Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Блохина Н.В.

Кафедра анестезиологии и реаниматологии Учебно-научного медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва

Пасечник И.Н.

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, Москва, Россия

Гепаторенальный синдром: современные возможности терапии

Авторы:

Блохина Н.В., Пасечник И.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(8): 81‑85

Просмотров: 2311

Загрузок: 77

Как цитировать:

Блохина Н.В., Пасечник И.Н. Гепаторенальный синдром: современные возможности терапии. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(8):81‑85.
Blokhina NV, Pasechnik IN. The modern possibilities of the hepato-renal syndrome treatment. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2013;(8):81‑85. (In Russ.).

?>

Статистика последних лет свидетельствует, что число больных циррозом печени (ЦП) остается стабильно высоким. При ЦП наблюдается массивное повреждение гепатоцитов, в результате чего происходит угнетение функций печени с последующим нарушением деятельности практически всех органов и систем: центральной нервной, сердечно-сосудистой, почек, тканевой перфузии, в конечном итоге формируется полиорганная недостаточность [2, 6]. Пристального внимания при ЦП заслуживает возникновение почечной дисфункции, сопровождающейся нарастанием явлений интоксикации [4, 9, 25]. Для обозначения этого состояния используется термин «гепаторенальный синдром» (ГРС).

ГРС - тяжелое осложнение, возникающее у больных с ЦП и характеризующееся клиническими проявлениями почечной недостаточности (ПН). Необходимо подчеркнуть, что диагноз ГРС правомочен только у больных с тяжелыми заболеваниями печени при отсутствии других причин изменения функции почек. В настоящее время ГРС рассматривают как функциональное расстройство, поскольку для него нет специфического морфологического субстрата [9, 18].

ГРС развивается примерно у 18% пациентов с ЦП на протяжении первого года и достигает 39% к пятому году течения заболевания [9]. У 17% больных, госпитализированных по поводу асцита, был выявлен ГРС, причем внутрибольничная летальность в этой группе превышала 50% [11]. Развитие ГРС описано и у больных с компенсированной формой ЦП при наличии предрасполагающих факторов: бактериальной инфекции или сепсиса, высокообъемного парацентеза, желудочно-кишечного кровотечения, приема нефротоксичных препаратов или интенсивного использования диуретиков [25].

Частой причиной формирования ПН у больных с заболеваниями печени является спонтанный бактериальный перитонит [9]. Сообщается, что у 15% пациентов возникновение ГРС было связано с выполнением высокообъемного парацентеза, когда за одну процедуру удаляли более 5 л асцитической жидкости без предварительного введения раствора альбумина [23]. Другим хорошо известным предрасполагающим фактором формирования ГРС при ЦП является желудочно-кишечное кровотечение. Частота развития ГРС у больных ЦП на фоне или после эпизода желудочно-кишечного кровотечения приближается к 10% [19]. Также показано, что уменьшение объема циркулирующей крови вследствие интенсивного применения диуретических препаратов является важным пусковым механизмом развития ГРС [6]. Сообщается о развитии ПН у больных ЦП после назначения аминогликозидов [31]. Другой важной причиной ГРС служит использование нестероидных противовоспалительных препаратов, которые ингибируют образование простагландинов и ухудшают экскрецию ионов натрия [17].

Патогенез ГРС продолжает активно обсуждаться. По современным представлениям, в его основе лежат гемодинамические нарушения, приводящие к снижению почечного кровотока, активация симпатической нервной системы и усиление синтеза гуморальных и почечных вазоактивных медиаторов [13, 47].

При ЦП состояние сердечно-сосудистой системы характеризуется развитием гипердинамического синдрома на фоне вазодилатации. В основе нарушений кровообращения при ГРС лежит увеличение депонирования крови во внутренних органах, связанное с выраженной периферической вазодилатацией. Для больных ЦП и ГРС характерна гипотония, обычно систолическое артериальное давление (САД) ниже 85 мм рт.ст. Одновременно наблюдается уменьшение индекса общего сосудистого сопротивления и компенсаторное повышение сердечного выброса. При системной гипотензии на фоне вазодилатации нарушаются кровоснабжение тканей и кислородный баланс. У больных ЦП общее потребление кислорода организмом и оксигенация тканей уменьшаются. Возрастает артериовенозная разность по кислороду, что объясняется шунтированием крови. Под воздействием сосудорасширяющих веществ происходит раскрытие большого количества существующих, но неактивных в норме артериовенозных анастомозов. Эффективный объем циркулирующей крови падает вследствие увеличения объема сосудистого русла, формируется относительная гиповолемия [33, 47].

Объяснение гемодинамических расстройств при ЦП базируется на теории периферической вазодилатации [12, 33]. Природа всех вазодилататоров, принимающих участие в изменениях гемодинамики, до конца не установлена. Большинство вазодилататоров - эндотоксины, оксид азота (NO), простациклины, цитокины, например такие, как фактор некроза опухоли и интерлейкин-6, образуются в кишечнике и в повышенных концентрациях попадают в системный кровоток. Это связано: 1) со снижением их инактивации в поврежденных гепатоцитах; 2) с увеличением проницаемости слизистой кишечника при ЦП; 3) с портосистемным шунтированием [35, 40].

По современным представлениям, ведущая роль в формировании системной вазодилатации у больных ЦП отводится NO. Установлено, что под влиянием бактериальных эндотоксинов, уровень которых в крови повышается при декомпенсации ЦП, происходит усиленный синтез NO. В дальнейшем NO по портокавальным шунтам поступает в системный кровоток и оказывает мощное сосудорасширяющее действие, что является одной из причин компенсаторного увеличения сердечного выброса, развития асцита и ГРС [17, 50]. Именно NO вызывает стойкую периферическую вазодилатацию, приводящую к системной артериальной гипотензии и почечной гипоперфузии. В результате этих нарушений происходит внутрипочечная активация систем вазоконстрикции (ренин-ангиотензин-альдостероновой, а также эндотелина-1), проявляющаяся стойким спазмом сосудистого русла почек, что ведет к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [21].

У пациентов с ЦП, осложненным ГРС, обнаружено повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови, который вырабатывается клетками эндотелия и оказывает дополнительное сосудосуживающее действие за счет влияния на гладкомышечные клетки [49]. Другими веществами, дающими эффект вазоконстрикции, являются тромбоксан А2, лейкотриены С4 и D4, продукция которых при ГРС также повышается [41, 53].

Последствиями гиперпродукции NO, генерализованной вазодилатации, снижения периферического сосудистого сопротивления и артериальной гипотензии является локально-почечная активация вазоконстрикторов, в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также семейства эндотелинов [25, 43]. Вызываемый этими медиаторами спазм приносящей и выносящей артериол определяет снижение СКФ и нарастание гиперкреатинемии. Кроме того, снижение общего периферического сопротивления и относительная гиповолемия обусловливают дальнейшее увеличение активности симпатической нервной системы.

Почечные нарушения гемодинамики также связаны с формированием кардиомиопатии, характерной для ЦП. Ранняя ее стадия характеризуется увеличением частоты сердечных сокращений из-за активации симпатической нервной системы. В дальнейшем формируется диастолическая, а чуть позже систолическая дисфункция миокарда, обусловленная в том числе и гиперпродукцией медиаторов воспаления, связанных с декомпенсацией ЦП. Одновременно в условиях вазодилатации уменьшается венозный возврат к сердцу, что ведет к снижению сердечного выброса [7]. Подтверждением поражения сердца у больных ЦП является увеличение содержания в плазме крови маркеров хронической сердечной недостаточности, например предсердного натрийуретического пептида [52].

Результатом стойкой гиперактивации симпатической нервной системы при ЦП является увеличение секреции антидиуретического гормона (вазопрессина) [36]. При этом уменьшается клиренс осмотически свободной воды и развивается гемодилюция со снижением осмоляльности крови и развитием прогностически опасного феномена гипонатриемии разведения, типичного для ГРС. Гипонатриемия при ЦП может также усугубляться в связи с переходом значительной части плазменного пула натрия в асцитическую жидкость. Снижение содержания натрия в плазме, с одной стороны, приводит к нарастанию системной артериальной гипотензии, с другой - обусловливает дальнейшую активацию локально-почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и усугубление лежащих в основе развития ГРС нарушений внутрипочечной гемодинамики [16].

Таким образом, в основе патогенеза ГРС лежит несоответствие между системным сосудистым тонусом и состоянием внутрипочечной гемодинамики, приводящее к нарастающему ухудшению фильтрационной функции почек. Это несоответствие усугубляется по мере увеличения выраженности дисбаланса между гуморальными системами, регулирующими процессы вазоконстрикции и вазодилатации, нарушений сократимости миокарда левого желудочка, а также расстройств водно-электролитного гомеостаза.

Специфических клинических симптомов ГРС нет, обычно наблюдается сочетание признаков острой ПН и прогрессирующей печеночной недостаточности. Из почечных симптомов стоит отметить нарастание азотемии, отечного синдрома и гипонатриемию. При этом концентрационная способность почек обычно сохранена.

Современные диагностические критерии ГРС выработаны в 2005 г. конференцией в Сан-Франциско на основании рекомендаций специальной группы, входящей в состав Международного клуба асцита [46]:

1. ЦП с асцитом.

2. Концентрация креатинина в сыворотке более 133 ммоль/л (1,5 мг/дл).

3. Отсутствие положительной динамики уровня креатинина (<133 ммоль/л) в течение 2 дней после отмены диуретиков и восполнения объема циркулирующей крови раствором альбумина из расчета 1 г на 1 кг массы тела, максимально 100 г/кг.

4. Отсутствие шока.

5. Отсутствие назначения нефротоксических лекарственных средств.

6. Отсутствие паренхиматозного заболевания почек, проявляющегося протеинурией более 500 мг/сут, гематоурией более 50 клеток в поле зрения и/или изменениями при ультразвуковом обследовании.

В настоящее время в зависимости от интенсивности проявления ПН и прогноза выделяют два типа ГРС [9]. Для ГРС 1-го типа характерно острое начало и прогрессивное ухудшение функции почек. Данный тип ГРС проявляется быстро нарастающей ПН, при которой уровень креатинина сыворотки крови повышается до 225 мкмоль/л или СКФ снижается до уровня <20 мл/мин в течение 2 нед. ГРС 1-го типа наиболее часто наблюдается на фоне острого гепатита, спонтанного бактериального перитонита, желудочно-кишечного кровотечения или после проведения объемного парацентеза без введения раствора альбумина [10]. При ГРС 1-го типа прогноз плохой, смертность составляет 80% в течение 2 нед [24].

Развитие ГРС 2-го типа обычно наблюдается у пациентов с тяжелым асцитом, рефрактерным к диуретикам, ПН при этом развивается медленно, а средняя продолжительность выживания составляет 6 мес. Лабораторными критериями ГРС 2-го типа являются уровень креатинина сыворотки крови выше 150 мкмоль/л или уровень СКФ <40 мл/мин [10, 18, 25]. Для пациентов с ГРС 2-го типа характерно высокое содержание в плазме ренина, альдостерона и антидиуретического гормона [14, 37].

Интересным направлением является выделение доклинических маркеров развития ГРС. К ним относят гипонатриемию, увеличение активности ренина плазмы и возрастание резистивных индексов, рассчитанных при проведении ультразвуковой допплерографии почек и характеризующих состояние внутрипочечного кровотока [28, 48].

Как отмечалось выше, ГРС представляет собой функциональное нарушение, характеризующееся гипоперфузией почек. Самое эффективное лечение ГРС - это его предупреждение, в том числе профилактика кровотечений, сепсиса, предупреждение чрезмерного диуреза или удаления жидкости во время парацентеза, а также отказ от применения нефротоксических препаратов [9].

Лечение ГРС предусматривает терапию ЦП и печеночной недостаточности. Больные ГРС нуждаются в назначении бессолевой диеты, при развитии гипонатриемии необходимо ограничение питьевого режима. Не следует пытаться корригировать гипонатриемию разведения с помощью инфузий гипертонических солевых растворов и/или увеличения содержания поваренной соли в пище, поскольку это приводит к дополнительной задержке жидкости.

Лечебные мероприятия, направленные на определенные звенья патогенеза ГРС, обладают различной степенью эффективности. Целью медикаментозной терапии является попытка обратного развития ГРС или улучшение функции почек. Инфузионную терапию и большинство лекарственных препаратов, используемых в терапии ГРС, назначают для стабилизации гемодинамики и нормализации почечного кровотока [9, 13, 25]. Для улучшения кровоснабжения почек необходимо, чтобы САД превышало значения 85-90 мм рт.ст. Повышение САД достигается проведением инфузионной терапии, использованием вазопрессоров и вазоконстрикторов [17]. Определенные надежды при лечении ГРС были связаны с назначением допамина. Однако результаты исследований свидетельствуют, что эффект допамина кратковремен и проявляется лишь в течение первой недели от начала введения [5].

Использование системных вазоконстрикторов основано на патогенезе ГРС и прежде всего на данных о том, что начальным звеном формирования ГРС является расширение артерий внутренних органов, вызванное активацией эндогенных вазодилататоров с последующей активацией внутрипочечных констрикторных систем.

Вазопрессин в настоящий момент находит ограниченное применение из-за большого количества побочных эффектов, присущих препарату, и прежде всего из-за возможности вызывать ишемию миокарда.

Терлипрессин - синтетический аналог вазопрессина (Н-триглицил-8-лизин) имеет более благоприятный профиль безопасности (зарегистрирован в РФ в 2012 г. под названием «реместип»). Применение терлипрессина в качестве монотерапии или в комбинации с альбумином как плазмозаместителем позволяет снизить активность ренин-ангиотензиновой системы, повысить САД, системный кровоток, CКФ и нормализовать уровень креатинина [8, 30]. В качестве иллюстрации можно привести пример комбинации терлипрессина и альбумина у 99 больных ГРС 1-го типа. Улучшение функции почек было отмечено приблизительно в 60% наблюдений [42].

Результаты метаанализа 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с включением 243 больных ЦП и ГРС свидетельствуют об эффективности терлипрессина в восстановлении функции почек по сравнению с плацебо [22]. Аналогичные сведения приводятся в другом метаанализе с оценкой результатов лечения 223 больных [45].

Схема лечения ГРС, распространенная в европейских странах, предусматривает внутривенное введение альбумина из расчета 1 г на 1 кг массы тела в первый день лечения, в последующие - 20-40 г в сутки. Терлипрессин назначают по 1 мг внутривенно каждые 4-6 ч в течение 10-14 дней.

В странах, где терлипрессин не используется (в частности, США), для лечения ГРС назначают агонист ά-адренергических рецепторов мидодрин в комбинации с аналогом соматостатина октреотидом (ингибитор глюкагона) и альбумином. Сообщается, что у пациентов с ГРС, в том числе 1-го типа, происходит улучшение почечной гемодинамики, увеличение СКФ, повышение экскреции мочевины и ионов натрия [12, 32].

Схема лечения ГРС на основе мидодрина (per os 3 раза в день по 7,5 мг) предусматривает назначение альбумина в стандартной дозе, октреотида подкожно по 100 мг 3 раза в день. Длительность лечения составляет 1-2 нед до снижения уровня креатинина ниже 125 мкмоль/л.

Кроме проведения медикаментозной терапии, больным ГРС выполняют трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (ТВПШ) для возврата жидкости в системную циркуляцию и уменьшения концентрации вазоактивных медиаторов, в результате чего снижается уровень портальной гипертензии и улучшается гемодинамика. Установлено, что ТВПШ у больных ГРС сопровождалось улучшением почечного кровотока, увеличением СКФ и снижением уровня креатинина сыворотки крови [15, 29]. Однако ТВПШ полностью не устраняет причины ГРС и часто приводит к прогрессированию печеночной энцефалопатии [51].

Кроме медикаментозной терапии и ТВПШ, у больных ГРС используют заместительную почечную терапию. Однако использование гемодиализа (ГД) и гемофильтрации (ГФ) при ГРС получило противоречивые оценки.

ГД практически моделирует основные механизмы нормально функционирующей почки - фильтрацию и реабсорбцию, что обеспечивает выведение водорастворимых веществ, коррекцию перегрузки жидкостью, гиперкалиемию и ацидоз. ГД часто используют у пациентов с 1-м типом ГРС. Однако рандомизированные исследования не выявили значимого влияния ГД на результаты лечения пациентов с ГРС, хотя в отдельных наблюдениях функция почек восстанавливалась [20]. Стоит отметить, что применение ГД у пациентов с ЦП и ГРС сопровождается возникновением таких осложнений, как гипотония, кровотечение и инфекция, которые в конечном итоге могут стать причиной смерти этих больных [49].

Метод ГФ представляет собой относительно физиологическую процедуру, поскольку довольно точно воспроизводит работу нормальной почки в отношении клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Поскольку многие пациенты с ЦП имеют нестабильную гемодинамику, применение у них ГФ более перспективно. Приводятся сведения о том, что пациенты с ГРС хорошо переносили процедуру ГФ, у них улучшалась системная и внутрипочечная гемодинамика, возрастал почасовой диурез. Однако в этом исследовании не было группы сравнения [1].

Положительные эффекты ГФ у больных ГРС обусловлены удалением низко- и среднемолекулярных водорастворимых токсичных веществ (в основном уремических токсинов). Однако альбуминсвязанные токсины при этом виде детоксикации не элиминируются, что в условиях ЦП имеет отрицательные последствия. В связи с этим перспективным методом лечения ГРС является так называемый альбуминовый диализ, или молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система (МАРС). МАРС - это комбинация диализа и сорбции, используемая для удаления альбуминсвязанных и водорастворимых токсичных продуктов. Применение альбумина в качестве специфического молекулярного адсорбента позволяет удалять желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции, являющиеся основными компонентами эндогенной интоксикации при ЦП, которые не удаляются в процессе ГД и ГФ [4, 38].

Сообщается об опыте использования альбуминового диализа у 8 пациентов с ГРС 1-го типа. Клиническим результатом стало купирование явлений олигурии или анурии и гипергидратации у всех пациентов, внутрибольничная выживаемость составила 62,5% [39].

Мы сравнили эффективность продленной вено-венозной ГФ и альбуминового диализа у 32 пациентов с ЦП и ГРС 2-го типа [3]. Больным первой группы проводили стандартную медикаментозную терапию и ПВВГФ, во второй группе дополнительно использовали МАРС-терапию. Проведение медикаментозного лечения и ПВВГФ сопровождалось улучшением состояния пациентов, снижением содержания в плазме крови мочевины, креатинина и ионов калия, увеличением концентрации ионов натрия и СКФ. Также регистрировали стабилизацию гемодинамики. У больных, которым проводили альбуминовый диализ, дополнительно отметили улучшение синтетической функции печени. Кроме того, у них после лечения фиксировали достоверно более высокие показатели САД и СКФ, чем у пациентов первой группы. 30-дневная летальность в первой группе составила 73%, во второй - 40%. При использовании ПВВГФ у пациентов с ГРС 2-го типа положительные эффекты были обусловлены удалением из организма низко- и среднемолекулярных водорастворимых токсичных веществ (в основном уремических токсинов), что способствовало уменьшению интоксикации и улучшению биохимических показателей. Вместе с тем увеличения концентрации альбумина в сыворотке крови не происходило, несмотря на включение в состав стандартного замещающего раствора для ПВВГФ раствора альбумина. Высокомолекулярные токсичные вещества во время ПВВГФ не элиминировались, что в условиях ЦП имело негативные последствия, так как сохранялось повреждающее воздействие на гепатоциты. Степень восстановления почечной функции во второй группе была больше, о чем свидетельствовали более высокие показатели СКФ.

Эффективность альбуминового диализа объясняется следующими положениями. При МАРС-терапии происходит более существенное увеличение САД и соответственно улучшаются системная гемодинамика и почечная микроциркуляция. Установлено, что при проведении альбуминового диализа происходит эффективное удаление широкого спектра токсичных веществ (водорастворимых и альбуминсвязанных), в том числе и вазоактивных веществ, неблагоприятно влияющих на распределение кровотока в органах и тканях [24, 46]. Подтверждение этого тезиса можно найти в работе W. Laleman и соавт., в которой показано, что после альбуминового диализа у больных ЦП происходит увеличение САД и наблюдается стабилизация гемодинамики. Это объясняется активной элиминацией из кровотока различных вазоактивных веществ [34]. Кроме того, удаление альбуминсвязанных токсичных продуктов во время МАРС-терапии создает условия для регенерации гепатоцитов и усиления детоксицирующей способности печени.

В настоящий момент трансплантация печени (ТП) является единственным методом лечения, после которого наблюдается стойкий эффект, так как устраняются причины, приводящие к возникновению ГРС [18, 25]. Эффективность ТП с целью купирования проявлений ПН отражена в ряде работ. Сообщается, что у больных ГРС выживаемость после ТП в течение 1 года и 4 лет составила соответственно 71 и 60% [26, 27]. Однако по мере исходного ухудшения функции почек при ЦП выживаемость в группе больных, перенесших ТП, уменьшается; этот показатель минимален у больных ГРС 1-го типа [44]. Вместе с тем ТП не может полностью решить проблемы пациентов с ЦП и ГРС из-за возрастающего несоответствия между количеством доноров и реципиентов и проблем совместимости органов. Большинство пациентов с ГРС, особенно с 1-м типом этого синдрома, умирают из-за длительного времени ожидания ТП.

Понимание основ патофизиологии возникновения и развития ГРС имеет большое значение для улучшения прогноза у пациентов с декомпенсацией ЦП. Основной целью современного лечения ЦП является продление жизни пациента и выполнение успешной ТП. Согласно многочисленным публикациям, коррекция ПН перед ТП позволяет улучшить результаты операции и избежать сочетанной трансплантации печени и почек. Применение вазопрессоров (терлипрессин) и экстракорпоральных методов лечения (альбуминовый диализ) дает возможность стабилизировать состояние больного ЦП и может послужить в качестве «моста» для ТП.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail