Инфузионная терапия больных желчнокаменной болезнью, осложненной механической желтухой

Введение

Желчнокаменной болезнью (ЖКБ) страдает около 10-15% населения развитых стран, и за последние десятилетия численность заболевших удваивается каждое десятилетие [2, 4]. ЖКБ подразумевает не только наличие конкрементов в желчном пузыре и желчевыводящих путях, но и развитие ряда всевозможных осложнений в системе желчевыделения и в органах желудочно-кишечного тракта, анатомически и функционально связанных между собой.

Одним из осложнений ЖКБ является обструктивная механическая желтуха (МЖ), встречающаяся в дооперационном периоде, по данным разных авторов, у 28-40% больных с холедохолитиазом [2, 13] вследствие механической закупорки желчных протоков конкрементами.

Цифры гипербилирубинемии у этих пациентов могут широко колебаться в зависимости от степени обтурации желчевыводящих путей и развития вторичного внутрипеченочного холестаза на фоне длительно существующей или интермиттирующей желтухи. В биохимическом анализе крови повышается уровень конъюгированного билирубина и экскреторных ферментов - щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы.

При неразрешенном холестазе, когда в процесс вторично вовлекается паренхима печени, повышается уровень неконъюгированного билирубина вследствие нарушения его захвата и связывания гепатоцитами. Также повышается уровень индикаторных ферментов - аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, возможно повышение уровня амилазы ввиду вовлечения в патологический процесс поджелудочной железы [2, 4, 10, 13].

На фоне нарушенного печеночного энергообмена достаточно быстро присоединяются системные метаболические нарушения, которые в совокупности с прогрессированием эндогенной интоксикации приводят к развитию острой послеоперационной печеночной недостаточности, определяющей исход заболевания. В этих условиях особую актуальность приобретают препараты, оказывающие комплексное детоксицирующее и антигипоксическое действие, к числу которых относят новый инфузионный гепатопротектор ремаксол.

Ремаксол содержит активные метаболические компоненты - янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, метионин, а также электролиты - натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид, сольстабилизирующий агент N-метилглюкамин и является сбалансированным полиионным раствором.

Препарат способствует снижению уровня билирубина и его фракций, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь, снижает активность экскреторных ферментов - щелочной фосфатазы и γ-глютамилтранспептидазы, способствует окислению холестерина в желчные кислоты [8, 9].

Показанием к назначению ремаксола являются нарушения функции печени вследствие острого или хронического ее повреждения (токсические, алкогольные, лекарственные гепатиты).

Цель исследования - изучение эффективности периоперационного применения инфузионного гепатопротектора ремаксола у больных желчнокаменной болезнью, осложненной обтурационной механической желтухой.

Материал и методы

Клиническое проспективное рандомизированное исследование содержит анализ течения периоперационного периода у 60 пациентов с ЖКБ, осложненной МЖ. В зависимости от используемой инфузионной тактики больные были разделены на 2 группы.

В 1-й, основной, группе 26 пациентам в состав инфузионной терапии был включен ремаксол в дозе 800 мл/сут в течение 5 сут до операции и 8 сут послеоперационного периода.

2-ю, контрольную, группу составили 34 пациента, которым проводилась периоперационная инфузионная терапия растворами Рингера и 10% глюкозы в соотношении 1:1. Общий объем инфузий в группах был одинаковым и не превышал 1500 мл/сут, за исключением дня операции.

Больные были рандомизированы методом «конвертов».

Критериями включения пациентов в исследование были ЖКБ, осложненная МЖ с уровнем билирубинемии при поступлении в интервале от 130 до 300 мкмоль/л.

Критериями исключения являлись перитонит, онкологические и эндокринные заболевания, а также сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания в стадии декомпенсации на момент включения в исследование.

Всем больным были выполнены однотипные операции по поводу основного заболевания, включающие холецистэктомию, холедохолитотомию, а в 5 наблюдениях - пластику общего желчного протока.

Определение билирубина, лактата, пирувата, церулоплазмина и активности ферментов крови (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ и амилаза) проводили с помощью унифицированных методик на биохимическом анализаторе KONE 565 («KONE», Финляндия). Оценку эндотоксикоза осуществляли по методике С.В. Оболенского [7] с расчетом индекса синдрома эндогенной интоксикации (ИСЭИ) как отношения произведения концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) плазмы и эритроцитов к ВНиСММ мочи [11]. Интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови определяли на биохемилюминометре БХЛ-06 (НИЦ «Биоавтоматика», Нижний Новгород) методом индуцированной хемилюминесценции [6]. Первичные молекулярные продукты липопероксидации - диеновые конъюгаты (ДК) определяли УФ-спектрофотометрическим способом на длине волны 232 нм, вторичный продукт ПОЛ - малоновый диальдегид (МДА) - по реакции с тиобарбитуровой кислотой и результатам последующей фотометрии на КФК-3.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exсel 2007 и StatSoft Statistica 6.0. Все данные были проверены на нормальность распределения с помощью теста Шапиро-Уилкса. В работе приведены средние значения и их стандартные отклонения. Также в статистическом анализе использовали непараметрические методы сравнения Манна-Уитни, Уилкоксона и Sign-тест.

Результаты и обсуждение

При поступлении у всех пациентов регистрировали выраженные метаболические нарушения: гиперлактатемию, гиперпируватемию, высокие значения индекса лактат/пируват, активность ПОЛ при должных величинах церулоплазмина как одного из основных белков антиоксидантной системы крови (табл. 1).

Полученные результаты подтверждают данные литературы о нарушениях метаболизма у больных механической желтухой и служат одним из обоснований дооперационного назначения препаратов-антигипоксантов [12]. Известно, что более половины образующегося в организме лактата метаболизируется в печени, поэтому динамика лактатемии может также рассматриваться как один из важных критериев эффективности применяемой гепатотропной терапии [15, 16, 18, 19]. Отрицательная динамика этого показателя и индекса лактат/пируват связана с неэффективностью проводимого лечения и ассоциируется с повышением риска летального исхода [17].

Дооперационное введение ремаксола способствовало на этом этапе лечения снижению гиперлактатемии с ростом пируватемии и снижением соотношения лактат/пируват, что явилось подтверждением фармакологической коррекции дисбаланса аэробных/анаэробных процессов энергообразования. Рост пируватемии на фоне снижения уровня лактата венозной крови свидетельствовал о переводе конечных продуктов анаэробного гликолиза в цикл трикарбоновых кислот.

Дооперационное применение ремаксола обеспечило послеоперационную стабилизацию показателей метаболизма и ПОЛ у больных 1-й группы, в то время как у пациентов, не получавших инфузионные антигипоксанты, сразу после операции отмечалась гиперактивация процессов ПОЛ с образованием не только первичных, но и вторичных продуктов липопероксидации и истощением церулоплазминовой антиоксидантной системы крови.

Продолжающаяся после операции антигипоксическая гепатотропная инфузионная терапия обеспечила снижение исходных метаболических нарушений до уровня компенсации у всех пациентов 1-й группы, что дополнительно подчеркивает не только превентивную, но и корригирующую результативность экзогенного введения антигипоксантов в составе проводимой инфузионной терапии.

У всех пациентов при поступлении в стационар, кроме гипербилирубинемии, отмечался подъем уровня индикаторных ферментов -АЛТ, АСТ в 2-3 раза выше нормальных значений, что свидетельствует о паренхематозном поражении печени.

Исследования билирубинемии и ферментемии не выявили значимых дооперационных преимуществ их коррекции при дополнительном включении в терапию ремаксола (табл. 2).

Однако в раннем послеоперационном периоде определились явные преимущества дооперационного применения инфузионного антигипоксанта. У больных 2-й группы значительно возрастала активность сывороточных ферментов, свидетельствующих о цитолитических процессах в гепатобилиарной зоне, что является значимым риском развития острой послеоперационной печеночной недостаточности. Прогрессирование амилаземии после операции связано с анатомической общностью зоны оперативного вмешательства и поджелудочной железы и было значительно менее выраженным в случае дооперационного применения ремаксола, что можно расценивать как профилактику развития послеоперационного панкреатита, считающегося ординарным осложнением после подобных операций. Высокие темпы купирования ферментемии при послеоперационном продолжении инфузии ремаксола у больных 1-й группы подчеркивают гепатотропность и цитопротекторное действие экзогенно вводимых антигипоксантов, что повлияло на скорость снижения билирубинемии [1, 3, 14]. Регресс лабораторных маркеров холестаза (билирубин, ЩФ, ГГТП) можно связать с ускоренной коррекцией желчной гипертензии на уровне желчных протоков за счет снижения отека гепатоцитов [5].

При поступлении у больных с МЖ определялась субкомпенсированная степень эндотоксикоза с высоким уровнем ВНиСММ (веществ низкой и средней молекулярной массы) плазмы и эритроцитов и низкой почечной экскрецией эндотоксинов. Особенно высокими были значения ВНиСММ_236-256нм, относящиеся к крупномолекулярному катаболическому пулу и отражающие детоксицирующую функцию печени и почек, ответственных за перевод крупных гидрофобных молекул в водорастворимые с последующей их элиминацией почками.

Снижение ИСЭИ до операции и в послеоперационном периоде у больных, получавших ремаксол, позволяет считать применение гепатопротекторных инфузионных препаратов-антигипоксантов перспективным методом интракорпоральной детоксикации не только у больных с МЖ, но и при других критических состояниях, сопровождающихся выраженным эндотоксикозом (см. рисунок).

Рисунок 1. Динамика ИСЭИ у больных исследуемых групп. * - достоверность относительно исходного уровня, р≤0,05; # - достоверность относительно значений во 2-й группе на одинаковых этапах исследования, р≤0,05; ИСЭИ - индекс синдрома эндогенной интоксикации.

Компенсация эндотоксикоза у данной категории больных снижает риск развития острой послеоперационной печеночной недостаточности и полиорганной дисфункции.

Таким образом, у больных с желчнокаменной болезнью, осложненной обтурационной механической желтухой, в раннем послеоперационном периоде отмечается декомпенсация исходных метаболических нарушений, эндотоксикоза и прогрессирование цитолитического синдрома печеночной недостаточности.

Введение инфузионного гепатопротектора ремаксола способствует более быстрому купированию метаболических нарушений, гипербилирубинемии, гиперферментенемии и коррекции проявлений эндотоксикоза у больных с обтурационной механической желтухой.

Для предупреждения декомпенсации нарушений гомеостаза и сокращения срока их купирования у больных с механической желтухой в комплекс инфузионной терапии в до- и послеоперационном периоде целесообразно включать инфузионный гепатопротектор ремаксол в дозе 800 мл/сут в течение 5 сут до и 8 сут после операции.