Введение

Одними из наиболее грозных осложнений, сопровождающих операции в условиях искусственного кровообращения (ИК), являются повреждение миокарда и интраоперационный инфаркт миокарда (ИМ), а также сердечная недостаточность. Эти осложнения приводят к увеличению сроков госпитализации, значительно ухудшают качество жизни и в конечном итоге нивелируют результаты хирургического лечения [1]. На современном этапе ситуация усугубляется тем, что хирургическим вмешательствам на сердце и сосудах подвергается все более тяжелая категория пациентов: растет число пациентов старшей возрастной группы с признаками синдрома старческой астении и значимой коморбидностью, а также пациентов, подвергаемых вмешательствам в остром периоде ИМ [2]. С позиции управления рисками вопросы медикаментозного сопровождения кардиохирургических вмешательств продолжают оставаться актуальными. Оптимальная медикаментозная терапия в периоперационном периоде во многом определяет исходы хирургического лечения, снижая риск осложнений и улучшая отдаленный прогноз [3].

Предоперационная кардиопротекция, препараты первой линии

С позиции кардиолога представляется целесообразной инициация механизмов органопротекции, начиная с этапа подготовки к оперативному вмешательству (преабилитации), важнейшим звеном которой является оптимизация базисной терапии ишемической болезни сердца (ИБС).

Следует отметить, что по-прежнему является нерешенной проблема приверженности медикаментозной терапии. Результаты ранее проведенных нами исследований демонстрируют, что лишь 32% пациентов принимают рекомендованную медикаментозную терапию в предоперационном периоде коронарного шунтирования (КШ), из них бета-адреноблокаторы (БАБ) — 74%, статины — 54%, дезагреганты — 72% [4]. Сходные данные получены и зарубежными исследователями. Так, в работе E. Pedersen и соавт. [5] показано, что среди пациентов с ИБС гиполипидемическую терапию получали лишь 76% больных, антигипертензивную — 72%, аспирин — 66% больных. При этом важно отметить, что доля пациентов, достигавших целевых показателей терапии, была также крайне низка: 58% достигали целевых цифр артериального давления и всего 9% — целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности. В то же время доказано, что низкие показатели приверженности терапии ассоциируются с ростом риска осложнений и неблагоприятных исходов [5]. Основными инструментами медикаментозной кардиопротекции с доказанной эффективностью являются препараты первой линии терапии ИБС: ацетилсалициловая кислота (АСК), БАБ и статины, которые должны быть назначены всем пациентам перед реваскуляризацией миокарда [6].

На современном этапе прямая реваскуляризация миокарда проводится без отмены аспирина. Низкие дозы АСК рекомендованы к применению с классом рекомендаций I (уровень доказательности А) Американской коллегией кардиологов [7], Европейским обществом кардиологов [6] и Российским кардиологическим обществом [3]. Доказано снижение тридцатидневной смертности, риска ИМ и церебральных осложнений, повторных реваскуляризаций и почечной дисфункции, а также улучшение проходимости венозных шунтов без значимого увеличения риска значимых кровотечений [8]. По данным метаанализа 13 рандомизированных исследований, продемонстрировано преимущество аспирина в предоперационном периоде в отношении снижения риска периоперационного ИМ на 44% [9]. Обсуждаются сроки приема последней дозы АСК перед операцией. Исследование S.S. Aboul-Hassan и соавт. [10] продемонстрировало, что поздняя отмена аспирина (не ранее чем за 24 ч до КШ) ассоциировалась со снижением риска 30-дневной смертности на 75% и риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 57%. В то же время в группе пациентов с более ранней отменой аспирина (24—48 ч перед КШ) таких преимуществ не отмечали [10]. Согласно последним данным также показан нефропротективный эффект предоперационной аспиринотерапии. Так, у пациентов, получивших последнюю дозу аспирина в течение 24 ч перед вмешательством, риск острого повреждения почек после операции снижался на 36% по сравнению с пациентами, которым аспирин был отменен в более ранние сроки [11].

С позиции доказательной медицины назначение БАБ в предоперационном периоде КШ требует дифференцированного подхода [12]. С одной стороны, доказано, что использование БАБ при подготовке к операции снижает риск послеоперационной фибрилляции предсердий (ФП) на 44% у пациентов кардиохирургического профиля, а также госпитальную летальность [3, 13]. Особенно эффективна терапия у пациентов с недавно перенесенным ИМ. С другой стороны, по данным проведенного метаанализа, БАБ в предоперационном периоде не показали преимущества с позиции снижения летальности и частоты осложнений в раннем послеоперационном периоде [14]. Эти выводы подтверждаются еще одним исследованием — с участием 34 980 пациентов с изолированным КШ, также не показавшим снижения летальности и числа госпитальных осложнений на фоне предоперационной терапии бета-адреноблокаторами [15]. Оптимальные сроки приема БАБ перед операцией также обсуждаются. Имеются данные, опровергающие эффективность использования БАБ в пределах 24 ч перед вмешательством с позиции профилактики послеоперационного дебюта ФП и снижения смертности [16]. Что касается терапии в послеоперационном периоде КШ, по данным J. Park и соавт. [17] применение БАБ ассоциируется со снижением риска смерти от всех причин на 63% по крайней мере в течение года. Таким образом, на текущий момент клинические рекомендации диктуют необходимость назначения препаратов данной группы в предоперационном периоде КШ при отсутствии противопоказаний с целью снижения частоты послеоперационной ФП (класс I, уровень доказательности В) и ишемии миокарда (класс IIa, уровень доказательности В), а также у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) более 30% с целью снижения риска госпитальной летальности (класс IIa, уровень доказательности В). Терапия должна быть продолжена у пациентов, ранее принимавших БАБ, однако инициация терапии в предоперационном периоде должна выполняться с осторожностью под контролем параметров гемодинамики. Эффективность предоперационной терапии БАБ у пациентов с ФВ ЛЖ менее 30% без недавнего ИМ остается неясной [3, 7, 12].

Позиция статинов в плане подготовки к хирургической реваскуляризации миокарда также остается дискутабельной. Согласно национальным рекомендациям, высокоинтенсивная терапия статинами показана всем пациентам перед КШ, в том числе ранее не принимавшим препараты данной группы (класс I, уровень доказательности А). С позиции кардиопротекции имеются доказательства того, что терапия статинами улучшает перфузию миокарда в области шунтов за счет оптимизации эндотелизации зоны анастомоза [3]. Так, в работе O.J. Liakopoulos и соавт. [18] показано двукратное снижение госпитальной летальности и частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших статины, которым выполняли КШ в рамках острого коронарного синдрома. Кардиопротективный эффект также находит подтверждение в исследовании A. Kaushik и соавт. [19], продемонстрировавшем преимущество назначения статинов перед протезированием клапана сердца в отношении динамики маркеров повреждения миокарда. В частности, механизм защитного действия розувастатина в отношении ишемического и реперфузионного повреждения миокарда был ранее показан на экспериментальной модели [20]. С другой стороны, по данным Z. Zheng и соавт. [21], терапия статинами в периоперационном периоде не влияет на риск послеоперационной ФП и повреждения миокарда в противоположность ранее полученным данным, продемонстрировавшим снижение частоты ФП на 46% и сроков пребывания пациента в стационаре [22]. Есть данные и о том, что первичное назначение статинов за несколько дней до кардиохирургического вмешательства не дает положительного влияния на прогноз и, более того, усугубляет риск повреждения почек [23]. Так, результаты исследования A. Putzu и соавт. [24] свидетельствуют о том, что периоперационная терапия статинами, инициированная за несколько дней до операции, увеличивает риск острого повреждения почек в послеоперационном периоде. В то же время у пациентов после КШ на работающем сердце не показано ухудшения функции почек на фоне терапии статинами перед операцией [25]. Таким образом, несмотря на имеющиеся противоречия, в настоящее время недостаточно оснований для отказа от назначения статинов в предоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, однако все большее число исследователей говорят о необходимости проведения масштабных рандомизированных исследований для уточнения этого вопроса [26].

Противоречива также и позиция ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) / антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) в этом ряду. Являясь безусловно показанными пациентам с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, препараты этой группы могут приводить к гипоперфузии миокарда за счет их гемодинамических эффектов. Тем не менее, по данным L. Seese и соавт. [27], продемонстрировано сокращение длительности искусственной вентиляции легких и снижение риска 30-дневной смертности на 41%. Имеются свидетельства кардиопротективного эффекта иАПФ, оцененного по динамике концентрации сердечного тропонина в послеоперационном периоде [28]. В отношении риска послеоперационной ФП одни исследователи указывают на его снижение на фоне предоперационной терапии иАПФ/АРА, другие — на возрастание, ряд работ не выявили влияния терапии на риск ФП [29]. В итоге рекомендации Американской коллегии кардиологов / Американской ассоциации сердца (2011) сводятся к тому, что безопасность предоперационной терапии иАПФ/АРА неясна (класс IIb, уровень доказательности B). Однако если пациент получал препараты этих групп до операции, то в послеоперационном периоде терапия должна быть возобновлена при стабилизации состояния больного (класс I, уровень доказательности B). У ранее нелеченых пациентов с гипертензией, сахарным диабетом, сниженной ФВ ЛЖ, хронической болезнью почек при стабильной гемодинамике терапия должна быть инициирована после вмешательства и продолжена неопределенно долго (класс I, уровень доказательности А). Чуть более низкий класс рекомендаций принят для послеоперационной терапии пациентов при отсутствии перечисленных факторов риска (класс IIa, уровень доказательности В) [7]. Европейские рекомендации диктуют необходимость отмены препаратов данной группы за сутки до вмешательства (класс I, уровень доказательности C) или перевода на короткодействующие аналоги пациентов с неконтролируемой гипертензией (класс IIa, уровень доказательности A) с последующей титрацией, начиная с малых доз, через 48 ч после операции у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (класс IIa, уровень доказательности С) [12]. Схожего мнения придерживаются и отечественные эксперты [3].

Возможности использования препаратов второй линии

Перспективными препаратами с позиции дооперационной кардиопротекции за счет реализации механизма фармакологического прекондиционирования могут рассматриваться препараты второй линии контроля стенокардии, в частности активаторы калиевых каналов. Никорандил — вазодилататор с двойным механизмом действия. С одной стороны, препарат активирует открытие АТФ-зависимых калиевых каналов, а с другой — выступает донатором оксида азота (NO), реализуя нитратоподобный эффект. В результате действия этих механизмов снижается поступление внутрь клетки кальция, закрываются зависимые от потенциала кальциевые каналы, а также уменьшается выход кальция через саркоплазматическую мембрану. На фоне снижения концентрации внутриклеточного кальция развивается вазодилатация, а также образуются активные формы кислорода в сублетальных концентрациях, которые, в свою очередь, в отсутствии ишемии миокарда имитируют эффект прекондиционирования [30, 31]. Имеются также результаты экспериментальных исследований, демонстрирующие эффект стабилизации атеросклеротической бляшки и уменьшения выраженности апоптоза на фоне использования никорандила [32].

Доказан кардиопротективный эффект никорандила у пациентов при выполнении чрескожной реваскуляризации миокарда. Так, по результатам исследования S. Wang и соавт. [33], прием никорандила в течение полугода пациентами с ИМ с подъемом сегмента ST, перенесшими первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), способствовал уменьшению размера зоны инфаркта, а также улучшал сократительную способность миокарда и переносимость физических нагрузок в послеоперационном периоде. Эти результаты подтверждаются данными Z.D. Wang и соавт. [34], где показан эффект внутривенного введения никорандила в периоперационном периоде ЧКВ на ограничение зоны повреждения миокарда. Имеются доказательства улучшения клинических исходов при ЧКВ за счет уменьшения выраженности феномена no-reflow [35]. Имеются также единичные публикации исследований, проведенных в когорте пациентов при КШ. Данные N. Kimura и соавт. [36] демонстрируют купирование спазма коронарных артерий в интраоперационном периоде КШ на фоне внутрикоронарного введения никорандила. Однако работ, демонстрирующих эффект истинной периоперационной кардиопротекции при прямой реваскуляризации миокарда, нет. Это обусловливает перспективность данного направления дальнейших исследований.

Цитопротекторное действие препаратов, влияющих на энергетический метаболизм клеток, также может рассматриваться в качестве инструмента кардиопротекции. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2019), триметазидин является препаратом второй линии для контроля стенокардии (класс доказательности IIa, уровень В) [37]. Триметазидин реализует свое антиангинальное действие за счет переключения окисления жирных кислот на окисление глюкозы, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ, обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза. Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы. Кроме того, имеются данные об эффектах триметазидина в отношении коррекции ишемически-реперфузионного повреждения за счет улучшения эндотелиальной функции и увеличения коронарного резерва [38, 39].

Пациенты, подвергшиеся ЧКВ, на фоне приема триметазидина демонстрируют более низкие концентрации сердечного тропонина в послеоперационном периоде. Имеют место снижение частоты ишемических изменений и более высокие значения ФВ ЛЖ, что в целом свидетельствует об уменьшении выраженности периоперационного повреждения миокарда [40]. Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют в пользу назначения триметазидина в предоперационном периоде при выполнении прямой реваскуляризации миокарда у пациентов с сахарным диабетом с позиции кардиопротекции, оцененной по уровню тропонина I [41]. Реализация механизма фармакологического прекондиционирования миокарда была показана в раннем послеоперационном периоде КШ в виде оптимизации восстановления сердечной деятельности после ишемии, снижения частоты острой сердечной недостаточности, достоверно более высокой сократительной функции миокарда в постперфузионном периоде, а также более низкой активности кардиоспецифических ферментов [42]. Имеются данные об эффективности предоперационной терапии триметазидином в отношении показателей продольной деформации левого желудочка как маркера его субклинической дисфункции [43].

Широко изученным и используемым в кардиохирургической практике является кардиотонический препарат левосимендан, усиливающий сократительную способность миокарда за счет сенсибилизации сократительных белков к ионам кальция и улучшения коронарного кровотока путем открытия АТФ-зависимых К⁺-каналов [44]. Доказано, что кардиопротективный эффект реализуется не только за счет прямого кардиотонического действия, но и посредством индукции эффекта прекондиционирования [45, 46], что дает эффективность в отношении снижения летальности, риска заместительной почечной терапии и снижения сердечного выброса у пациентов с сердечной недостаточностью [44]. Также доказано ограничение зоны повреждения миокарда на фоне введения левосимендана [46]. В исследовании LIDO продемонстрировано двукратное снижение 30-дневной смертности на фоне применения левосимендана по сравнению с добутамином у пациентов с сердечной недостаточностью [47]. В метаанализе W. Wang и соавт. [48] получено преимущество левосимендана при КШ в отношении снижения смертности в 2,3 раза, а также частоты послеоперационной ФП в 2 раза. При этом было отмечено двукратное повышение вероятности развития артериальной гипотензии. Данные результаты нашли подтверждение в работе S. Van Diepen и соавт. [49], которые показали снижение смертности в течение 90 сут в 3,8 раза и риска развития синдрома низкого сердечного выброса в 2 раза в послеоперационном периоде КШ на фоне терапии левосименданом. Следует, однако, отметить, что препарат не может назначаться рутинно и его применение ограничено когортой пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ.

Кардиопротективный эффект других медикаментозных агентов продолжает изучаться, однако полученные результаты противоречивы и не составляют необходимую доказательную базу, отсутствуют масштабные рандомизированные исследования. Изучается возможность использования агонистов аденозиновых рецепторов [50], модуляции митохондриального цитохрома Р450 [51], ингибиторов киназы гликогенсинтазы-3В [52], милдроната [53], L-карнитина [54] и других.

Описанные инструменты фармакологического прекондиционирования и кардиопротекции могут быть использованы на этапе преабилитации и стационарном этапе ведения пациента при выполнении кардиохирургических вмешательств. Ряд препаратов, которыми располагают кардиологи, имеют безусловную доказательную базу, позволяющую быть уверенными в их эффективности. Тем не менее позиции многих препаратов в данном ряду по-прежнему обсуждаются, в том числе в зависимости от категории пациентов. В этой связи изучение дополнительных протективных эффектов имеющихся препаратов, а также поиск новых эффективных и безопасных медикаментозных инструментов кардиопротекции не теряет своей актуальности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.