Возможности магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике очаговых образований печени

В связи с ростом уровня заболеваемости повышается актуальность ранней и точной диагностики очаговых образований печени. Доброкачественные образования, такие как гемангиома, фокальная нодулярная гиперплазия (ФНГ), аденома, необходимо дифференцировать со злокачественными опухолями. Среди злокачественных новообразований в печени чаще встречаются метастазы (гипер- и гиповаскулярные). При циррозе печени наиболее важное значение имеет ранняя диагностика гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [23]. В предоперационном периоде хирургу важно знать: 1) является данное очаговое образование печени доброкачественным или злокачественным; 2) число и локализацию очагов в печени по отношению к сосудам и прилежащим органам; 3) наличие внепеченочного распространения злокачественной опухоли [20]. Ответить на эти и другие вопросы позволяют современные методы визуализации, из которых наиболее перспективна магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием.

В настоящее время для исследования печени используются следующие типы магнитно-резонансных контрастных средств (МРКС): 1) внеклеточные МРКС на основе гадолиния; 2) ретикулоэндотелиальные соединения; 3) гепатобилиарные соединения.

Ретикулоэндотелиальные соединения, представляющие собой мелкие суперпарамагнитные частицы окиси железа, фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и свидетельствуют о количестве функционирующих купферовских клеток, что позволяет выявлять метастазы опухолей, судить о степени дифференцировки новообразования [12].

Первым и единственным разрешенным к применению в России гепатоспецифическим МРКС является гадоксетовая кислота (динатрия гадолиний-этоксибензилдиэтилентриаминуксусной кислоты — Gd-EOB-DTPA) — Примовист. После болюсной инъекции гадоксетовой кислоты наблюдается динамическое контрастирование в артериальную, портовенозную и равновесную фазы, что позволяет, как и при использовании внеклеточных МРКС, получить общую информацию о гиперваскулярных образованиях печени [5, 14]. Накопление гадоксетовой кислоты в гепатобилиарную фазу (через 10—20 мин после инъекции) происходит в здоровых гепатоцитах, имеющих на апикальной мембране транспортный полипептид органических анионов (OATP-8) [29, 31]. При этом очаги со сниженной функцией гепатоцитов, а также вовсе их не имеющие (кисты, гемангиомы, злокачественные опухоли) не накапливают контрастный препарат, что дает возможность дифференцировать доброкачественные образования от злокачественных, первичные опухоли от вторичных, отчетливо выявлять границы морфологических структур [29]. Гадоксетовая кислота выводится из организма в равном соотношении через почки и через гепатобилиарную систему, делая возможным проведение контрастной магнитно-резонансной холангиографии. Таким образом, использование гепатоспецифичных МРКС предоставляет гораздо больше диагностической информации, чем применение внеклеточных МРКС [6].

Одним из методов диагностики заболеваний печени является также использование диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ, DWI-MRI). ДВИ — метод визуализации «беспорядочного» движения молекул воды в тканях, ограниченного вследствие их взаимодействия с клеточными мембранами и макромолекулами. Степень диффузии воды в биологических тканях обратно пропорциональна плотности клеток в единице объема и целостности клеточных мембран. Измеряемый коэффициент диффузии (ИКД) — параметр, зависящий от степени диффузии молекул воды за единицу времени. В солидных опухолях количество и плотность расположения молекул воды выше, чем в неизмененных тканях, что приводит к снижению диффузии и повышению ИКД. Преимущество ДВИ заключается в том, что этот метод не требует введения контрастных препаратов и может применяться у больных со сниженной почечной функцией. ДВИ позволяет: 1) дифференцировать доброкачественные образования от злокачественных, 2) определять степень дифференцировки опухолевых клеток, 3) оценивать ответ опухоли на различные методы лечения (такие как химиотерапия, химиоэмболизация и радиочастотная аблация) [11, 15, 24, 30].

ФНГ и гепатоцеллюлярная аденома являются одними из самых часто встречающихся доброкачественных образований печени (после гемангиомы). В последнее время в связи с применением современных методов визуализации частота их выявления заметно повысилась. Оба образования гиперконтрастны, т. е. быстро накапливают контрастный препарат в артериальную фазу, что затрудняет их дифференциальную диагностику [3, 26]. Несмотря на то что оба образования являются доброкачественными, прогноз и подход к их лечению разные. ФНГ чаще протекает бессимптомно и не требует оперативного вмешательства, в то время как гепатоцеллюлярная аденома может привести к спонтанному жизнеугрожающему кровотечению или злокачественной трансформации [25].

Частота ФНГ составляет около 1% в популяции и достигает 8% среди всех первичных образований печени. Наиболее часто встречается у женщин в возрасте 30—50 лет (соотношение женщин и мужчин 8:1) [26]. В 20% наблюдений встречаются множественные ФНГ. Наиболее вероятной причиной возникновения ФНГ является локальное нарушение гемодинамики в сосудистых мальформациях печени, вызывающее ответную гиперпластическую реакцию гепатоцитов [34]. Таким образом, ФНГ представлена нормальными элементами печеночной паренхимы с нарушенным дольковым строением. В 50% случаев у образований в центре располагается звездчатый рубец, плохо накапливающий контрастное вещество, с отходящими от него фиброзными перегородками, что является специфическим признаком ФНГ [22]. В 8% случаев имеется псевдокапсула (периферический ободок, образованный в результате компрессии образованием прилегающей паренхимы печени). В нативную фазу сигнал от ФНГ отличается от сигнала окружающей паренхимы незначительно. В артериальную фазу ФНГ гомогенно накапливает контрастный препарат и сигнал становится гиперинтенсивным, в венозную и отсроченную фазы образование медленно теряет контрастное вещество и становится незначительно гипер- или изоинтенсивным по сравнению с окружающей паренхимой печени (рис. 1). Центральный рубец состоит из фиброзной ткани и накапливает контрастный препарат лишь в отсроченную фазу, при этом в артериальную фазу хорошо контрастируется питающий сосуд. Фиброламеллярный ГЦР также имеет центральный рубец, но при этом отсутствует питающий сосуд. И в том и в другом случае на 3-й минуте динамического сканирования происходит накопление контрастного вещества соединительной тканью рубца, поэтому в дифференциальной диагностике фиброламеллярного рака и ФНГ исследование в отсроченную фазу неспецифично, необходимо ориентироваться на артериальную фазу.

Согласно нашим наблюдениям, ФНГ можно разделить на несколько типов в зависимости от размеров и степени контрастирования в печеночно-специфическую фазу. Маленькие ФНГ (диаметром менее 3 см) — наиболее типичные представители своей группы, в печеночно-клеточную фазу накапливают контрастный препарат гомогенно, в некоторых случаях имеют в центре зоны пониженной интенсивности. Для этих образований характерно наличие гиперинтенсивного ободка, что соответствует аккумуляции контрастного вещества в маленьких желчных протоках по периферии образования. Чем больше диаметр ФНГ, тем менее выражено гиперинтенсивное кольцо в печеночно-специфичную фазу. Вместе с тем более выраженным становится гипоинтенсивный центральный звездчатый рубец, также играющий важную роль в диагностике. В крупных ФНГ в гепатоспецифическую фазу накопление контрастного вещества может быть как менее, так и более интенсивным, чем в окружающей паренхиме.

Гепатоцеллюлярная аденома — редкая доброкачественная опухоль печени, встречается наиболее часто у женщин детородного возраста. Заболеваемость составляет 0,12 на 100 000 населения. Применение пероральных контрацептивов увеличивает риск возникновения гепатоцеллюлярной аденомы в 30 раз [5]. Аденома состоит из печеночных балок, представленных рядами из 2—3 клеток, отделенных друг от друга щелевидными синусоидами. Характерно отсутствие портальных трактов и желчных протоков. Гистологическим и цитогенетическим методами можно выделить 4 типа гепатоцеллюлярных аденом: стеатотическая, β-катенинактивированная, воспалительная и неклассифицируемая [18].

Стеатотическая, или жиросодержащая, аденома составляет 30—35% общего числа гепатоцеллюлярных аденом печени и вызвана мутацией ядерного фактора гепатоцитов 1-α или HNF-1-α (hepatocyte nuclear factor 1-α) инактивацией. В основном встречается у женщин, длительное время принимавших пероральные контрацептивы. В структуре стеатотической аденомы определяется выраженное жировое замещение, отсутствуют цитологические изменения и воспалительные инфильтраты. Этот тип аденомы характеризуется низким риском развития ГЦР [25].

β-Катенинактивированная аденома составляет 10—15% гепатоцеллюлярных аденом печени, основной критерий ее возникновения — активация β-катенина. Этот тип встречается у мужчин и у женщин и связан с определенными факторами риска — применением мужских гормонов и гликогенозом. Такая опухоль характеризуется цитологическими изменениями, отсутствующими при стеатотическом типе аденомы, и сопровождается высоким риском развития ГЦР [5].

Частота воспалительной аденомы составляет 40—55%, при этом в 10% случаев также встречается мутация β-катенинового гена. Воспалительная аденома развивается преимущественно у женщин, но может встречаться и у мужчин. Отмечается связь между возникновением аденомы этого типа и предшествующим употреблением алкоголя, избыточной массой тела. В очагах обнаруживаются воспалительные инфильтраты, дистрофия артерий и расширение синусоидов, характерен крайне высокий риск возникновения ГЦР.

Неклассифицированные, или смешанные, аденомы встречаются в 10% случаев, при этом отсутствует информация относительно их связи с генными мутациями и факторами риска.

В настоящее время МРТ предоставляет возможности для дифференциальной диагностики различных типов печеночно-клеточных аденом без проведения цитогенетической верификации, что очень важно в определении прогноза и тактики лечения конкретного больного.

Воспалительная аденома на Т1ВИ имеет умеренно гипо- или изоинтенсивный сигнал, на Т2ВИ — гетерогенное изображение с зонами умеренной гиперинтенсивности, но преимущественно однородным сигналом. На DWI с различными факторами B и на картах ИКД воспалительная аденома представляет собой очаговое образование с умеренно интенсивным сигналом без признаков малигнизации, что позволяет использовать эту методику для выявления зон озлокачествления (именно в зонах неоднородного контрастирования и ограниченной диффузии могут выявляться зоны малигнизации). При контрастном усилении, как правило, наблюдается неоднородное контрастирование, нарастающее во время исследования и сохраняющееся в гепатобилиарную фазу. На Т2ВИ по периферии очагового образования визуализируются расширенные синусоиды, что в литературе получило название «симптом Атолла». Крайне важно определение размеров образования, так как при его диаметре более 5 см рекомендуется хирургическое лечение больных [9].

Стеатотическая аденома не имеет типичных проявлений на Т2ВИ [27], образования могут быть как гипо-, так и гиперинтенсивными. При динамическом сканировании отмечается умеренное контрастное усиление в артериальную фазу, которое не усиливается ни в портальную, ни в отсроченную фазу. Крайне важный критерий — «вымывание» контрастного вещества в печеночно-специфическую фазу. При совокупности данных магнитно-резонансных признаков можно без морфологической верификации утверждать, что это стеатотическая аденома.

β-Катенинактивированная аденома характеризуется отсутствием строго определенной картины, все проявления имеют гетерогенный характер как на Т1 и Т2ВИ, так и при контрастном усилении.

Крайне важным вопросом в лучевой диагностике является возможность дифференцировать печеночно-клеточную аденому и ФНГ. Мелкие желчные протоки отсутствуют в стеатотической аденоме и поэтому в печеночно-специфическую фазу выделение контрастного вещества с желчью не происходит. Транспорт гадоксетовой кислоты из портальной крови в гепатоциты происходит активно с помощью мембранных белков — ОАТР-8 [31]. В случае опухолевого поражения экспрессия этих белков снижается, что приводит к снижению накопления гадоксетовой кислоты гепатоцитами в гепатобилиарную фазу [16] (рис. 2). Строение ФНГ, наоборот, представлено нормально функционирующими гепатоцитами с ОАТР-8 на поверхности мембран, которые хорошо накапливают гепатоспецифический контрастный препарат. В редуцированных желчных протоках, располагающихся на периферии ФНГ и не связанных с протоковой системой печени, накапливается контрастное вещество, которое хорошо видно как периферический гиперинтенсивый венчик. Такой характерный признак, отсутствующий в аденомах, позволяет дифференцировать эти образования.

В недавнем исследовании, проведенном L. Grazioli и соавт. [8], 91,2% ФНГ в гепатобилиарную фазу являлись изо- или гиперинтенсивными по сравнению с окружающей печеночной паренхимой, в то время как 93,0% гепатоцеллюлярных аденом были гипоинтенсивными. В другом исследовании [10] диагностическая точность и чувствительность МРТ в гепатобилиарную фазу были значимо выше по сравнению с динамическими фазами контрастирования и данными МРТ без использования контрастного вещества — 94, 71 и 45% соответственно.

ГЦР в мире занимает шестое место в структуре онкологической заболеваемости. Заболеваемость европейцев составляет в среднем 8,29 на 100 000 [13]. Возникновение ГЦР, как правило, связано с хроническими заболеваниями печени (гепатиты В и С, алкогольный цирроз). Больные с высоким риском возникновения ГЦР должны с интервалом 6—12 мес проходить скрининговое исследование, включающее измерение уровня α-фетопротеина и ультразвуковое исследование. Целью скрининга является обнаружение ГЦР на ранней стадии, поддающейся хирургическому лечению (отмечено снижение смертности от ГЦР на 37% по сравнению с контрольной группой) [33]. Однако УЗИ обладает низкой чувствительностью в выявлении мелких узлов, поэтому подозрительные образования обычно требуют углубленного обследования — трехфазной КТ или МРТ с контрастированием. Согласно данным EASL (Европейская ассоциация по изучению болезней печени), узелки диаметром 1—2 см дают типичную картину ГЦР при использовании обоих методов исследования, при этом не требуется биопсии для дополнительной верификации диагноза. Также не требуется биопсии узлов диаметром более 2 см с типичной картиной при использовании одного из этих методов, а также любых узлов при уровне АФП выше 400 нг/мл [25]. Неинвазивные методы исследования имеют наибольшую важность, так как в случае потенциально резектабельной опухоли пункционная биопсия нежелательна.

ГЦР обычно имеет низкую интенсивность сигнала на Т1ВИ и высокую интенсивность сигнала на Т2ВИ. Однако возможны и другие варианты: интенсивность сигнала зависит от наличия в узлах в разной пропорции жира, меди, железа, белка и гликогена [2]. Большую значимость для диагностики ГЦР имеют динамические фазы контрастирования, ведь ГЦР — гиперваскулярное образование, интенсивно накапливающее контрастный препарат в артериальную фазу исследования. Паренхима печени накапливает контрастный препарат постепенно, сигнал становится наиболее интенсивным к отсроченной фазе. В эту фазу происходит «вымывание» контрастного препарата из узла ГЦР и он становится гипоинтенсивным по сравнению с окружающей паренхимой печени (рис. 3). Следует иметь в виду, что до 20% ГЦР гиповаскулярны, обычно это высокодифференцированные узлы диаметром менее 20 мм [21].

Наибольшую сложность представляет диагностика мелких узлов ГЦР (менее 20 мм в диаметре), их необходимо дифференцировать от других гиперваскулярных образований: диспластических узлов, гемангиом и артериовенозных дисплазий. В исследовании A. Shimizy и соавт. [28] из 104 мелких узлов, накапливающих контрастный препарат в артериальную фазу, только 28% оказались ГЦР, из них почти половина не имела типичного феномена «вымывания» контрастного вещества в портовенозную и отсроченную фазы.

Гепатоспецифические контрастные препараты имеют в данном случае большое преимущество. При болюсном введении они дают такие же фазы динамического контрастирования, что и внеклеточные МРКС. Через 20 мин в гепатобилиарную фазу паренхима печени, а также образования, имеющие гепатоциты (аденома, ФНГ, узлы-регенераты, диспластические узлы, ГЦР), накапливают гепатоспецифический препарат [7]. Таким образом, гепатоспецифические МРКС позволяют дифференцировать гепатоцитсодержащие очаговые образования с образованиями, в которых печеночных клеток нет (метастазы, гемангиомы). Контрастирование ГЦР зависит от степени дифференцировки опухоли. Высокодифференцированный ГЦР (с функционирующими гепатоцитами) дает изо- или гиперинтенсивный сигнал в гепатобилиарную фазу, низкодифференцированный рак выглядит гипоинтенсивным по сравнению с окружающей паренхимой [17].

Как было сказано выше, ретикулоэндотелиальные контрастные препараты поглощаются купферовскими клетками, снижая интенсивность сигнала от паренхимы печени на Т2ВИ. Очаги, не содержащие клеток ретикулоэндотелиальной системы (ГЦР, метастазы), соответственно не накапливают контрастный препарат и становятся гиперинтенсивными относительно паренхимы. Степень накопления контрастных препаратов на основе супероксида железа зависит от степени дифференцировки ГЦР, как и накопление препаратов на основе гадолиния.

ГЦР проходит несколько стадий развития: гиперпластический узел с низкой степенью дисплазии, гиперпластический узел с высокой степенью дисплазии, высокодифференцированный ГЦР в очаге дисплазии (узел в узле), умеренно дифференцированный ГЦР, дальнейшая прогрессия ГЦР [17]. Особенно важна ранняя диагностика ГЦР внутри крупного диспластического узла, так как именно на этой стадии исход оперативного вмешательства наиболее благоприятен. В артериальную фазу контрастирования препаратами на основе гадолиния узел ГЦР накапливает контрастный препарат и имеет высокую интенсивность сигнала, в то время как окружающий регенераторный узел еще не накопил контрастное вещество и имеет низкую интенсивность сигнала.

ДВИ в исследовании очагов, подозрительных на ГЦР, позволяет не только дифференцировать доброкачественные образования от злокачественных, но и оценивать ответ ГЦР на различные методы лечения. Имеются данные, что на разных этапах лечения (химиотерапия, химиоэмболизация и радиочастотная аблация) меняются диффузионные характеристики тканей, что позволяет судить о степени солидности структуры, т. е. о степени злокачественности этих образований [11, 15, 24, 28]. Однако в цирротически измененной печени коэффициент диффузии и так снижен, что ограничивает возможность диагностики раннего ГЦР на фоне цирроза [1]. В настоящий момент ДВИ не входит в стандартные алгоритмы диагностики ГЦР. Несмотря на это, все больше исследований свидетельствуют о перспективности использования этого метода [11, 15, 24].

Современная лучевая диагностика накопила много возможностей, связанных с применением DWI и построением карт ИКД. Эти методы не столь специфичны, но обладают высокой чувствительностью в выявлении патологических процессов и определении их истинных границ. ДВИ можно использовать на различных этапах химиотерапии опухолей, что позволяет судить об успешности лечения. Вместе с тем имеется возможность использовать широкий спектр внеклеточных контрастных препаратов — как йодсодержащих при КТ, так и препаратов на основе гадолиния при МРТ. Динамические фазы контрастирования в настоящее время довольно хорошо изучены. Изображения, полученные в артериальную, венозную и отсроченную фазы, мы сравниваем с нативной фазой контрастирования и при этом получаем большой спектр семиотических данных.

В последнее время с началом применения печеночно-специфических контрастных препаратов, в частности гадоксетовой кислоты, появилась возможность сравнивать динамические фазы с печеночно-специфической (которую можно наблюдать через 20—30 мин и в более позднее время). В связи с этим у врача-диагноста появляется большое количество еще не изученной информации, в частности возможность семиотической оценки, оценки экскреторной функции органа в целом, оценки соотношения протоковой системы и очагового образования, оценки накопительной функции желчного пузыря, оценки выделительной функции (возможность оценки выделения контрастного вещества почками и печенью). Гадоксетовая кислота является препаратом выбора для проведения магнитно-резонансной томографии с контрастированием в условиях пониженной почечной функции, так как этот препарат выводится в равном соотношении почками и печенью в отличие от остальных контрастных препаратов, которые в большей степени выводятся почками, чем печенью.

Необходимо также помнить, что не всегда стоит подтверждать диагноз пункционной биопсией. В литературе имеется множество примеров обсеменения опухолевыми клетками и роста опухоли по ходу пункционного канала [4, 19, 32], поэтому цитологическую верификацию онкологических заболеваний следует производить только в случае неоперабельности. Если планируется радикальное оперативное вмешательство, необходимо стремиться получить максимальный объем информации без биопсии.