Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гавриленко А.В.

ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», отделение хирургии сосудов, Москва, Россия;
кафедра госпитальной хирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Воронов Д.А.

ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского;
кафедра сердечно-сосудистой хирургии №1 им. акад. Б.В. Петровского ИПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия

Аликин Е.Ю.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Профилактика венозных тромбоэмболических ослож­нений в хирургической практике: современное состо­яние и перспективы развития

Авторы:

Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Аликин Е.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(11): 62‑70

Просмотров: 193

Загрузок: 4

Как цитировать:

Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Аликин Е.Ю. Профилактика венозных тромбоэмболических ослож­нений в хирургической практике: современное состо­яние и перспективы развития. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(11):62‑70.
Gavrilenko AV, Voronov DA, Alikin EIu. Prevention of venous thrombosis in surgical practice: current points and future issues. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2010;(11):62‑70. (In Russ.).

?>

Венозный тромбоз и тромбоэмболия возникают в самых разнообразных клинических ситуациях и осложняют течение многих заболеваний, существенно утяжеляя состояние больных, ухудшают результаты лечения, увеличивают частоту летальных исходов, повышают стоимость лечения, требуя дополнительных расходов на реабилитацию и уход. В общей популяции ежегодно на 100 000 населения первично регистрируют тромбозы глубоких вен (ТГВ) в 160, а тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) - в 50 случаях [2, 3, 41]. Более того, около 25% случаев ТГВ и ТЭЛА происходит в хирургических стационарах, осложняя течение периоперационного периода. Следует подчеркнуть, что ТГВ в послеоперационном периоде часто протекают бессимптомно и ТЭЛА может развиться у больного через значительный срок после выписки, в связи с чем показатели венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств в ряде случаев бывают заниженными. Подавляющая часть пациентов хирургических стационаров имеют хотя бы один фактор риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, около 40% пациентов - три фактора риска или более [43]. В случае отсутствия специфической профилактики частота возникновения ТГВ и ТЭЛА среди пациентов терапевтических и общехирургических стационаров составляет от 10 до 40%, у травматологических и ортопедических пациентов может достигать 40-60% (табл. 1).

В течение последних 30 лет проведено огромное количество рандомизированных клинических исcледований, убедительно доказывающих необходимость проведения профилактической терапии, для снижения риска возникновения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам. Несмотря на увеличение риска развития геморрагических осложнений при назначении профилактической антикоагулянтной терапии в хирургической практике, проведенные исследования «риск-польза» и «стоимость-эффективность» однозначно указывают на пользу и эффективность данной терапии [26, 41, 43, 52].

Существует несколько принципиальных подходов к профилактике венозных тромбозов. Один из них основан на оценке факторов, предрасполагающих к ТГВ и ТЭЛА и связанных с болезнью и предстоящим хирургическим вмешательством. В этом случае профилактика основана на индивидуальной оценке риска [52]. Такой подход редко применяется врачами по причине отсутствия четких схем оценки риска, а также в силу сложности этого метода. Наиболее распространенным подходом является распределение больных по уровню риска на несколько групп в зависимости от степени тяжести хирургического вмешательства: низкий риск (малые хирургические вмешательства у подвижных пациентов), средний риск (большинство общехирургических, гинекологических и урологических операций) и высокий риск (травматология, ортопедия, реконструктивная онкология) [2, 28, 52]. Такой подход является наиболее распространенным по нескольким причинам. Во-первых, хотя наличие дополнительных факторов риска у определенных групп пациентов существенно влияет на частоту возникновения ТГВ, тем не менее основными факторами, определяющими риск, являются тяжесть хирургического вмешательства и сроки реабилитации. Во-вторых, индивидуальный подход к тромбопрофилактике не был подвергнут строгой клинической оценке, в то время как схемы профилактики с учетом групп риска основаны на большом количестве рандомизированных исследований. В-третьих, индивидуальная тромбопрофилактика сложна. Альтернативный подход позволяет клиницистам легко определить группу риска для своих пациентов и соответствующую схему профилактики.

В соответствии с основными звеньями этиопатогенеза ТГВ (гиперкоагуляция, замедление скорости кровотока в глубоких венах ног) принято делить все методы профилактики этого осложнения на три основные группы: медикаментозные (специфическая профилактика), физические или механические (неспецифическая профилактика) и комбинированные. В данном обзоре мы рассмотрим вопросы специфической профилактики, при которой назначаются лекарственные средства, воздействующие на систему гемостаза. Для этих целей в настоящее время применяются три основные группы препаратов: средства, снижающие коагуляционный потенциал крови (антикоагулянты), средства, препятствующие агрегации тромбоцитов (антиагреганты), и препараты, воздействующие на мышечный слой стенки вены и увеличивающие тонус сосудов малого и среднего диаметра, а также фибринолитическую активность эндотелия. Наибольшую распространенность для профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической практике получили препараты первой группы - антикоагулянты.

Исторически первым препаратом данной группы, предложенным для целей тромбопрофилактики почти 50 лет назад, был нефракционированный гепарин (НФГ). Еще в 1975 г. было закончено международное многоцентровое исследование по эффективности применения НФГ для профилактики послеоперационных тромбозов, в котором было показано уменьшение риска ТГВ и ТЭЛА при использовании низких доз НФГ. Было показано, что при использовании НФГ снижение относительного риска возникновения послеоперационных ТГВ, ТЭЛА и фатальной ТЭЛА составляет 67, 47 и 64% соответственно [28, 29]. В плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что использование НФГ позволяет снизить суммарный риск тромбоэмболических послеоперационных осложнений на 55% по сравнению с плацебо [28, 31]. Однако, несмотря на высокую эффективность, использование НФГ выявило целый ряд недостатков препарата [31, 52]. Во-первых, гипокоагуляционный эффект НФГ является труднопредсказуемым и зависит от целого ряда факторов, таких как возраст, пол, масса тела, функциональное состояние почек и др. Небольшой период полувыведения препарата требует его частого введения. Значительные колебания концентрации препарата в крови требуют мониторинга показателей свертывающей системы. Кроме того, при длительном использовании НФГ у части пациентов развиваются такие побочные эффекты, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения и остеопороз. Все это делает применение НФГ для целей профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической практике достаточно неудобным, а при необходимости проведения тромбопрофилактики у амбулаторных пациентов - практически невозможным.

Достойной альтернативой нефракционированному гепарину для целей профилактики ТГВ у пациентов хирургического профиля стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), кратность введения которых значительно меньше и они не требуют постоянного мониторинга показателей свертывающей системы [1]. Препараты данной группы в значительно меньшей степени, чем НФГ, связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV, поэтому вероятность развития индуцированной тромбоцитопении существенно снижается. Кроме того, НМГ слабее влияют на проницаемость сосудов, с чем связано меньшее число кровотечений при их использовании. Также при применении НМГ реже отмечается развитие остеопороза, так как препараты данной группы меньше связываются с остеобластами, что имеет особое значение при применении их у лиц старших возрастных групп [4, 18, 38]. После внутривенного введения НМГ действие начинается немедленно, максимальная анти-Ха- и анти-IIа-активность в плазме крови достигается через 5 мин. В зависимости от препарата и дозы, повышенная анти-Ха-активность может сохраняться в течение 5-8 ч, анти-IIа-активность исчезает быстрее - за 2-4 ч. Меньшие размеры молекулы способствуют лучшей биодоступности НМГ, составляющей при подкожном введении около 90% (у НФГ - 30%). Максимальная анти-Ха-активность в плазме крови достигается через 3-4 ч и сохраняется повышенной 12 ч и более. Таким образом, НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянтным ответом по сравнению с НФГ и не требуют проведения строгого лабораторного мониторинга при назначении в терапевтических дозах [52].

При назначении в профилактических целях НМГ существует методика расчета дозы с учетом анти-Ха-активности [31, 45]. Однако в реальной клинической практике с профилактической целью чаще всего дозы НМГ являются стандартными, так как имеются исследования (в том числе с уровнем доказательности А), указывающие на возможность назначения НМГ без учета анти-Ха-активности [28, 43]. Первую инъекцию выполняют за 2-12 ч до операции (последний режим предпочтительнее, в частности, при спинальной анестезии). В экстренной хирургии возможно начинать введение НМГ и после хирургической операции, но не позже, чем через 12 ч после ее окончания. Продолжительность гепаринопрофилактики различна, зависит от множества факторов и в большинстве случаев составляет от 3 до 10 дней. При сохранении факторов риска (иммобилизация, гнойная инфекция, длительная катетеризация центральных сосудов, химиотерапия, сахарный диабет и др.) антикоагулянтная профилактика может быть пролонгирована. В этом случае дополнительным объективным аргументом может служить сохранение тромбинемии (высокий уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов и др.). Завершение профилактического курса производится индивидуально с учетом динамики факторов риска и тромбинемии. При необходимости дальнейшей длительной пролонгации профилактического курса, как правило, осуществляется переход на препараты группы непрямых антикоагулянтов. Следует подчеркнуть, что продолжающееся кровотечение в послеоперационном периоде (кроме синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) служит противопоказанием к назначению антикоагулянтов. В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствует около десятка различных НМГ, однако наибольшее распространение получили три препарата этой группы: надропарин, дальтепарин и эноксапарин. Все они являются производными стандартного гепарина и обладают сходным антикоагулянтным действием. Данные исследований о сравнительной эффективности и безопасности различных НМГ достаточно противоречивы, и выводы подобных исследований являются, как правило, основанием не столько для выбора конкретного препарата из группы НМГ, сколько для выбора его оптимальной дозировки. Так, в проведенном мультицентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, в которое вошли 1288 пациентов, оперированных по поводу колоректального рака, не было показано статистически значимых различий по общей частоте тромбоэмболических осложнений между группой пациентов, у которых использовался надропарин в дозе 0,3 мл (2850 анти-Ха ME), и группой больных, у которых использовался эноксапарин в дозе 40 мг (4000 анти-Ха ME), однако в группе надропарина было зарегистрировано меньше клинически выраженных тромбозов и тромбоэмболий [45]. При этом по профилю безопасности надропарин превосходил эноксапарин, поскольку на фоне введения надропарина было отмечено меньше серьезных кровотечений (снижение относительного риска 37%, р=0,012). В другом крупном рандомизированном исследовании [4] было проведено изучение дозозависимой эффективности дальтепарина у более чем 2000 пациентов. Авторы показали, что на фоне профилактического введения дальтепарина в дозе 5000 анти-Ха ME наблюдалось почти в 2 раза меньше случаев ТГВ, чем на фоне введения дальтепарина в дозе 2500 анти-Ха ME (6,8 и 13,1% случаев ТГВ соответственно; р<0,001), однако добиться подобного снижения риска удалось ценой статистически значимого увеличения частоты кровотечений (4,7 и 2,7% соответственно; р<0,02).

Таким образом, препараты группы НМГ в настоящее время наиболее часто используются для кратковременной профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургических стационарах. Следует подчеркнуть, что данные препараты вводятся парентерально (подкожно), что существенно затрудняет возможность их длительного использования, особенно вне лечебных учреждений при необходимости пролонгации проводимой антикоагулянтной профилактики. В этом случае оптимальным является использование оральных антикоагулянтов, из которых наибольшее распространение в настоящее время получили препараты группы антагонистов витамина К (варфарин). В силу особенностей механизма действия эффект этих препаратов развивается отсроченно и сохраняется некоторое время после прекращения их приема [8, 17, 34, 40]. Это, с одной стороны, может рассматриваться как преимущество. В частности, в условиях хирургического стационара в случае начала их приема в день операции значимый антикоагулянтный эффект развивается лишь спустя несколько дней, когда угрозы развития послеоперационного кровотечения уже не существует. С другой стороны, отсроченный эффект не позволяет в ряде случаев своевременно добиться необходимого уровня гипокоагуляции и не позволяет быстро прервать действие препарата в случае развития нежелательных эффектов. В этой связи варфарин используется, как правило, в случаях необходимости длительной тромбопрофилактики (после первоначального использования гепаринов), а также в амбулаторных условиях [32, 33, 42].Следует подчеркнуть, что в Европе в значительной степени отказались от использования варфарина для первичной профилактики ТГВ в пользу НМГ из-за проблем, связанных с отсроченным действием варфарина, различным ответом пациентов на него, необходимости частого лабораторного контроля, взаимодействия с другими лекарственными препаратами [28, 52]. Ключевым моментом эффективности и безопасности назначения антагонистов витамина К является поддержание показателя Международного нормализованного отношения (МНО) коагулограммы в пределах безопасного и эффективного терапевтического диапазона, который является достаточно узким (в большинстве случаев 2,0-3,0) и подвержен значительным колебаниям под воздействием различных факторов, из которых доза препарата является далеко не единственной [24]. В большинстве случаев доза варфарина 5 мг является достаточной в качестве начальной, что было подтверждено в ряде исследований. В частности, в исследовании М.O’Connell и соавт. [42] было проведено сравнение эффективности и безопасности использования низких и высоких нагрузочных доз варфарина. Было показано, что пациенты обеих групп достигли необходимого терапевтического значения МНО за одинаковое время, независимо от первой нагрузочной дозы варфарина, однако профиль безопасности малых нагрузочных доз был лучше.

В дальнейшем поддержание МНО в терапевтическом диапазоне требует постоянной коррекции дозы варфарина, что является критическим фактором, обусловливающим эффективность и безопасность его использования. Важность контроля за поддержанием необходимого уровня гипокоагуляции была продемонстрирована результатами ряда исследований [10, 11, 21, 22], в которых была продемонстрирована четкая взаимосвязь возникновения тромбоэмболических или, напротив, геморрагических осложнений в случае выхода значений МНО за пределы терапевтического диапазона: повышение риска геморрагических осложнений в случаях превышения верхних границ диапазона, и увеличения риска тромбоэмболических осложнений при снижении МНО менее нижней границы. Для поддержания МНО в пределах терапевтических значений, как уже указывалось выше, требуется постоянный контроль показателей коагулограммы и соответствующая коррекция дозы препарата, для чего существуют разработанные алгоритмы [35]. Трудность их реального применения заключается в том, что, помимо дозы препарата, на его концентрацию в плазме и выраженность эффекта существенное влияние оказывают другие известные факторы, описанные в соответствующей литературе, в том числе генетические, пищевые (в частности, употребление в пищу шпината или зеленого чая может снижать эффективность действия терапевтической дозы варфарина в 1,5-2 раза), лекарственные и др. [2, 11, 21, 40, 43, 52].

Таким образом, проводя промежуточный итог, следует сказать, что необходимость применения антикоагулянтов для профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической практике не вызывает сомнений. Нефракционированный гепарин требует частого парентерального введения, что делает его неудобным для использования амбулаторно. Он требует также мониторинг показателей коагулограммы и может приводить к развитию гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза. Низкомолекулярные гепарины не требуют столь тщательного мониторинга и значительно реже вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Ингибиторы витамина К применяются перорально, однако требуют постоянного мониторинга, характеризуются узким терапевтическим диапазоном, множественными взаимодействиями с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, а также вариабельной фармакологией, обусловленной генетически, что требует постоянного уточнения дозы. Эти свойства, наряду с высоким риском кровотечений и прочих побочных эффектов, зачастую ограничивают возможность их использования, особенно у пожилых пациентов. Кроме того, важной особенностью является то, что эффект данных препаратов развивается не сразу. Это ограничивает их применение в острых ситуациях (например, при развивающемся или развившемся венозном тромбозе) и приводит к необходимости использования парентеральных антикоагулянтов.

В настоящее время ведется поиск новых групп лекарственных средств, эффективно и безопасно действующих в отношении профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений и одновременно лишенных указанных выше отрицательных свойств. В этой связи исследования последних лет сосредоточены на поиске лекарственных средств, оказывающих прямое подавляющее действие в отношении какого-либо одного фактора свертывания. В частности, наиболее активно ведется разработка препаратов, оказывающих подавляющее действие на тромбин и фактор Ха [6, 7, 27, 30, 37].

Первым лекарственным средством, воздействующим на звено, связанное с Ха фактором, являлся фондапаринукс, который селективно, но косвенно (через антитромбин) ингибировал фактор Ха. Фондапаринукс обладает 100% биодоступностью при подкожном введении, не метаболизируется и выводится в основном с мочой, имеет линейный дозозависимый фармакокинетический профиль [5]. Пик концентрации в крови достигается через 1-3 ч. В отличие от гепарина он не обладает способностью ингибировать тромбин. По имеющимся на сегодняшний день данным, фондапаринукс демонстрирует большую эффективность, чем НМГ, при сходном профиле безопасности [5, 44]. При этом первая доза фондапаринукса вводится через несколько часов после операции, что отвечает интересам хирургов, поскольку позволяет без дополнительного риска для пациентов выполнять травматичные операции, в том числе в условиях регионарной анестезии. Важным преимуществом фондапаринукса перед антикоагулянтами гепаринового ряда является и низкая вероятность развития иммунной тромбоцитопении [47, 50].

Первым созданным прямым ингибитором Ха был разаксабан. Антитромботический эффект разаксабана был показан в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических пациентов. В исследовании II фазы было продемонстрировано существенное снижение частоты тромбоэмболических осложнений при увеличении дозы разаксабана. Однако дальнейшее увеличение дозы с целью повышения эффективности профилактики приводило к увеличению частоты серьезных кровотечений [25, 37].

Ривароксабан - прямой ингибитор фактора Ха для перорального применения [20]. Три клинических исследования IIb фазы (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE и ODIXa-OD-HIP) были проведены для изучения эффективности ривароксабана для профилактики венозных тромбозов и эмболий при обширных ортопедических операциях (тотальное протезирование тазобедренного или коленного суставов) [12, 13, 49]. В качестве оцениваемого исхода в исследованиях использовался комбинированный показатель, включающий тромбоз глубоких вен любой локализации, нефатальную тромбоэмболию легочной артерии и смерть от всех причин; в качестве критериев безопасности рассматривались серьезные и послеоперационные кровотечения. Эффективность и безопасность ривароксабана сравнивались с соответствующими показателями при применении эноксапарина в течение 5-9 дней после хирургического вмешательства. Результаты этих исследований показали, что применение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки демонстрирует оптимальное соотношение эффективности и безопасности. По результатам данного исследования, эффективность ривароксабана в дозе 10 мг в сутки (однократный прием) была изучена в исследованиях III фазы: RECORD1, RECORD2, RECORD3 и RECORD4 [14, 36, 39, 48]. В этих исследованиях была четко продемонстрирована эффективность и безопасность ривароксабана. Так, в исследовании RECORD3, в котором изучалась сравнительная эффективность и безопасность перорального использования ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки и подкожного введения эноксапарина в дозе 40 мг 1 раз в сутки для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у 2531 пациента после тотального протезирования коленного сустава [39], было продемонстрировано статистически значимое (p<0,0001) снижение риска возникновения тромботических и тромбоэмболических осложнений в группе ривароксабана по сравнению с группой эноксапарина. Комбинированный анализ данных исследований RECОRD 1, 2, 3 и 4 показал, что применение ривароксабана позволяет за весь период лечения снизить на 58% суммарный показатель тромботических осложнений (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и смерть от любых причин) относительно использования эноксапарина (p<0,001). Статистически значимых различий в частоте возникновения кровотечений за период активного (12±2 дня) лечения в группах получено не было. Общая частота развития кровотечений за весь период лечения также статистически значимо не различалась в двух группах, однако по суммарному показателю количества больших и клинически значимых небольших кровотечений были получены небольшие статистически значимые различия в пользу эноксапарина (p=0,039). При сравнении частот других компонентов структуры кровотечений в двух группах за весь период лечения статистически значимых различий выявлено не было.

Как указывалось выше, перспективной группой препаратов являются ингибиторы тромбина [23, 30, 51]. Одними из первых ингибиторов тромбина были бивалирудин и аргатробан, которые используются до сих пор, однако в силу особенностей их фармакокинетики и фармакодинамики они используются только у ограниченной категории пациентов, например, после чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Первым лекарственным средством этой группы для перорального применения являлся ксимелагатран, который по сути являлся провеществом ингибитора тромбина мелагатрана [23]. Ксимелагатран продемонстрировал достаточную эффективность в профилактике и лечении тромбоэмболических осложнений в нескольких клинических исследованиях II-III фаз: METHRO III, EXPRESS, EXULT A и B, THRIVE II и III. На основании результатов, полученных в III фазе клинических исследованиях, ксимелагатран в 2004 г. начал использоваться в Европе для профилактики тромбоэмболических осложнений в хирургической ортопедической практике. Однако с 2006 г. его использование было прекращено в связи с гепатотоксичностью и некоторыми другими побочными эффектами.

Препарат для перорального применения дабигатран, выпускаемый под коммерческим названием Прадакса, также является специфическим ингибитором тромбина [9, 46]. Антитромботический потенциал дабигатрана для профилактики тромбоэмболических осложнений в ортопедической практике был исследован в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BISTRO II. Эффективность препарата оценивалась по частоте возникновения тромбозов (как симптомных, так и асимптомных, выявленных при специальных методах исследования) в течение 6-10 дней приема препарата. В исследование по оценке эффективности вошли 1464 пациента, которым применяли дабигатран в различных дозах (от 50 до 225 мг 2 раза в сутки), а также эноксапарин в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Было показано статистически значимое снижение частоты тромбозов при увеличении дозы дабигатрана (p<0,0001). Частота возникновения больших кровотечений при использовании дабигатрана в дозе 50 мг 2 раза в сутки была меньше, чем при использовании эноксапарина (р=0,047), однако при использовании дабигатрана в больших дозах кровотечения развивались чаще, чем в группе эноксапарина.

Принимая во внимание результаты данного исследования, было проведено исследование RE-NOVATE (III фаза), в котором сравнивалась эффективность дабигатрана (в дозах 220 или 150 мг 1 раз в сутки) с эффективностью применения эноксапарина (в дозе 40 мг 1 раз в сутки) для профилактики венозных тромбозов и эмболий в течение 35 дней после тотального протезирования тазобедренного сустава [15]. Оцениваемым исходом был комплексный показатель суммарной частоты тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и смерти от всех причин. Было показано снижение частоты оцениваемых исходов в группе дабигатрана по сравнению с группой эноксапарина, при этом частота возникновения серьезных кровотечений в группах была сопоставима.

Недавно были также представлены результаты рандомизированного исследования RE-NOVATE II, в которых изучалась сравнительная эффективность и безопасность дабигатрана (220 мг в сутки) и эноксапарина (40 мг) в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у 2055 пациентов после тотальной замены тазобедренного сустава. Было показано снижение относительного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений и связанных с ними летальных исходов на 46% в группе дабигатрана по сравнению с группой эноксапарина (р=0,03). При этом частота развития больших кровотечений в двух группах не имела статистически значимых различий.

Эффективность и безопасность дабигатрана для профилактики венозных тромбозов и эмболий после тотального протезирования коленного сустава были изучены в двух исследованиях III фазы: RE-MODEL и RE-MOBILIZE. В исследовании RE-MODEL 2183 пациента были рандомизированы на 3 группы: получающие дабигатран (в дозе 150 или 220 мг в день однократно) или эноксапарин (в дозе 40 мг в день однократно) в течение 6 – 10 дней [16]. Первичным оцениваемым исходом был суммарный показатель частоты венозных тромбозов и эмболий, а также летальности. Данные осложнения в группах, получающих эноксапарин или дабигатран в дозах 220 и 150 мг, составили 37,7, 36,4 и 40,5% соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений была сопоставима во всех группах. Таким образом, применение дабигатрана в обеих дозах не уступало по эффективности эноксапарину и было сопоставимо с ним по безопасности. Однако в исследовании RE-MOBILIZE были получены несколько иные результаты. В это рандомизированное исследование были включены 2596 пациентов, у которых использовался дабигатран в дозе 150 или 220 мг в день однократно, или эноксапарин в дозе 30 мг 2 раза в сутки в течение 12-15 дней [19]. При этом не была показана сопоставимая с эноксапарином эффективность дабигатрана в профилактике тромботических осложнений. Однако следует обратить внимание, что в данном исследовании эноксапарин применялся в больших дозах, чем в исследовании RE-MODEL. В результате частота возникновения серьезных кровотечений при применении эноксапарина была более чем в 2 раза выше, чем при применении дабигатрана в обеих дозах.

В суммарном анализе результатов исследований RE-MODEL, RE-MOBILIZE и RE-NOVATE [9] серьезные тромбоэмболические осложнения и связанная с венозными тромбоэмболиями смерть отмечены в 3,3% при использовании эноксапарина, в 3,0% при использовании дабигатрана в дозе 220 мг и в 3,8% при использовании дабигатрана в дозе 150 мг. Частота возникновения серьезных кровотечений была небольшой и сопоставимой в этих трех группах.

Таким образом, в ортопедической практике дабигатран продемонстрировал сходную эффективность и безопасность в сравнении с эноксапарином для профилактики венозных тромбозов и эмболий при тотальном протезировании тазобедренного сустава, и соответственно применительно к данной категории пациентов может рассматриваться как реальный альтернативный препарат, используемый перорально. В целом, исходя из результатов III фазы проведенных клинических исследований, дабигатран был в 2008 г. рекомендован в странах ЕС для профилактики тромбоэмболических осложнений после обширных ортопедических операций у взрослых [9].

В декабре 2009 г. были опубликованы первые результаты исследования RE-COVER - рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности и безопасности дабигатрана и варфарина (при условии удовлетворительно-контролируемых показателей МНО) для лечения острых симптомных тромбоэмболических осложнений у пациентов, первоначально получавших прямые антикоагулянты. Было показано, что эффективность дабигатрана в отношении профилактики повторных венозных тромбоэмболических осложнений сопоставима с эффективностью варфарина (частота повторных венозных тромбозов и эмболий 2,4 и 2,1% соответственно). При этом при использовании дабигатрана относительный риск развития малых кровотечений снижался на 37% по сравнению с варфарином (р=0,002), а риск общего числа кровотечений - на 29% (р=0,0002).

Следует отметить также, что в настоящее время закончено клиническое исследование дабигатрана III фазы RE-LY, в котором исследовалась сравнительная эффективность дабигатрана и варфарина в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. В исследовании показано преимущество (в сравнении с варфарином) длительной антикоагулянтной терапии дабигатраном по частоте ишемического/геморрагического инсульта и системных тромбоэмболий. При этом в группе дабигатрана показано статистически значимое снижение частоты всех кровотечений, в том числе жизнеугрожающих и внутричерепных, по сравнению с группой варфарина.

Сравнительная эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина для вторичной профилактики венозных тромбоэмболий в настоящее время изучаются в проводимом рандомизированном контролируемом исследовании RE-MEDY.

Необходимо подчеркнуть, что недостаточная приверженность пациентов к лечению антикоагулянтами встречается в клинической практике достаточно часто [33, 34, 38]. Необходимость мониторинга, коррекция дозы, взаимодействие с лекарствами и пищей затрудняют использование пациентами варфарина. Гепарины и фондапаринукс более легки в использовании, однако вводятся парентерально, что усложняет их использование вне лечебного учреждения. Использование НФГ также нуждается в мониторинге, имеет риск развития тромбоцитопении и остеопороза.

Описанные препараты (ингибиторы Ха фактора и тромбина) имеют в этой связи преимущества: стандартные дозы, пероральный прием, быстрое развитие эффекта, нет необходимости мониторинга и минимальные взаимодействия с пищей и лекарствами (табл. 2).

Так, исследование плазменных концентраций дабигартана и их корреляций с активированным частичным тромбопластиновым временем указывают на тесную взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических параметров, а также на преимущества (в отношении стабильности) данных показателей по сравнению с ингибиторами витамина К. Показано также отсутствие значимых взаимодействий дабигатрана с пищевыми компонентами, а также низкая степень лекарственных взаимодействий [37].

В заключение следует отметить, что несмотря на вариабельный фармакологический профиль и значительное число побочных эффектов, в реальной клинической практике на сегодняшний день препараты-ингибиторы витамина К, по-прежнему, наиболее широко используются для долговременной профилактики венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений. Необходимость постоянного контроля показателей свертывания крови и коррекции дозы этой группы препаратов приводит к низкой приверженности пациентов к лечению с использованием данных препаратов, трудностям в достижении оптимальной степени гипокоагуляции и повышению риска неконтролируемых кровотечений. Гепарины (НФГ, НМГ) и фондапаринукс более безопасны и удобны для применения в лечебных учреждениях при краткосрочной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, однако парентеральный путь их введения затрудняет их использование вне лечебных учреждений при необходимости длительной профилактики; в последнем случае также могут возникать побочные эффекты их применения, в частности тромбоцитопения и остеопороз. В этой связи новые классы оральных антикоагулянтов демонстрируют по меньшей мере сопоставимую эффективность и безопасность по сравнению с НМГ и ингибиторами витамина К в отношении профилактики венозных тромбозов и эмболий (табл. 3).

В то же время удобство их применения (однократный пероральный прием), прогнозируемый фармакологический профиль и быстроразвивающийся антикоагулянтный эффект, возможность использования амбулаторно и отсутствия необходимости регулярного мониторинга показателей свертываемости крови делает эти группы препаратов чрезвычайно привлекательными в отношении профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, в особенности у пациентов групп высокого риска и при необходимости длительной управляемой антикоагулянтной терапии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail