Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) на протяжении многих десятилетий остаются важнейшей клинической проблемой, затрагивающей профессиональную сферу врачей практически всех специальностей. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей (НК) является довольно распространенным заболеванием и, к тому же, может привести к одному из наиболее опасных для жизни больного осложнений, такому как тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА). ТГВ и ТЭЛА имеют общие патогенетические корни, представляют собой одну из главных угроз для здоровья и являются наиболее распространенным нарушением системы кровообращения [1, 13, 14].

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что частота ТГВ составляет 160 случаев на 100 000 населения, ТЭЛА - 50 на 100 000 [13]. Согласно данным МЗ РФ, в России регистрируется около 250 000 случаев острых ТГВ ежегодно. Частота ТГВ НК у оперированных больных возрастной группы от 40 до 59 лет превышает аналогичный показатель в более молодой группе (до 40 лет) в 3,5 раза, а среди оперированных в возрасте 60 лет и старше - в 6 раз [1, 6, 7]. По данным разных авторов, до 85% случаев ТЭЛА обусловлены тромбозом в системе нижней полой вены (НПВ). По данным патологоанатомического исследования 749 умерших от ТЭЛА, в 83,6% случаев источником эмболии был тромбоз в системе НПВ, при этом в 68,1% случаев он локализовался в бедренной, подвздошной и НПВ. Как правило, эмболы возникают из формирующихся тромбов подколенно-бедренного и бедренно-подвздошно-кавального сегментов [3, 9, 12].

При неадекватном лечении ТГВ риск ТЭЛА значительно возрастает, а по некоторым данным [6-8], на фоне адекватной терапии ТЭЛА зарегистрирована лишь в 3,33%случаев.

Несмотря на широкое использование АКТ и фибринолитической терапии, у 80-95% больных, перенесших острый тромбоз, в дальнейшем развивается посттромботическая болезнь, составляющая до 28% всех заболеваний венозной системы. Около 40% больных становятся инвалидами II-III группы.

АКТ является основным методом лечения ТГВ и ТЭЛА, но и она имеет ряд противопоказаний и осложнений, а при флотирующем тромбозе может быть неэффективна относительно легочной эмболии. Поэтому хирургические способы лечения и профилактики ТЭЛА не потеряли своей актуальности. К ним относят прямую и эндоваскулярную тромбэктомию, чрескожную имплантацию кава-фильтров различной конструкции, перевязку магистральных вен или пликацию НПВ. Революционным решением данной проблемы явилась разработка методов имплантации противоэмболических фильтров в НПВ [3, 4, 7, 8]. Однако эксперты считают неоправданным рутинное использование мер хирургической профилактики ТЭЛА, в том числе имплантации кава-фильтра. Они могут быть рассмотрены при невозможности применения адекватных доз антикоагулянтов из-за высокого риска геморрагических осложнений, распространенном эмболоопасном тромбозе бедренного и/или илеокавального сегментов, рецидивирующей массивной ТЭЛА с высокой (более 50 мм рт.ст.) легочной гипертензией.

Противоэмболические кава-фильтры надежно предотвращают ТЭЛА, частота развития послеоперационной эмболии не превышает 1,2%. Возникновение ТЭЛА объясняют рядом причин: ошибочной имплантацией кава-фильтра в притоке НПВ, неправильной его фиксацией, образованием тромбов между фильтром и почечными венами, тромбозом расширенных паракавальных коллатералей, образованием тромбов на поверхности фильтра. Вместе с тем в отдаленном периоде в большом проценте случаев после имплантации кава-фильтров развивается их тромбоз с развитием тяжелой посттромботической болезни Н.К. Поэтому во всех этих ситуациях базовым способом лечения венозного тромбоза и ТЭЛА является консервативная АКТ, которую нужно проводить после любого из перечисленных вмешательств.

Согласно существующим рекомендациям, АКТ показана всем больным с ТГВ и ТЭЛА при отсутствии противопоказаний. Лечение должно осуществляться терапевтическими дозами НФГ, НМГ, фондапаринукса натрия, антагонистами витамина К, новыми пероральными антикоагулянтами [8].

Длительность лечения антикоагулянтными препаратами зависит от характера тромбоза (спровоцированный или идиопатический) и уровня поражения конечности (дистальный или проксимальный тромбоз). Несмотря на то что АВК показали высокую эффективность, которая выражается в более чем 5-кратном снижении риска рецидива ВТЭО, их применение сопряжено с существенными осложнениями, такими как 3-кратное увеличение риска геморрагических осложнений, необходимость постоянного лабораторного мониторинга степени гипокоагуляции и коррекции дозы препарата, взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами [6, 8, 13]. Баланс между риском и пользой длительной АКТ остается предметом дискуссий, даже несмотря на сохраняющуюся на протяжении длительного времени высокую вероятность рецидива ТГВ после первично перенесенного эпизода. Таким образом, давно назрела необходимость появления безопасного, эффективного, простого в применении альтернативного перорального антикоагулянта.

Появление новых пероральных антикоагулянтов расширило возможности лечения ВТЭО. Первым зарегистрированным препаратом для лечения и профилактики ВТЭО среди новых пероральных антикоагулянтов является ривароксабан (Ксарелто). Эффективность ривароксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) (объединенных общим названием EINSTEIN), а его лекарственная форма - таблетки для перорального приема, позволяет говорить о большем удобстве для пациента по сравнению со стандартной терапией низкомолекулярными гепаринами с последующим переходом на АВК, требующими регулярного контроля МНО. Кроме того, ривароксабан продемонстрировал высокий уровень безопасности в течение длительного времени лечения (до 1 года) в ставнении со стандартной терапией АВК, отмена которой из-за неудобства терапии (необходимость постоянного мониторинга параметров коагуляции, соблюдение диеты), фармакологической резистентности, в том числе и высокого риска кровотечений, рано или поздно требуется у значительной части пациентов.

Эффективность и безопасность ривароксабана также были подтверждены в исследовании реальной клинической практики XALIA. Частота массивных кровотечений и рецидивов ВТЭО, а также смертность от всех причин была низкой в группе пациентов, получавших Ксарелто, что соответствует результатам исследования EINSTEIN DVT [11, 15].

Цель настоящего исследования - оценка эффективности, безопасности и удобства терапии венозного тромбоза в сочетании с ТЭЛА пероральным антикоагулянтом ривароксабаном, начиная с первых суток лечения.

Проведено проспективное клиническое исследование пациентов с ВТЭО, разделенных на две группы и получавших 2 режима АКТ согласно существующим рекомендациям. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. В исследование включали пациентов, поступивших в отделение сосудистой хирургии Самарской областной клинической больницы им. В.Д. Середавина в 2014-2015 гг. с инструментально верифицированным острым ТГВ НК и ТЭЛА. Критерии включения в исследование: инструментально подтвержденный тромбоз подвздошно-бедренного венозного сегмента с признаками флотации тромба и длиной свободной головки 4 см и более; информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: проведение тромболитической терапии, тяжелые нарушения функции печени и почек, противопоказания к АКТ в связи с высоким риском кровотечения. Наличие кава-фильтра не являлось критерием исключения.

Больные были разделены на две группы, однородные по возрасту, полу, уровню ТГВ и степени поражения ТЭЛА. В 1-ю, контрольную, группу вошли 78 (63%) больных, во 2-ю, основную, - 46 (37%) пациентов. В исследование также включены 9 пациентов с кава-фильтром (в 90% случаев - фильтр TrapEase фирмы «Cordis»).

Пациентам контрольной группы на протяжении первых 24-48 ч назначали терапию НФГ или НМГ в лечебных дозировках с последующим переходом на АВК под контролем МНО. Больные, вошедшие во 2-ю группу исследования, начиная с первых суток получали ривароксабан по 15 мг 2 раза в день на срок до 3 недель от начала терапии, затем переходили на однократный ежедневный прием 20 мг препарата. Срок лечения составлял 3 мес при дистальном тромбозе, 6 мес при спровоцированном проксимальном венозном тромбозе с известными обратимыми факторами риска; длительно (более 12 мес) при идиопатическом, рецидивирующем ТГВ, а также венозном тромбозе, развившемся на фоне наличия необратимых факторов риска (онкологическое заболевание).

Срок лечения в соответствии с отечественными рекомендациями определялся индивидуально. В обеих группах АКТ на стационарном и амбулаторном этапах лечения сочеталась с компрессией НК эластическим трикотажем с давлением 23-32 мм рт.ст. и применением флебопротекторов: сочетание гесперидина с диосмином или монотерапия диосмином, применением антибактериальных препаратов и отхаркивающих средств в случае развития инфаркт-пневмонии.

Основными конечными точками исследования были: развитие клинических признаков ТЭЛА, инструментально подтвержденный рецидив или нарастание венозного тромбоза, геморрагические осложнения. Геморрагические осложнения включали:

- большие: кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии, или локализующиеся в анатомически значимых областях (полость черепа, спинномозговой канал, суставная полость, перикард, ретроперитонеальное пространство, внутримышечное с развитием компартмен-синдрома, внутриглазное, или приведшее к летальному исходу);

- значимые: кровотечения, не соответствующие критериям «большого» осложнения, но потребовавшие медицинского вмешательства для достижения гемостаза или временной приостановки АКТ;

- малые: любые кровотечения или кровоизлияния в мягкие ткани, не соответствующие критериям «большого» и «значимого», не потребовавшие обращения к врачу и приостановки АКТ.

Статистическая обработка данных произведена с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics v.19.0.

Практически всем больным с проксимальным венозным тромбозом (илеофеморальный сегмент), выявленным по данным ультразвукового ангиосканирования (УЗАС), вне зависимости от клинических проявлений ТЭЛА, выполняли КТ-ангиографию легких. Таким образом, из 206 больных с проксимальным венозным тромбозом, поступивших в отделение в 2014-2015 гг., ТЭЛА выявлена у 78 (37,9%) пациентов.

Больным с дистальным венозным тромбозом, выявленным по данным УЗАС, КТ-ангиографию легких выполняли лишь при наличии клинических проявлений ТЭЛА. Из 117 таких пациентов, поступивших в отделение за тот же период 2014-2015 гг., КТ-ангиография легких выполнена у 95 (81,2%) человек, ТЭЛА выявлена у 69 (60%) пациентов. Степень поражения легочной артерии (ЛА) (массивная, субмассивная, поражение средних и мелких ветвей ЛА) была различная. Не выявлено четкой корреляции между клиническими проявлениями ТЭЛА и степенью поражения ЛА. В этих случаях тактика хирургического и консервативного лечения определялась не уровнем ТГВ, а наличием флотирующего тромба и степенью поражения Л.А. Из 147 человек с ТЭЛА и ТГВ постоянный кава-фильтр был имплантирован в 9 (6,1%) случаях, из них у 7 (77,8%) применялся регионарный тромболизис. Кроме этого, у 14 (9,5%) больных с гемодинамически нестабильной или массивной ТЭЛА была проведена тромболитическая терапия (системный или регионарный тромболизис). У таких пациентов в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО, с рекомендациями Американского общества торакальных врачей (ACCP) по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболий, для основной и продленной АКТ пероральные антикоагулянты не назначались. Таким образом, в исследование включены 124 пациента, имевших ТГВ и ТЭЛА, не требующих тромболитического вмешательства. Срок от начала заболевания до госпитализации в стационар составил от 1 до 8 сут, в среднем 3,5±1,5 сут.

Срок лечения составил 3 мес при дистальном тромбозе, 6 мес - при спровоцированном проксимальном венозном тромбозе с известными обратимыми факторами риска; длительно (более 12 мес)  - при идиопатическом, рецидивирующем ТГВ, а также венозном тромбозе, развившемся на фоне наличия необратимых факторов риска (онкологическое заболевание).

Всем больным проведены оценка на предмет наличия факторов риска развития венозных тромбозов (варикозная болезнь, посттромботическая болезнь в анамнезе, прием оральных контрацептивов, травма или операция за 4 нед и менее до развития тромбоза, иммобилизация НК), полное обследование для выявления онкологической патологии. У 15 (12%) человек впервые выявлено онкологическое заболевание, у 59 (47,6%) - генетические мутации, приводящие к развитию тромбофилии, у остальных 50 (40,4%) пациентов провоцирующие факторы отмечены не были, и тромбоз расценивался как идиопатический.

После окончания стационарного этапа лечения, продолжительность которого составила 7-10 сут (в среднем 8±1 сут), все больные в группе ривароксабана и гепаринов/АВК продолжили АКТ в амбулаторном режиме, в том числе все пациенты с выявленным онкологическим заболеванием. Далее пациентов наблюдали в течение 3-6 мес от начала заболевания. Дизайн исследования подразумевал визиты больного каждые 2 нед в первый месяц, затем через каждые 3 мес от начала лечения. В первый месяц проводили физикальное обследование для выявления клинических признаков ретромбоза, легочной эмболии и геморрагических осложнений. При поступлении, через 3 и 6 мес от начала терапии проводилось УЗАС вен НК.

Через 3 мес под наблюдением оставались 56 пациентов контрольной группы и 40 - основной группы. У 6 больных 1-й группы и 3 пациентов 2-й отмечали одышку при незначительной и умеренной физической нагрузке, им выполнена КТ-ангиография легких, данных о рецидиве ТЭЛА не было получено. Клиническая картина соответствовала постэмболической окклюзии Л.А. При УЗАС нижних конечностей у 3 пациентов 1-й группы и 1 больного 2-й выявлено нарастание тромба, которое не привело к рецидиву ТЭЛА.

Геморрагические осложнения в 1-й группе наблюдали у 6 (7,7%) больных, у 2 - значимое кровотечение, потребовавшее приостановки АКТ, у 4 - малые кровотечения. Все эти пациенты не соблюдали режим АКТ, подразумевающий контроль МНО, при применении АВК. Во 2-й группе геморрагические осложнения были у 2 (4,3%) человек - малые кровотечения.

Из обеих групп 39 пациентов с дистальной локализацией венозного тромбоза и обратимыми факторами риска завершили курс АКТ.

В течение 6 мес под наблюдением находился 21 пациент контрольной группы и 23 - основной. Данных о рецидиве ТЭЛА ни в одной из групп не было получено. При УЗАС НК у 1 пациента 1-й группы выявлено нарастание тромба, которое не имело клинических проявлений.

Геморрагические осложнения в 1-й группе наблюдали у 3 (3,8%) больных: у 2 - малые кровотечения, у 1 - значимое. Во 2-й группе геморрагические осложнения были у 2 (4,3%) человек - малые кровотечения.

Больших кровотечений, приведших к летальному исходу, ни в одной из групп не было отмечено.

Все наблюдаемые нами пациенты принимали ривароксабан по предложенной схеме, не было ни одного пациента, досрочно прекратившего прием препарата.

Ривароксабан в качестве монотерапии продемонстрировал в настоящем исследовании высокую эффективность для профилактики рецидивов ВТЭО при низком риске развития кровотечений. Полученные данные в целом согласуются с результатами рандомизированных исследований EINSTEIN, в которых ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность терапии ТГВ и ТЭЛА при меньшем риске больших кровотечений в сравнении с терапией парентеральными антикоагулянтами с переходом на варфарин.

Необходимо отметить несколько важных преимуществ применения ривароксабана перед традиционной схемой лечения. Во-первых, Ривароксабан возможно применять с первого дня лечения ВТЭО, нет необходимости назначать НФГ или НМГ. Во-вторых, применение нового перорального антикоагулянта не требует индивидуального подбора дозы, ее коррекции в соответствии с диетическими предпочтениями и параллельным приемом других лекарственных средств. Поэтому нет необходимости в регулярном лабораторном мониторинге, постоянном подборе дозы препарата в случаях высоких колебаний МНО в анализах пациента. Таким образом, полученные результаты подтверждают эффективность, безопасность, удобство применения ривароксабана, начиная с первого дня терапии венозного тромбоза в сочетании с подтвержденной ТЭЛА, высокую приверженность к терапии препаратом, являющимся современной альтернативой стандартной АКТ.