Остановка сердца вследствие полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» (torsades de pointes) — относительно редкое, но грозное осложнение применения некоторых лекарственных средств (ЛС). Полиморфная Ж.Т. может вызывать жалобы на сердцебиение и обмороки. Пароксизм тахикардии типа «пируэт» часто переходит в фибрилляцию желудочков — состояние, которое требует неотложной помощи и нередко является причиной внезапной сердечной смерти (ВСС). Способность индуцировать полиморфную ЖТ (проаритмическое действие) явилась причиной изъятия с рынка ряда лекарственных препаратов (антибиотики, антигистаминные средства, прокинетики, антипсихотические препараты) [1].

Считается, что полиморфная ЖТ развивается у 4 человек из 100 тыс. в течение 1 года, большую частоту этого осложнения можно ожидать среди пациентов с факторами риска [2]. Кроме того, ЭКГ редко бывает доступна в случаях ВСС и, таким образом, сложно оценить истинную частоту развития полиморфной ЖТ.

ЖТ типа «пируэт» обычно связана с удлинением интервала QT на ЭКГ. Удлинение интервала QT может быть врожденным (описано 13 генетически детерминированных форм) и приобретенным. Причинами приобретенного удлинения QT наиболее часто являются электролитные расстройства и применение ЛС [3]. Перечень Л.С., удлиняющих интервал QT, непрерывно пополняется и доступен на сайте организации AZCERT, Inc. (www.crediblemeds.org) [4]. Согласно этому ресурсу, все ЛС, удлиняющие интервал QT, разделены на три группы: ЛС с известным риском развития полиморфной ЖТ, ЛС с вероятным риском и ЛС, которые могут удлинять QT и быть причиной тахикардии типа «пируэт» при определенных условиях (передозировка, потребность в длительном приеме, лекарственное взаимодействие).

Удлинение интервала QT на ЭКГ отражает удлинение потенциала действия кардиомиоцита, вызываемое различными препаратами. Существует 2 основных механизма действия этих ЛС: прямая блокада калиевых каналов, ответственных за отсроченную деполяризацию кардиомиоцита, и ингибирование доставки калиевых каналов на мембрану кардиомиоцита с уменьшением их количества. Традиционно подобный механизм действия был описан для антиаритмических препаратов III класса, однако впоследствии оказалось, что подобным действием (в меньшей степени) обладают и другие лекарственные вещества [5, 6].

Таким образом, контроль ЭКГ при назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, является неотъемлемой частью лечебного процесса. По данным отечественных авторов [7, 8], распространенность удлинения QT колеблется от 7,5 (среди больных терапевтических и реанимационных отделений стационара) до 9,2% (при анализе амбулаторных карт поликлинических больных с различной патологией). При этом согласно 6-летнему анализу переводов больных в отделение интенсивной терапии, частота развития тахикардии типа «пируэт» у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT не превышает 0,1% в год [9]. Несмотря на это, в одном исследовании [10] показано, что смертность среди мужчин с продолжительностью корригированного интервала QT (QTc) более 410 мс в 1,6 раза выше по сравнению с мужчинами с более низкими значениями QTc.

Заболеваемость населения туберкулезом является серьезной проблемой во всем мире. В России в 2016 г. показатель общей заболеваемости туберкулезом (ТБ) составил 53,3 случая на 100 тыс., распространенность ТБ — 121,3 на 100 тыс. В 2016 г. от всех форм ТБ в РФ умерли 11 373 человека (7,8 на 100 тыс.). В структуре общей смертности доля ТБ составляет 0,6% [11, 12].

Особенностями терапии туберкулеза является использование комбинаций из 3—6 лекарственных препаратов, продолжительность лечения не менее 6 мес, высокая токсичность применяемых ЛС. В традиционных схемах (I—III режимы) противотуберкулезной химиотерапии нет препаратов, удлиняющих интервал QT.

В течение последних десятилетий появились штаммы микобактерий, устойчивые к лекарственным препаратам. Так, в 2016 г. заболеваемость туберкулезом, вызванным микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью, составила 5,6 случая на 100 тыс. [11, 12]. Для лечения туберкулеза с множественной и/или широкой лекарственной устойчивостью используются препараты, часть из которых способна удлинять интервал QT (офлоксацин, моксифлоксацин, кларитромицин, бедаквилин и т. д.) [13, 14].

Цель исследования — выявить частоту удлинения интервала QT у пациентов, получающих противотуберкулезную химиотерапию.

С мая 2016 г. по июнь 2017 г. в исследование включены 126 пациентов с активным туберкулезом, получавших противотуберкулезную химиотерапию. Общее клиническое описание больных и характеристика специфического процесса приведены в табл. 1 и 2.

В среднем пациенты получали 4 препарата в составе противотуберкулезной химиотерапии (от 1 до 6). Использовались следующие ЛС: изониазид (n=66, 53,4%), метазид (n=5, 5,4%), рифампицин (n=43, 34,1%), рифабутин (n=4, 3,2%), пиразинамид (n=72, 57,1%), этамбутол (n=60, 47,6%), канамицин (n=16, 12,7%), амикацин (n=2, 1,6%), протионамид (n=33, 26,2%), левофлоксацин (n=27, 21,4%), моксифлоксацин (n=67, 53,2%), циклосерин (n=25, 19,8%), теризидон (n=16, 12,7%), аминосалициловая кислота (n=15, 11,9%), линезолид (n=42, 33,3%), кларитромицин (n=2, 1,6%), азитромицин (n=19, 15,1%), бедаквилин (n=32, 25,4%), дорипенем/имепенем (n=9, 7,1%).

У 116 (92%) пациентов в состав терапии (противотуберкулезной или сопутствующей) входил хотя бы 1 препарат, влияющий на продолжительность интервала QT. Большая часть пациентов (81,7%) получали препараты с известным риском развития полиморфной желудочковой тахикардии (левофлоксацин, моксифлоксацин, азитромицин, кларитромицин, или их комбинацию): 1 ЛС — 89 (70,6%) больных, 2 ЛС — 14 (11,1%) больных. 32 (25,4%) пациента принимали бедаквилин — лекарство с возможным риском развития ЖТ типа «пируэт».

Всем пациентам регистрировались аннотированные, обезличенные, одноканальные электрокардиограммы длительностью 5 мин при помощи кардиомонитора CardioQVARK. Устройство CardioQVARK представляет собой портативный электрокардиограф в форме чехла для смартфона, регистрирующий данные о биоэлектрической активности сердца в I стандартном отведении с возможностью передачи данных на удаленный сервер.

Устройство использовалось в качестве инструмента ежедневного стационарного врачебного обхода. Данные автоматически обрабатывались на внешнем сервере. В режиме онлайн врач стационара (фтизиатр) получал результат обработки на приложение смартфона, контролирующий врач (кардиолог) — в приложение для врача на планшетном компьютере.

Все ЭКГ анализировались автоматически и расшифровывались врачами-кардиологами. Расчет корригированного интервала QT (QTc) выполнялся по формуле Базетта (при ЧСС от 60 до 100 в минуту) или по формуле Фредерика (при ЧСС менее 60 или более 100 в минуту). За удлинение QT принималось значение QTc более 450 мс у мужчин и более 470 мс у женщин [15].

Данные представлены в виде M±SD (М — среднее значение, SD — стандартное отклонение), медианы и межквартильного интервала [25; 75].

Всего проанализировано 958 ЭКГ. В среднем у одного пациента регистрировали 5 ЭКГ (1—59). Удлинение QTc выявлено на 117 (12,2%) ЭКГ, удлинение QTc более 500 мс — на 21 (2,2%).

У 41 (32,5%) пациента выявлено удлинение интервала QTc — 476 мс (460,5; 489,5). В среднем удлинение QT выявлялось на 2 (1; 4) ЭКГ, что составляло 29% (18,5; 60,5) из всех ЭКГ, зарегистрированных у больного. При сравнении этих пациентов (табл. 3)

Также обращала на себя внимание несколько более широкая распространенность ХОБЛ (36,6% против 22,4%) и большая доля больных с хроническим туберкулезом легких (31,7% против 16,5%) среди пациентов с удлинением интервала QT, данные различия не достигали статистической достоверности (р=0,133 и p=0,085 соответственно).

У 7 (5,6%) больных выявлено удлинение QTc более 500 мс (515,9±11,4 мс). В среднем удлинение интервала QT выявлялось на 3 (1; 5) ЭКГ, что составляло 22 (33%) из 48 всех ЭКГ, зарегистрированных у пациента. При сравнении этих пациентов с остальными выявлено, что среди них чаще встречались больные с казеозной пневмонией (р=0,041) и активные курильщики (р=0,014). Также пациенты с QTc более 500 мс принимали больше препаратов, влияющих на продолжительность интервала QT (р=0,024).

За время исследования жизнеугрожающих нарушений ритма у больных не зарегистрировано.

Удлинение интервала QT — известный побочный эффект многих Л.С. Контроль ЭКГ перед назначением препаратов, удлиняющих QT (для выявления пациентов с наследственными формами синдрома удлиненного интервала QT), и мониторирование ЭКГ на фоне применения этих ЛС являются ключевыми аспектами безопасности.

К особенностям обследованной группы пациентов следует отнести молодой возраст и небольшую распространенность нелегочной (в частности, сердечно-сосудистой) сопутствующей патологии. Тем не менее рассчитанная частота выявления удлинения интервала QT (32,5%) существенно превышает данные литературы. Вероятно, это связано с частым назначением препаратов, влияющих на продолжительность интервала QT (92% пациентов), в том числе и с известным и/или возможным риском индукции полиморфной ЖТ (81,7 и 25,4% соответственно).

Также показано, что удлинение интервала QT выявляется не на всех ЭКГ, зарегистрированных у пациента. В среднем удлинение QT зафиксировано на 30% ЭКГ.

За время нашего исследования жизнеугрожающих нарушений ритма сердца зарегистрировано не было. Выявлена потенциально опасная комбинация ЛС, входящих в схемы противотуберкулезной химиотерапии: сочетание фторхинолона (как правило, лево- или офлоксацина) с макролидом или азалидом.

К ограничениям исследования относятся небольшая выборка пациентов, отсутствие длительного наблюдения за больными и данных ЭКГ до начала курса противотуберкулезной химиотерапии и после его завершения. Таким образом, исследование следует рассматривать как пилотное. Задачами последующих работ должны стать выявление влияния удлинения интервала QT на исходы лечения у больных туберкулезом и определение частоты развития жизнеугрожающих нарушений ритма (полиморфной ЖТ, фибрилляции желудочков) у пациентов с лекарственно-индуцированным удлинением интервала QT на фоне противотуберкулезной химиотерапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Быкова А.А., Копылов Ф.Ю..

Сбор и обработка материала — Серова М.В., Симонов А.В..

Статистическая обработка данных — Быкова А.А., Чашкина М.И..

Написание текста — Быкова А.А., Чашкина М.И..

Редактирование — Копылов Ф.Ю..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

А.А. Быкова — https://orcid.org/0000-0002-2035-2340

М.И. Чашкина — https://orcid.org/ 0000-0002-9593-6148

М.В. Серова — https://orcid.org/ 0000-0003-0608-9205

А.В. Симонов — https://orcid.org/ 0000-0002-9059-859X

Ф.Ю. Копылов— https://orcid.org/ 0000-0001-5124-6383