаточности. Из 40 больных, у которых меры МКГ оказались эффективными и привели к остановке кровотечения, у 33 впоследствии проведена процедура ЭЛ пищеводных вариксов, а затем у большинства из них операция TIPS/ТИПС.

Сравнительные данные по структуре и причинам летального исхода представлены в таблице.

При морфологическом исследовании установлено более раннее формирование сгустка на вариксе при включении в комплекс мер МКГ серотонина адипината. В препаратах, полученных в обеих подгруппах на 30—40-й минуте от начала терапии, выявлены сходные признаки формирования рыхлого тромба (рис. 3).

Результаты морфологических исследований нашли подтверждение при интерпретации теста «тромбодинамика». По показателям стационарной скорости роста сгустка (Vst) и времени образования спонтанных сгустков (Tsp) разница значений через 1 и 5 сут в подгруппах отсутствовала. Время задержки роста сгустка (Tlag) и начальная скорость роста сгустка (Vi) через 1 сут показали более раннее формирование фибринового сгустка в подгруппе больных, подвергшихся МКГ с включением серотонина адипината: для Tlag — 0,78±0,21 и 1,28±0,17 мин соответственно (р>0,05), для Vi — 45,29±6,22 и 34,38±5,17 мкм/мин соответственно (р>0,05). Наиболее выраженные изменения имели место в показателе D, характеризующем плотность образовавшегося фибринового сгустка: 26 760±3410 и 11 630±3170 ед. соответственно (р<0,05). Разница значений обусловлена формированием более плотного сгустка в течение меньшего периода, несмотря на сниженную концентрацию фибрина и выраженную тромбоцитопению за счет усиления агрегационной способности тромбоцитов. Через 5 сут разница значений не столь очевидна, но по показателю D остается достоверной (р<0,05).

Таким образом, возникающее на фоне портальной гипертензии цирротического генеза варикозное пищеводно-желудочное кровотечение с большим трудом поддается медикаментозно-компрессионной терапии и нередко приводит пациента к смерти, особенно в тех ситуациях, когда лечебное учреждение не располагает возможностями или специалистом для выполнения эндоскопического гемостаза. Установлено, что включение в комплекс мер медикаментозно-компрессионного гемостаза серотонина адипината в дозе 30—50 мг в сут внутривенно курсом продолжительностью 3—5 сут позволяет добиться прекращения пищеводно-желудочной геморрагии, происходящей на фоне тромбоцитопении, за счет усиления адгезивной способности тромбоцитов и формирования плотного фибринового сгустка. Более надежная остановка кровотечения позволяет снизить риск рецидива геморрагии и создает предпосылки для проведения дальнейших мероприятий по достижению устойчивого гемостаза с помощью процедуры эндолигирования, когда такая возможность возникает, а также выполнения портосистемного шунтирующего вмешательства (в частности, операции трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.