Проблема ранних и поздних тромбозов коронарных стентов остается крайне актуальной, несмотря на значительные достижения в лечении острого коронарного синдрома (ОКС). Одним из них является использование двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) при реваскуляризации инфарктсвязанной артерии (ИСА) в течение как минимум 1-го года после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

Тромбоз стента (ТС) является редким осложнением ЧКВ. Последствиями Т.С. могут стать инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или внезапная сердечная смерть [1, 2]. По данным мировой литературы [3], распространенность ТС составляет примерно 0,87—2,2%. Кроме того, наиболее часто ТС развивается в течение 1-го года после имплантации стента [4]. Примерно в 50% случаев ТС возникает в течение первых 30 дней после стентирования, а в 15% — в течение 1 года [5]. Важно отметить, что ОКС по своей патогенетической сути связан с более высокими показателями ТС после ЧКВ, чем у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) [6]. В настоящий момент не существует единого взгляда на предикторы, которые могли бы отразить истинный риск ТС у пациента, перенесшего ОКС и ЧКВ. Поэтому выявление предикторов ТС именно у пациентов с ОКС является важной и чрезвычайно актуальной задачей.

Цель исследования — изучить факторы, влияющие на развитие ТС у пациентов с ОКС после ЧКВ на фоне двойной антитромбоцитарной терапии.

Исследование было проведено на базе Регионального сосудистого центра № 2 ГБУЗ, НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» и кафедры госпитальной терапии им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО ПИМУ Минздрава России. Протокол исследования соответствовал этическим нормам Хельсинкской декларации и был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты заполняли форму информированного согласия на участие в исследовании. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом ОКС с подъемом (ОКСпST) или без подъема сегмента ST (ОКСбпST); ОКСпST длительностью не более 24 ч; ОКСбпST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (ИМ) с давностью клинических проявлений не более 48 ч и наличием признаков ишемии на ЭКГ и/или повышением маркеров некроза миокарда); выполненная процедура первичного ЧКВ с установкой стента в ИСА. Критерии исключения: возраст менее 18 лет; отказ пациента от участия в исследовании и/или невозможность связаться с ним в дальнейшем; отказ или невозможность проведения коронарной ангиографии (КАГ) и ЧКВ; заболевания, требующие постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, пероральных антикоагулянтов; психические заболевания; аутоиммунные и онкологические заболевания.

Из 2378 пациентов с ОКС, которым было выполнено первичное ЧКВ в сосудистом центре за период с сентября 2016 г. по август 2018 г., выявлены 25 (1,1%) пациентов с подтвержденным Т.С. Данные пациенты составили основную группу исследования. Из них верифицировано 4 (16%) острых (в 1-е сутки), 19 (76%) подострых (в течение 30 сут) и 2 (8%) поздних (позднее 30 сут после ЧКВ) Т.С. При наличии клиники повторной ишемии миокарда по результатам КАГ за подтвержденный ТС принимали отсутствие антеградного кровотока (TIMI — Thrombolysis In Myocardial Infarction) 0 — ниже стентированного сегмента, согласно общепринятой классификации Academic Research Consortium (ARC) [7].

Группу сравнения составили 158 пациентов с ОКС после ЧКВ, у которых в отдаленном периоде не получено данных о ТС по результатам 12-месячного наблюдения от момента включения в исследование.

Все пациенты в госпитальном периоде и в течение 1 года после выписки получали стандартную медикаментозную терапию согласно международным рекомендациям [8]. Всем пациентам проводились лабораторно-инструментальные методы исследования (общий анализ крови, коагулограмма, биохимический анализ крови, определение липидного спектра), электрокардиография (ЭКГ), трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование ЭКГ, КАГ и ЧКВ. Непосредственный ангиографический успех определяли как полное (TIMI III) восстановление коронарного кровотока в целевом сосуде, вызвавшем ишемию миокарда.

Приверженность к ДАТТ оценивалась с помощью шкалы комплаентности Мориски—Грина (4-item Medication Adherence Report Scale — MARS) [9]. Шкала содержит 4 вопроса: 1) Забывали ли Вы когда-либо принять препараты? (забывал — 0, не забывал — 1); 2) Относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приема лекарств? (да — 0, нет — 1); 3) Не пропускаете ли Вы прием препаратов, если чувствуете себя хорошо? (пропускаю — 0, не пропускаю — 1); 4) Если Вы чувствуете себя плохо после приема лекарств, не пропускаете ли Вы следующий прием? (пропускаю — 0, не пропускаю — 1). Пациент должен самостоятельно ответить на вопросы, выбирая один ответ из двух вариантов. При обработке подсчитывается суммарный балл. Комплаентными считались больные, набравшие 4 балла, некомплаентными — 3 балла и менее.

Оценка результатов группы сравнения проводилась по данным, полученным в течение периода госпитализации, во время визитов пациентов в клинику, а также с помощью телефонных опросов через 3, 6 и 12 мес после ОКС, которые свидетельствовали об отсутствии у пациентов ТС.

Оценка рисков внутрибольничной и 6-месячной смертности и развития ИМ осуществлялась у пациентов по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) [10]. В GRACE используется 8 критериев: пожилой возраст, класс острой сердечной недостаточности по Killip, повышенный уровень систолического АД, изменения сегмента ST, остановка сердца, увеличение концентрации креатинина сыворотки крови, положительные кардиальные биомаркеры, а также повышенная ЧСС. Согласно данным критериям, на момент госпитализации выделяют низкий (риск смерти в стационаре менее 1%), средний (1—3%) и высокий риск (более 3%), а также риск смерти в ближайшие 6 мес: низкий (менее 3%), средний (3—8%) и высокий (более 8%) соответственно [11].

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета прикладных программ Statistica version 10.0 («StatSoft Inc.». www.statsoft.com), программы MedCalc Software version 11.5.0. Для каждой выборки проверяли гипотезу о нормальности распределения по Колмогорову—Смирнову. Статистическую значимость различий количественных признаков оценивали с помощью критерия Манна—Уитни (U), качественных — с помощью точного критерия Фишера, χ² критерия Пирсона и χ² с поправкой Йейтса. Взаимосвязи между переменными выявляли с помощью коэффициента корреляции (τ) тау Кендалла. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (p) принимали равным 0,05. Отношения шансов для каждого фактора риска ТС рассчитывали по четырехпольным таблицам. Для оценки влияния факторов на развитие ТС применяли многофакторный регрессионный анализ.

Клинико-демографические показатели пациентов приведены в табл. 1.

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту и сопутствующим заболеваниям. Исключение составили пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, получающие инсулинотерапию, которые значимо преобладали в группе ТС (20 и 4,4%; p=0,01). В структуре ОКС в группе с ТС значимо преобладал ОКСпST (80 и 48,7%; p=0,007). После верификации диагноза наибольший процент составил ИМ с зубцом Q (60 и 37,9%; p=0,06) (табл. 1).

Анализируя тяжесть острой сердечной недостаточности (ОСН) по классификации Killip, выявлены значимые различия между группами. В группе ТС статистически значимо преобладали пациенты с тяжелой ОСН Killip III (24% против 3,8%; p=0,001) и IV классов (20% против 2,5%; p=0,003). Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по данным ЭхоКГ также была значимо ниже у пациентов с ТС, что свидетельствует о сниженной систолической функции сердца у данных пациентов.

Уровень тропонина I и фибриногена также был значимо выше в группе ТС (табл. 2).

Таким образом, в группе с ТС были пациенты с более тяжелым течением ОКС, осложненным развитием острой левожелудочковой недостаточности (Killip III) и кардиогенным шоком (Killip IV), с высокими значениями маркеров некроза миокарда (тропонин I) и сниженной систолической функцией левого желудочка, что соответственно отразилось на прогностическом значении шкалы GRACE (см. табл. 1). Медиана в группе ТС оказалась 156 баллов против 120 баллов в группе сравнения (p<0,0001).

В табл. 3 отражены

При проведении корреляционного и регрессионного анализа выявлены статистически значимые корреляционные связи, а также определена количественная оценка влияния каждого фактора на развитие ТС (табл. 4).

Наиболее значимыми факторами, связанными с состоянием пациента, оказались: ОСН Killip III—IV (ОШ 11,63, 95% ДИ 4,21—32,14; p<0,0001); ОКСпST (ОШ 4,21, 95% ДИ 1,50—11,77; p=0,006); ФВ ЛЖ менее 45% (ОШ 7,65, 95% ДИ 3,08—18,80; p<0,0001); инсулинозависимый сахарный диабет 2-го типа (ОШ 5,39, 95% ДИ 1,56—18,61; p=0,008); эпизоды пароксизмальных тахиаритмий в период госпитализации, осложняющие течение ОКС — фибрилляция предсердий (ОШ 5,25, 95% ДИ 1,90—14,47; p=0,001) и фибрилляция желудочков (ОШ 7,65, 95% ДИ 2,03—28,76; p=0,003).

Наиболее значимые факторы, связанные с поражением коронарного русла: острая окклюзия ИСА (ОШ 4,39, 95% ДИ 1,78—10,80; p=0,002), наличие пристеночного тромба по grade 1—5 [12, 13] перед первичным ЧКВ (ОШ 9,66, 95% ДИ 2,69—34,72; p=0,0005).

Наиболее значимые факторы, оказавшие влияние на развитие ТС и связанные с техническими особенностями процедуры: диссекция коронарной артерии (ОШ 6,86, 95% ДИ 2,59—18,09; p=0,0001), а также развитие феномена no-reflow (ОШ 7,05, 95% ДИ 1,34—37,11; p=0,02).

Стоит отметить, что такие факторы, как возраст более 70 лет, ЧСС более 80 уд/мин при поступлении, снижение СКФ менее 60 мл/мин, анемия, высокие показатели тропонина и фибриногена, оказали меньшее влияние на развитие ТС, но также внесли свой дополнительный весомый вклад, увеличивая тяжесть течения ОКС.

Из 25 пациентов тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, далее 90 мг 2 раза в сутки) в комбинации с аспирином в составе ДАТТ получали 13 (52%) больных, а клопидогрел (нагрузочная доза 300—600 мг, далее 75 мг 1 раз в день) — 12 (48%) пациентов (p=0,77), что говорит об отсутствии статистически значимых различий в комбинациях ДАТТ. По данным шкалы комплаентности Мориски—Грина, неприверженными к терапии оказались 10 (40%) из 25 пациентов. Из них 8 (80%) больных прекратили прием препарата через 17,9±6,2 дня, практически сразу после выписки из стационара, что привело к подострому Т.С. Двое (20%) пациентов прекратили прием препарата через 183,5±16,3 дня, вследствие чего развился поздний Т.С. При проведении корреляционного анализа между группами выявлена значимая корреляционная связь между развитием ТС и низкой приверженностью ДАТТ (3 балла и менее по шкале Мориски—Грина) (τ=0,61; p<0,0001).

В настоящем исследовании среди факторов, связанных с ангиографическими особенностями поражения коронарного русла, наличие пристеночного тромба перед вмешательством стало одним из основных факторов, влияющих на развитие ТС (ОШ 9,66, 95% ДИ 2,69—34,72; p=0,0005). В литературе [14] данных об этом довольно мало, однако по некоторым источникам известно, что наличие тромба в коронарной артерии перед ЧКВ идентифицируется как фактор, предрасполагающий ТС в связи с большой тромботической нагрузкой перед вмешательством, или так называемой тромбонагрузкой, что можно дополнительно оценить с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). Стоит отметить, что таким пациентам не всегда вводились блокаторы IIβ/IIIα- рецепторов тромбоцитов во время процедуры, что требует дальнейшего рассмотрения с целью минимизации рисков развития ТС.

В исследовании ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study) [15] показан высокий риск ТС у пациентов с сахарным диабетом (ОР 3,71; 95% ДИ 1,74—7,89; р<0,001). Патогенетические механизмы в виде эндотелиальной дисфункции, гиперкоагуляции, гиперагрегации тромбоцитов, нарушения фибринолиза, а также малый диаметр артерий у больных с сахарным диабетом предрасполагают к ТС [16]. В нашем исследовании эти данные нашли свое подтверждение, особенно у пациентов, получающих инсулинотерапию (ОШ 5,39, 95% ДИ 1,56—18,61; p=0,008), что позволяет говорить о необходимости персонифицированного подхода по длительности, составу и интенсивности режима ДАТТ у данной группы больных.

Влияние таких факторов, как множественная имплантация стентов, многососудистое поражение коронарного русла, а также наличие субтотального стеноза в проксимальном сегменте ПНА у пациентов с ОКС, на развитие ТС, описанное в литературе [17—20], не подтвердилось в нашем исследовании.

В настоящем наблюдении не выявлено статистически значимых различий по частоте развития ТС у пациентов с имплантированными голометаллическими стентами в сравнении с покрытыми стентами, что совпадает с данными некоторых авторов [21].

Стоит особенно отметить, что отсутствие приверженности ДАТТ является важнейшим фактором, влияющим на развитие Т.С. Проблема приверженности и поиск путей ее повышения по-прежнему остаются крайне актуальными в лечении больных с ОКС.

Наиболее значимыми факторами, повышающими риск тромбоза стента, являются наличие у пациента ОКСпST, тяжелая ОСН (Killip III—IV), сниженная фракция выброса, сахарный диабет 2-го типа, пароксизм фибрилляции предсердий и/или фибрилляции желудочков в период госпитализации (как осложнение ОКС), наличие исходного пристеночного тромба в коронарной артерии перед ЧКВ, острая окклюзия коронарной артерии, диссекция коронарной артерии, феномен no-reflow, а также прекращение приема ДАТТ после проведенного ЧКВ со стентированием. Возраст более 70 лет, ЧСС более 80 уд/мин при поступлении, анемия, высокий уровень тропонина I и фибриногена, а также СКФ менее 60 мл/мин являются менее значимыми дополнительными факторами, влияющими на развитие ТС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Коротаева Е.С. — e-mail: es.korotaeva@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-3664-0942

Королева Л.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-7843-6128

Носов В.П. — https://orcid.org/0000-0003-0061-1250

Ковалева Г.В. — https://orcid.org/0000-0002-9576-3953

Кузьменко Е.А. — https://orcid.org/0000-0093-0010-737Х

Автор, ответственный за переписку: Коротаева Е.С. — e-mail: es.korotaeva@yandex.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Коротаева Е.С., Королева Л.Ю., Носов В.П., Ковалева Г.В., Кузьменко Е.А. Основные факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у пациентов с острым коронарным синдромом. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(4):329-335.