Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Нго БилонгЭкеди

ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Аксельрод А.С.

ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, ФГБУ «ФНКЦ физико-химической медицины» ФМБА России, Москва, Россия

Щекочихин Д.Ю.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова;
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Тебенькова E.C.

ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Желанкин А.В.

ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, ФГБУ «ФНКЦ физико-химической медицины» ФМБА России, Москва, Россия

Стоногина Д.А.

ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, ФГБУ «ФНКЦ физико-химической медицины» ФМБА России, Москва, Россия

Сыркина Е.А.

Кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАН, Москва, Россия

Терновой С.К.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Современный алгоритм диагностики ишемической болезни сердца: достижения и перспективы

Авторы:

Нго БилонгЭкеди, Аксельрод А.С., Щекочихин Д.Ю., Тебенькова E.C., Желанкин А.В., Стоногина Д.А., Сыркина Е.А., Терновой С.К.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(5): 418‑428

Просмотров: 2289

Загрузок: 125

Как цитировать:

Нго Билонг Экеди Анж Вероник , Аксельрод А.С., Щекочихин Д.Ю., Тебенькова E.C., Желанкин А.В., Стоногина Д.А., Сыркина Е.А., Терновой С.К. Современный алгоритм диагностики ишемической болезни сердца: достижения и перспективы. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(5):418‑428.
Ngo Bilong Ekedi Anzh Veronik , Akselrod AS, Shchekochikhin DIu, Tebenkova ES, Zhelankin AV, Stonogina DA, Syrkina EA, Ternovoy SK. Contemporary diagnostic algorithm for coronary artery disease: achievements and prospects. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2019;12(5):418‑428. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/kardio201912051418

?>

Введение

На сегодняшний день сердечно-сосудистая смертность по-прежнему является одной из наиболее актуальных проблем в мировой кардиологической практике. В 2018 г. она составила 17,3 млн человек и по ряду прогнозов будет только расти и составит 23,6 млн человек к 2030 г. [1, 2]. Исходя из статистических данных за 2018 г., острый инфаркт миокарда (ОИМ) нередко является манифестацией ишемической болезни сердца (ИБС), а стенокардия напряжения является первым симптомом патологии примерно у 50% пациентов [1].

Современный алгоритм диагностики ИБС включает как простые и общеизвестные инструментальные методы исследования, так и относительно новые варианты инструментальных, биохимических и молекулярно-генетических диагностических методик. Несмотря на широкое использование существующих шкал риска в практической кардиологии, прогноз нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых событий нередко дается несвоевременно.

В повседневной клинической практике алгоритм верификации ИБС, как правило, начинается с нагрузочного теста (велоэргометрия или тредмил-тест) и при несомненном положительном результате завершается коронароангиографией (КАГ). По данным различных руководств и учебных пособий, специфичность и чувствительность скринингового нагрузочного теста варьируют от 65 до 85%. В случае сомнительного результата первичного нагрузочного тестирования принято использовать как минимум одну из визуализирующих методик: перфузионная сцинтиграфия миокарда с нагрузкой, стресс-эхокардиография (стресс-ЭхоКГ) и мультиспиральная компьютерная томография с контрастированием коронарных артерий (МСКТ с контрастированием КА). Однако чувствительность и специфичность этих исследований также не являются очень высокими и, по данным современной отечественной и зарубежной литературы, не превышают 85%. Эти методы «по пути к золотому стандарту» (КАГ) являются достаточно дорогостоящими, что в сочетании с их невысокой специфичностью делает необходимым поиск новых неинвазивных и доступных методов обследования пациентов с риском ИБС.

Еще одной проблемой являются ситуации, когда проведение субмаксимального нагрузочного тестирования невозможно или рискованно. В частности, несомненные трудности могут возникнуть у пациентов с расслаивающейся аневризмой аорты, а также у больных с трудно корригируемой артериальной гипертензией.

Поэтому идентификация новых неинвазивных биомаркеров, отражающих влияние различных патофизиологических каскадов атеросклероза как основного этиологического фактора ИБС, повышает специфичность результатов. Это направление в диагностическом алгоритме ИБС представляется одним из наиболее важных по очевидным причинам.

С одной стороны, своевременная и точная диагностика ИБС улучшает прогноз и качество жизни, уменьшая количество фатальных и нефатальных осложнений. При этом необходимы своевременный выбор адекватного лечения и решение вопроса о достаточности фармакологической терапии или необходимости экстренного или планового проведения определенного варианта реваскуляризации. С другой стороны, биомаркеры несомненно могут способствовать развитию первичной профилактики и более точному формированию групп риска, что в свою очередь приведет к резкому снижению заболеваемости ИБС и смертности [3, 4]. На сегодняшний день именно многофакторные модели прогнозирования, разработанные на основе популяционных исследований, позволяют оценить вероятность сердечно-сосудистых событий [5—8].

Существующие методы визуализации способствуют раннему выявлению ИБС, но имеют один главный недостаток: они традиционно чаще используются для симптомных пациентов. В последнее время они стали также использоваться и рекомендоваться условно здоровым лицам с имеющимися множественными факторами риска ИБС, а также пациентам, у которых по особенностям клинического статуса заподозрена немая ишемия миокарда.

На сегодняшний день в мировой практике можно выделить два хорошо изученных инвазивных метода верификации ИБС: внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) и КАГ. Оба метода используются при несомненно положительном результате первичного нагрузочного теста, но могут быть рекомендованы пациенту с симптомами ИБС при наличии множественных факторов риска, минуя проведение скринингового исследования. Эти методы также можно рекомендовать при получении типичной ишемической динамики после проведения 12-канального суточного мониторирования ЭКГ, по результатам которого высоко вероятно наличие стенокардии напряжения и покоя или немой ишемии миокарда. Эти методы обеспечивают прямую оценку изменений коронарных артерий, в то время как магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца и методы ядерной медицины (однофотонная компьютерная томография (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)) предоставляют косвенную информацию об ИБС путем оценки нарушения перфузии и метаболизма миокарда, являющихся следствием заболевания [9].

Визуализирующие методики, которые используются в кардиологической практике при сомнительном результате нагрузочного теста, — это перфузионная сцинтиграфия миокарда с нагрузкой, стресс-ЭхоКГ и МСКТ с контрастированием КА.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с нагрузкой обычно проводится после сцинтиграфии миокарда в покое, что позволяет оценить динамику распределения изотопа в фазах «покой» и «стресс». Сопоставление этих фаз позволяет выявить дефекты накопления изотопа, свидетельствующие либо о перенесенном ранее ОИМ (стойкий дефект накопления имеется уже в фазе «покой»), либо об имеющейся стресс-индуцированной ишемии миокарда (дефект накопления появляется только в фазе «стресс»).

Подобным образом при наличии стресс-индуцированной ишемии миокарда во время проведения стресс-ЭхоКГ ухудшается сократимость миокарда. Оценивая динамику сократимости до нагрузки и после нагрузочного теста, можно выявить зоны снижения сократимости, делая выбор дальнейшей стратегии в пользу КАГ. Причем в случае недостаточной визуализации при стресс-ЭхоКГ возможно использование контрастного вещества, что делает чувствительность метода гораздо более высокой.

С целью верификации ИБС используется стресс-ЭхоКГ с нагрузкой. Если ИБС уже была верифицирована ранее по данным КАГ или при наличии ОИМ в анамнезе, нередко возникает вопрос о целесообразности реваскуляризации миокарда. Понятно, что реваскуляризация нецелесообразна при отсутствии жизнеспособного миокарда, поэтому именно двухфазный ответ при добутаминовом тесте (стресс-ЭхоКГ с добутамином) позволяет говорить о необходимости проведения определенного варианта реваскуляризации. При отсутствии жизнеспособного миокарда пациенту показана пожизненная медикаментозная терапия.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) редко используется в отечественной кардиологии. При его проведении используется миниатюрный ультразвуковой зонд, расположенный на коронарном катетере. Сигналы, полученные в соответствии с различным акустическим импедансом, реконструируются в послойное изображение в реальном времени [10]. При этом возможно четкое определение двух границ в коронарных артериях: граница кровь—интима и наружная эластическая мембрана (НЭМ). Этот метод позволяет произвести морфологическую оценку особенностей атеросклеротических коронарных бляшек: выявить «мягкую» бляшку, фиброзные, кальцинированные, некротические и липидные компоненты. Таким образом, ВСУЗИ позволяет четко визуализировать сосудистую стенку и рассчитать индекс ремоделирования [10]. Имеющиеся результаты клинических исследований демонстрируют возможности ВСУЗИ в оценке эффективности лекарственной терапии [11, 12].

КАГ — наиболее часто используемый в отечественной кардиологической практике метод с использованием рентгенконтрастного вещества на фоне рентгеновского излучения, который позволяет идентифицировать изменения калибра коронарных артерий (стенозы/окклюзии или аневризмы). Именно этот метод, являющийся «золотым стандартом» диагностики ишемии миокарда, позволяет верифицировать ИБС, а также определить, какой именно вариант дальнейшей тактики может быть выбран в каждом случае: медикаментозная терапия или реваскуляризирующая манипуляция (баллонная ангиопластика со стентированием или шунтирование коронарных артерий). Этот метод является эталоном для оценки реального коронарного просвета и измерения внутрикоронарного давления для определения функционально значимых стенозов и расчета фракционного резерва кровотока (ФРК). Как и ВСУЗИ, КАГ является инвазивным методом, но дает менее убедительные результаты в отношении прогностической ценности [13]. Стоит сказать, что недостатком КАГ является невозможность оценки состояния сосудистой стенки, что является достаточно важной информацией, поскольку ИБС прежде всего является патологией стенки сосуда, а не заболеванием его просвета.

Именно в связи с возможностью оценки состояния сосудистой стенки и необходимостью верификации ИБС в течение последних 10 лет все более широкое распространение получила МСКТ с контрастированием КА (КТ-КА), которая является неинвазивным методом оценки состояния коронарных артерий. Метод уникален возможностью получения при одном исследовании исчерпывающей информации о морфологии сердца и состоянии коронарного кровотока [14—18].

Сегодня КТ-КА сердца выполняется на современных многослойных томографах с множественными параллельными рядами детекторов (от 64 до 320), которые обладают высокой временной и пространственной разрешающей способностью. В томографах последнего поколения с 320 рядами детекторов и применением математических технологий получения 640 срезов возможно объемное томографирование 16-сантиметровой зоны интереса по оси Z за один оборот трубки. Такие системы позволяют захватывать всю область сердца за один сердечный цикл, что ведет к уменьшению артефактов движения, связанных с изменением сердечного ритма [15, 17, 18]. Точная качественная и количественная оценка просвета артерии, стенки сосуда, а также тяжести и состава атеросклеротической бляшки — это те возможности, которые дает этот метод при использовании современного оборудования [18].

В настоящее время КТ-КА является современным эффективным методом выявления атеросклероза коронарных артерий на ранней, доклинической стадии заболевания. Первым этапом проводится нативное исследование сердца, при котором возможна оценка степени коронарного кальциноза с определением коронарного кальциевого индекса (КИ). Выявление кальциноза коронарных артерий однозначно указывает на наличие у пациента коронарного атеросклероза. Количественная оценка степени коронарного кальциноза позволяет оценить локализацию и степень выраженности поражения, а также риск наличия гемодинамически значимых стенозов. Данные относительно наличия и выраженности коронарного кальциноза должны соотноситься с результатами клинического обследования, лабораторных методов, а также дополнительных методов диагностики [15, 16].

Скрининг коронарного кальциноза используется в практике здравоохранения большинства стран мира. Этот неинвазивный тест прост для пациента и способен достоверно оценить возможность развития ИБС независимо от наличия традиционных факторов риска, что также важно для асимптомных пациентов и лиц, профессия которых связана с безопасным пилотированием транспортных средств (пилоты, машинисты и др.) [15, 16].

Кальцификация коронарных артерий всегда ассоциирована с наличием атеросклеротического процесса. Данные многочисленных гистологических исследований свидетельствуют о том факте, что атеросклеротическая кальцификация развивается со второй декады жизни, практически сразу после стадии образования жировых пятен. Частота выявления и степень выраженности кальциноза коронарных артерий неизбежно увеличиваются с возрастом.

В настоящее время этот метод позволяет обнаружить отложения коронарного кальция и провести оценку сосудистого стеноза при помощи индекса Агатстона. Это кумулятивный индекс, учитывающий кальциевые агрегаты по всей площади сосуда, а не только в конкретных атеросклеротических бляшках [14—18]. Этот показатель очень важен, поскольку в основном связан со стратификацией риска у бессимптомных пациентов. Количество кальция примерно соответствует выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий, при этом его корреляция со степенью стеноза практически отсутствует. Даже при тяжелых кальцификациях не всегда наблюдается наличие люминального стеноза. Напротив, нулевое значение индекса Агатстона не исключает стенозирования коронарных артерий, особенно у молодых пациентов и больных с острой симптоматикой. Этот признак можно описать с помощью индекса ремоделирования, который представляет собой параметр МСКТ с контрастированием КА, используемый для определения основного направления роста бляшки в отношении внутреннего или наружного слоев сосудистой стенки, и не поддается оценке методом КАГ. Кроме того, атеросклеротические бляшки часто состоят как из кальцинированных, так и некальцинированных компонентов (смешанная бляшка), что позволяет с высокой степенью уверенности прогнозировать развитие осложнений ИБС, а также легко поддается количественной оценке (например, общий объем бляшек, объем кальцинированных и мягких бляшек) с помощью более совершенных компьютерных томографов последнего поколения, как уже упоминалось выше [15, 17, 18]. Можно сказать, что среди всех методов визуализации при диагностике ИБС именно МСКТ с контрастированием КА является неинвазивным методом, позволяющим произвести «одновременный» анализ всего коронарного дерева при низкой лучевой и контрастной нагрузке. Таким образом, этот метод может быть оптимальным для ранней диагностики и оценки риска ИБС.

Несомненным преимуществом МСКТ по сравнению с КАГ является возможность визуализации непосредственно атеросклеротической бляшки и определения косвенных признаков ее стабильности или нестабильности. Большинство инфарктов миокарда происходит вследствие тромбоза коронарных артерий, вызванного разрывом атеросклеротической бляшки. Поэтому важной задачей является поиск нестабильной, потенциально эмбологенной бляшки. Именно состав бляшки, а не степень стенозирования артерии рассматривается на сегодняшний день как основной фактор риска развития инфаркта миокарда [15].

Основными признаками нестабильности бляшки являются ее большой объем, истончение фиброзной покрышки и уменьшение коллагеновой составляющей, структура (наличие включений микрокальцинатов, большое и мягкое липидное ядро), положительное ремоделирование на уровне бляшки, а также «кольцевидное свечение» контура бляшки. В связи с этим оценка состояния атеросклеротической бляшки включает визуальный и полуколичественный анализ следующих параметров: тип, контур бляшки, ее размеры и объем, индекс ремоделирования на уровне бляшки, процентное соотношение участков различной плотности бляшки, соответствующие наличию фиброзного, кальцинированного и липидного компонентов. Количественная оценка степени стеноза по данным МСКТ основывается на стандартных ангиографических критериях и рассчитывается автоматически.

МРТ сердца обеспечивает высокую контрастность мягких тканей, позволяя проводить функциональную, перфузионную, морфологическую и анатомическую оценку, не подвергая пациента воздействию ионизирующего излучения, как при КАГ и МСКТ с контрастированием КА [19]. В последнее время МРТ также применяется для прямой анатомической визуализации коронарных артерий, хотя этот метод не позволяет качественно визуализировать дистальные коронарные сегменты ввиду более низкого пространственного разрешения по сравнению с МСКТ. В настоящее время МРТ сердца позволяет [15]:

— детально оценить анатомию камер сердца, магистральных сосудов и клапанов сердца;

— дать оценку локальной сократимости и глобальной функции левого желудочка;

— исследовать зоны повреждения миокарда, визуализировать участки фиброза и тромбоза;

— оценить наличие и степень выраженности отека миокарда при миокардите или инфаркте;

— определить наличие жировой инфильтрации миокарда или накопления железа в миокарде;

— дать детальную оценку перфузии миокарда;

— дать количественную оценку соотношения системного и легочного кровотока, исследовать метаболизм миокарда.

Радионуклидное (изотопное) исследование с использованием ОФЭКТ и ПЭТ в свою очередь позволяет выполнить функциональный и перфузионный анализ с возможностью оценки ишемии и количественного определения кровотока благодаря инъекции радиотрейсера [20, 21]. Перфузионная визуализация миокарда, инициируемая мониторингом ЭКГ, позволяет также учитывать движение и утолщение стенок сердца. Кроме того, любые изменения в кровотоке считаются положительными при подозрении на ИБС. ПЭТ сердца нашла свое применение в оценке перфузии, функциональной оценке и оценке жизнеспособности миокарда. Чаще всего используются такие ПЭТ-радиотрейсеры, как рубидий-82, 13N-аммоний и [15O]-меченая вода. 18F-ФДГ используется для диагностики жизнеспособности миокарда и считается наиболее чувствительным методом прогноза функционального восстановления левого желудочка после коронарной реваскуляризации. Эти возможности методик очень важны, поскольку позволяют решить вопрос о целесообразности реваскуляризации миокарда. В частности, оценка перфузии и жизнеспособности миокарда с помощью ПЭТ позволяет дифференцировать «оглушенный» миокард (снижение метаболизма при нормальной перфузии) и гибернацию миокарда (сохранение метаболизма при сниженной перфузии).

За последнее десятилетие многочисленные исследования были посвящены изучению возможностей биомаркерных тестов для улучшения диагностики и стратификации риска ИБС [22, 23]. При формировании панели биомаркеров in vitro многие сывороточные и плазменные вещества, отражающие разные уровни (клеточный, биохимический, эпигенетический и/или транскрипционный) развития коронарного атеросклероза, могут быть получены как для пациентов с немой ишемией миокарда, так и для пациентов с симптомной ИБС.

Циркулирующие клетки крови также могут выполнять роль биомаркеров как непосредственные участники патогенеза ИБС и как клетки, самостоятельно секретирующие большое количество специфических биологически активных веществ [26]. Ряд исследований [24, 25] продемонстрировали увеличение количества моноцитов в крови у пациентов с атеросклерозом, а также у лиц групп риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Интересным является тот факт, что моноциты играют различные, иногда противоположные роли в процессе атерогенеза. Имеются субпопуляции клеток, для которых характерны экспрессия различных поверхностных маркеров, функциональные особенности и разные реакции на стимулы, что в свою очередь неизбежно приводит к изменениям в экспрессии генов [26—28].

Такие показатели, как количество циркулирующих в крови нейтрофилов, а также соотношение нейтрофилы/лимфоциты, по результатам ряда исследований, могут быть использованы в роли новых биомаркеров, отражающих наличие и тяжесть ИБС [29, 30]. Также имеются данные о том, что по меньшей мере 190 дифференциально экспрессированных генов отличают мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) у пациентов с ИБС от МКПК здоровых лиц [31]. Эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК) являются другим гетерогенным классом клеток, вовлеченных в процессы развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Также имеются результаты исследований о варьировании числа клеток и функциональных нарушений у пациентов с ИБС, ассоциированных с сердечно-сосудистыми факторами риска, тяжестью коронарного атеросклероза и клиническим исходом [32, 33].

В настоящее время имеется большое количество публикаций, посвященных изучению биомаркеров воспаления. Эти исследования ведутся для выделения лиц с высоким риском осложненного течения сердечно-сосудистой патологии, а также для стратификации риска у условно здоровых лиц. Сегодня в литературе можно найти результаты исследований таких биомаркеров, как трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta1) [34], молекулы клеточной адгезии (САМ) [35], моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР-1) [36], фактор стромальных клеток 1a (SDF-1a) [37], лектиноподобный рецептор окисленных липопротеинов низкой плотности 1 (LOX-1) [38], пентраксин 3 (PTX3) [39], а также билирубин [40, 41] и гликированный гемоглобин A1c (HbA1c) [42], чьи концентрации в сыворотке и/или плазме крови, по ряду исследовательских работ, возможно, связаны с наличием и тяжестью ИБС.

Кроме того, среди интересных и, возможно, перспективных биомаркеров стоит выделить сывороточные белки амилоида, А (SAA) [43], фибриноген [44], миелопероксидазу (МПО) [45], параоксоназу-1 (PON1) [46], матриксные металлопротеиназы (ММР) [47], пропротеин конвертазу, субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) [48], липопротеин-ассоциированную фосфолипазу А2 (Lp-PLA2) [49], ретинол-связывающий белок-4 (RBP4) [50], ангиопоэтин-подобный белок 4 (ANGPTL4) [51] и сфинголипиды [52], которые, возможно, являются потенциальными биомаркерами оценки тяжести ИБС.

Эпигенетические модификации генома играют важную роль в развитии атеросклероза [53, 54]. На сегодняшний день описаны три основных механизма: метилирование ДНК, модификация гистонов и регуляция с использованием некодирующих РНК (ncRNA) [55]. В ряде исследований [56—58] наблюдались достоверные различия паттернов метилирования геномной ДНК клеток крови у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и условно здоровых лиц с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска. Кроме того, определялась сигнатура метилирования — устойчивый и повторяющийся профиль геномной модификации, ассоциированный с более высоким риском сердечно-сосудистых событий, ИБС и внезапной сердечной смерти (ВСС). Также имеется ряд исследовательских работ [59—63], в которых представлены результаты об изменении специфического метилирования ДНК в нескольких промоторах, в частности в генах воспаления, коагуляции, артериальной гипертензии, метаболизма глюкозы и липидов. Также имеются данные о протективной роли регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) при атеросклерозе, связанной с повышением стабильности бляшки. В частности, деметилирование гена фактора транскрипции Forkhead box P3 (FOXP3) значимо для поддержания противовоспалительных свойств этого клеточного подтипа. В свою очередь значимое повышение уровня метилирования FOXP3 наблюдалось в плазме крови, полученной от пациентов с ОКС, по сравнению с лицами контрольной группы [64].

Оценка риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и возможность ее неинвазивной ранней диагностики с использованием циркулирующих биомаркеров, отражающих стадии патогенеза заболевания и стабильно обнаруживающихся в кровотоке, привели к новому интересному направлению анализа — микроРНК, регулирующая экспрессию генов. Этот перспективный биомаркер представляет класс наиболее изученных малых некодирующих РНК длиной от 18 до 24 нуклеотидов. МикроРНК рассматриваются как одни из ключевых регуляторов экспрессии большинства генов на посттранскрипционном уровне. Связывание микроРНК с соответствующими комплементарными участками в 3′- или 5′-нетранслируемых регионах мРНК-мишеней инициирует дестабилизацию мРНК и угнетение ее трансляции. Таким образом, каждая микроРНК способна оказывать влияние на экспрессию множества генов одновременно, что способствует микроРНК-регуляции большого количества процессов, происходящих в клетке, включая пролиферацию, апоптоз, клеточный цикл и сигналинг. Многие из описанных 2000 видов человеческих микроРНК являются ключевыми регуляторами биологических процессов, лежащих в основе пренатального формирования сердечно-сосудистой системы и патогенеза различных сердечно-сосудистых патологий, включая ИБС, сердечную недостаточность, гипертрофию левого желудочка, аритмии и артериальную гипертензию.

Биогенез всех микроРНК и взаимодействие с мРНК происходят внутри клетки. Однако микроРНК может появляться в кровотоке в результате трех основных механизмов: активная секреция, апоптоз и некроз. Имеющиеся в настоящее время публикации о диагностических возможностях микроРНК можно разделить на следующие направления:

— циркулирующие микроРНК (ц-микроРНК) у пациентов с ИБС во время развития острого коронарного синдрома (ОКС);

— циркулирующие микроРНК как предикторы ВСС у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом;

— циркулирующие микроРНК как предикторы сердечной недостаточности (СН) у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом;

— циркулирующие микроРНК в развитии ОИМ у условно здоровых лиц.

Экспрессия циркулирующих микроРНК четко ассоциирована с наличием ИБС, что показано в многочисленных исследованиях в течение последних 5 лет. По результатам всех публикаций за период 2015—2018 гг. можно сказать, что имеется наиболее изученная группа микроРНК, идентифицированных как диагностически значимые циркулирующие биомаркеры у пациентов с ОИМ: miR-208a [65—77], miR-499 [78, 65—70], miR-133 [77, 65—76] и miR-1 [77, 65−76]. В плазме крови пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST (STEMI) эти ц-микроРНК были значимо повышены. При этом среди основной группы ц-микроРНК, идентифицированных у пациентов с ОИМ, miR-133a и miR-208b были биомаркерами, которые ассоциировались со смертностью [78].

В ряде работ также показано, что высокий уровень miR-133a ассоциирован с более низкой выживаемостью пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, большим размером инфаркта и более тяжелым повреждением миокарда [79, 80]. В отношении ц-микроРНК miR-1, miR-208b и miR-499 отмечалась обратная зависимость между их концентрацией и фракцией выброса левого желудочка у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство [81, 82].

Также интересными и актуальными представляются результаты исследований предиктивных возможностей микроРНК в оценке риска ОИМ у условно здоровых лиц [83, 84]. В 2018 г. в докладе HUNT (The Nord-Trоndelag Health Study) была представлена комбинация 5 микроРНК (miR-106−5p, miR-424−5p, let-7g-5p, miR-144−3p, miR-660−5p) с высокой (77,6%) прогностической ценностью в отношении ОИМ, который развился у условно здоровых участников, не предъявлявших никаких жалоб до развития инфаркта. Кроме того, при использовании этой группы микроРНК и показателей Framingham Risk Score можно значимо (с 0,72 до 0,91) улучшить прогностическую ценность факторов риска [96]. Оба исследования продемонстрировали очевидную перспективность дальнейшего исследования возможности биомаркеров для прогноза ОКС у условно здоровых лиц.

Имеется также гипотеза о том, что терапевтические методы лечения способны влиять на характер экспрессии микроРНК. В одном из исследований показано, что использование препаратов из групп ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина влияет на экспрессию miR-155, мишенью которой в свою очередь является тип 1 рецептора к ангиотензину II [85]. По результатам исследований других авторов [86], при совместном назначении блокаторов рецепторов к ангиотензину II и статинов отмечено снижение экспрессии miR-146a/b в плазме крови у пациентов с ИБС.

Помимо микроРНК, представляются интересными многочисленные исследования, посвященные изучению возможностей транскрипционных биомаркеров. Сама идея полногеномного профилирования экспрессии генов является перспективной стратегией идентификации новых биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний. Например, основные изменения имеются в генах, кодирующих про- и антиоксидантные молекулы, белки подвижности клеток, сигнальные рецепторы, факторы транскрипции, воспалительные молекулы и медиаторы. По результатам исследования A. Ahmadi и соавт. [87], дисрегуляция транскрипции выявлена в генах, участвующих в репарации ДНК. Динамика экспрессии генов отражает не только сам факт наличия заболевания и его активность, но также допускает влияние на его течение факторов окружающей среды, а также как и в случае с микроРНК, реакцию на проводимое лечение.

Разумеется, идея одновременного использования традиционных инструментальных методов обследования и биомаркеров-кандидатов уже нашла свою практическую реализацию. Так, например в многоцентровом исследовании COMPASS была разработана оценка экспрессии генов (GES) на основе возраста, пола и уровней экспрессии 23 генов в клетках периферической крови для оценки риска ИБС у лиц, не страдающих сахарным диабетом [88]. Последующее динамическое наблюдение продемонстрировало возможности GES как точного предиктора ИБС.

В исследовании ATLANTA P. Joshi и соавт. [89] проанализировали GES и характер атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с помощью ВСУЗИ с радиочастотным анализом обратного рассеивания (использован метод ВСУЗИ с функцией виртуальной гистологии). Оценка по GES была ассоциирована с объемом бляшки и составом некротического ядра. Полученные данные позволили предположить, что оценка по GES является не только предиктором значимого коронарного атеросклероза, но также ассоциирована с наличием более уязвимого фенотипа, т. е. является отражением и количества бляшек, и характера стенозирования. Эта идея получила свое подтверждение в работе S. Voros и соавт. [89] с участием 610 пациентов с ИБС. Была выявлена статистически значимая связь между показателем GES, коронарным кальцинозом (как косвенным показателем объема атеросклеротической бляшки) и тяжестью стеноза. При этом чувствительность низкого балла по GES составила 0,90, а специфичность высокого балла 0,87 для стенозов свыше 70%.

С-реактивный белок (СРБ) является наиболее широко изученным системным маркером воспаления. В своем исследовании H. Seifarth и соавт. [90] предоставили данные, демонстрирующие слабую связь плазменных уровней высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP) и высокочувствительного тропонина T (hs-TnT) со значительным увеличением числа и изменением состава атеросклеротических бляшек. Для визуализации динамики очагов в течение двухлетнего наблюдения авторы использовали МСКТ с контрастированием КА и полуколичественной оценкой по их поперечному сечению.

Влияние интерлейкинов на развитие нестабильных атеросклеротических бляшек и их возможная прогностическая ценность в развитии сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде также продемонстрированы в различных исследованиях [91, 92]. Например, K. Harada и соавт. [93] оценили связь между маркерами воспаления и параметрами бляшек коронарных артерий при МСКТ с контрастированием КА у 220 субъектов с подозрением на ИБС. Показано, что уровни циркулирующих hs-СРБ и интерлейкина-6 были значительно выше у пациентов с ИБС. В частности, концентрация интерлейкина-6 в плазме была достоверно выше у пациентов с бляшками протяженностью 4—9 сегментов по сравнению с пациентами без атеросклеротического поражения или с очагами протяженностью до 3 сегментов. При этом уровень hs-СРБ в плазме крови был ассоциирован с наличием кальцинированной бляшки независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска.

МСР-1, играя ключевую роль в рекрутировании моноцитов в очагах воспаления, способствует возникновению жировых полосок, нестабильности бляшек, а также ремоделированию левого желудочка после ОИМ. У пациентов с нестабильной стенокардией была обнаружена корреляция между уровнями циркулирующего MCP-1 и степенью коронарного атеросклероза, выраженной по шкале ангиографической тяжести. Эти данные позволяют предположить, что концентрация циркулирующего MCP-1, вероятно, отражает повреждение коронарной стенки [93].

Белковый гормон адипонектин играет значимую роль в защите сосудистой стенки от атеросклеротического поражения. Ряд исследований продемонстрировали обратную корреляцию между многососудистым поражением коронарного русла и некальцинированными бляшками с высоким содержанием липидов по данным МСКТ с контрастированием КА и уровнями адипонектина в сыворотке крови независимо от других значимых факторов риска [94, 95].

Несмотря на то что билирубин долгое время считался нежелательным продуктом метаболизма, в настоящее время он считается эндогенной антиоксидантной молекулой, участвующей в ослаблении перекисного окисления липидов и играющей антиатерогенную роль. В исследовании на 1151 пациенте была определена связь между общим уровнем билирубина в сыворотке крови и наличием, тяжестью и характером имеющихся атеросклеротических бляшек по результатам МСКТ с контрастированием КА [96]. Согласно полученным результатам, у пациентов с некальцинированными и смешанными бляшками уровни билирубина были ниже по сравнению с пациентами с кальцинированными очагами и здоровыми лицами контрольной группы. При этом уровень общего билирубина в сыворотке крови был ниже у всех пациентов с атеросклеротическим поражением коронарного русла независимо от характера атеросклероза по сравнению с лицами контрольной группы.

Заключение

Представленные результаты имеющихся на сегодняшний день исследований наглядно демонстрируют активность поиска оптимальных комбинаций «инструментальный метод диагностики + биомаркер». Такая комбинация, безусловно, была бы чувствительной и специфичной как в первичной, так и во вторичной профилактике нефатальных и фатальных осложнений ИБС, что сделало бы снижение сердечно-сосудистой смертности более реальным. Возможно, таким инструментальным методом окажется МСКТ с контрастированием КА и использованием индекса коронарного кальция (индекс Агатстона), а биомаркерами-кандидатами – ц-микроРНК или какие-либо другие биомаркеры. В любом случае оптимальный алгоритм диагностики ИБС будет представлять мультимаркерную платформу, позволяющую использовать инструментальные и лабораторные методы диагностики с максимальной чувствительностью и специфичностью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Нго Билонг Экеди Анж Вероник — https://orcid.org/0000-0003-0019-2762

Аксельрод А.С. — https://orcid.org/0000-0003-3417-794Х

Щекочихин Д.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-8209-2791

Тебенькова E.C. — https://orcid.org/0000-0003-4991-675X

Желанкин А.В. — https://orcid.org/0000-0000-0002-3014-2005

Стоногина Д.А. — https://orcid.org/0000-0002-1508-4257

Сыркина Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-8072-4513

Терновой С.К. — https://orcid.org/0000-0003-4374-1063

Автор, ответственный за переписку: Нго Билонг Экеди Анж Вероник — e-mail: angybil@yahoo.fr

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Нго Билонг Экеди Анж Вероник, Аксельрод А.С., Щекочихин Д.Ю., Тебенькова Е.С., Желанкин А.В., Стоногина Д.А., Сыркина Е.А., Терновой С.К. Современный алгоритм диагностики ишемической болезни сердца: достижения и перспективы. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(5):418-428. https://doi.org/10.17116/kardio201912051

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail