Современная клиническая диагностика базируется на комплексной оценке структурного, функционального, а также физико-химического анализа и может быть существенно расширена за счет параметров, интегрально отражающих состояние организма и тенденции его изменений на уровне фосфолипидов (ФЛ) и жидкостных систем плазмы крови. Последние являются средством информационных связей и обеспечения энергетических и пластических ресурсов всех жизненно важных процессов в организме [26]. Причем вода — это не только среда, в которой протекают биохимические процессы, но и объединяющий компонент всех биологических жидкостей, играющий важную роль в стабилизации структуры биополимеров [1, 9]. Липиды, белок и вода образуют единую функциональную систему, в которой специфическая роль различных типов молекул воды определяется ее состоянием как «связанная» (гидратная) или «несвязанная» (свободная). Количество и структура связанной воды влияют на активность ферментов и функции биологической мембраны, где она составляет 25—30% массы чистых мембранных структур [26]. По мнению Н.А. Бульенкова [2], содержание связанной воды в крови является интегральной характеристикой организма, позволяющей судить о состоянии его адаптационных механизмов. Подтверждением являются клинические данные о динамике процентных соотношений свободной и связанной воды в крови у больных острыми и хроническими лейкозами [12], желчнокаменной болезнью [13], а также при черепно-мозговой травме [26]. Представление о том, что вода лежит в основе различных физиологических и патологических процессов послужило стимулом для выявления изменяющихся характеристик водного компонента крови, наступающих в зависимости от клинической формы острого коронарного синдрома (ОКС) и возможного влияния мексидола на динамику этих соотношений.

Известно, что ФЛ участвуют в образовании структурных компонентов клеточных мембран, обеспечивая их осмотическую и механическую стойкость [18], выполняют энергетическую и пластическую роль в организме, оказывают антиоксидантное действие [8]. У больных артериальной гипертензией с ожирением изменения липидно-фосфолипидного обмена отражают их участие в процессах атерогенеза, перекисного окисления липидов, изменения реологии крови [28]. Многоуровневая синдромология постинфарктной стенокардии по мере утяжеления характеризуется нарастанием атерогенных и дисбалансом фосфолипидных фракций [31]. В ранее опубликованных нами работах было показано, что изменения на молекулярном уровне, отраженные на составе и концентрации ФЛ в сыворотке крови, являются информативным показателем нарушений гуморального гомеостаза в зависимости от сроков и особенностей течения ОКС [30]. Было также выявлено, что включение в комплексную терапию 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидол, «Фармасофт», Россия) индуцирует процесс образования ассоциатов липидно-фосфолипидных молекул и усиливает положительный эффект влияния эндогенных ФЛ на регрессию некробиотических процессов в миокарде. ФЛ и вода вместе образуют единую систему, которую нельзя разделить на компоненты без нарушения ее внутреннего функционального значения, в связи с чем колебания липидно-фосфолипидных соотношений в крови могут стать одним из надежных критериев оценки адаптационных возможностей организма и эффективности лечения при ОКС.

Мексидол относится к группе сукцинатсодержащих веществ и в сочетании с эмоксипином обеспечивает двойной фармакологический эффект, оказывая антиоксидантное и антигипоксантное действия [23, 29]. Мексидол широко применяется в комплексной терапии острого нарушения мозгового кровообращения [15, 16], судорожных состояний, алкоголизма и наркомании [4, 5], кроме того, он является эффективным модификатором углеводного и фосфолипидного обменов [7], обладает кардиопротекторным действием, обеспечивая повышение толерантности миокарда к гипоксии [6, 14, 17, 19, 20], положительно влияет на течение сердечной недостаточности [24], потенцирует эффект антиаритмических, антиангинальных и гипотензивных препаратов [3, 6, 21]. В последнее время появляются отдельные статьи о применении мексидола при ишемической болезни сердца [22, 27]. Однако в приведенных источниках отсутствуют данные о возможном влиянии мексидола на процессы, происходящие на молекулярном уровне. Вместе с тем для физиологии и медицины важно понимание детальных механизмов формирования компенсаторных сдвигов в организме. Если учесть, что у ФЛ один конец молекулы гидрофильный, а другой гидрофобный, то определенную роль в динамике клинических трансформаций ОКС могут играть гидратно-фосфолипидные соотношения.

Цель настоящего исследования — изучить конвергентные изменения динамики ФЛ и состояние водного компонента сыворотки крови в зависимости от клинической формы ОКС и воздействия мексидола.

Методом случайной выборки обследованы 120 больных (73 мужчины и 47 женщин в возрасте 56±5,8 года) с ОКС. Исход в нестабильную стенокардию (НС) наблюдался у 39 (1-я группа), в не Q-инфаркт миокарда (ИМ) — у 19 (2-я группа), а в Q-ИМ — у 62 (3-я группа) пациентов. Исключение составили больные с выраженными коморбидными состояниями (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения). Из 120 больных 90 не получали мексидол (подгруппа А), 30 принимали препарат (подгруппа В). Мексидол назначался по 250 мг внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 1 раз в день, курсом по 10 инфузий на фоне стандартной терапии. Оценка безопасности внутривенного введения мексидола учитывала любое нежелательное явление с субъективной и объективной стороны, отсутствовавшее до начала лечения, связанное или не связанное с исследуемым препаратом или препаратами стандартной терапии. Оценка действия лекарственного средства проводилась в динамике исходных (до мексидола) данных, затем на 10-й день лечения отдельно в каждой группе наблюдения. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей (15 мужчин и 5 женщин в возрасте 47±2,5 года), показатели инфракрасной спектрометрии которых приведены в таблицах 1—4 и соответствуют литературным данным [10, 26].

Протокол обследования включал прикроватное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) с учетом нарушений ритма и дисперсии QT (QTd — разница между максимальным и минимальным значениями в 12 отведениях, норма — до 44 мс), а также эхокардиографию (ЭхоКГ).

Процентное поглощение липидных комплексов (ЛК) и состояние водного компонента сыворотки крови определялись в реальном времени из одной пробы крови методом инфракрасной спектрометрии на 9 каналах аппаратно-программного комплекса ИКАР [11]. Положение и число исследуемых диапазонов характеризовало особенности 9 спектров поглощения воды и фундаментальных компонентов крови с определением химических группировок основных липидов, относящихся к спектральной области от 3500 до 960 см^–1. На 1-м канале регистрировалось поглощение химических соединений холестерина, триглицеридов, жирных кислот (ЖК), сфингомиелина (СФМ), фосфатидилсерина (ФС), фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилинозитов, фосфатидилэтаноламинов; на 2-м — холестерина, триглицеридов и ЖК; на 3-м (опорном) — слабых сигналов всех функциональных групп, входящих в состав сыворотки крови; на 4-м — СФМ, ФХ; на 5-м — СФМ; на 6-м — метиленовых и метиловых групп, на 7-м — ФЛ и ЖК; на 8-м — фосфатной части спектра, обусловленной всеми ФЛ, кроме СФМ; на 9-м — ФС и Ф.Х. Регистрировалась дисперсия показателей после их многократного определения на 9 широких диапазонах в слоях жидкости толщиной 15 мк, при том что цикл измерений не превышал 1 с. Инфракрасная спектрометрия ЛК сыворотки крови отражает прямую процентную зависимость поглощения от концентрации, тогда как структура водного компонента крови характеризуется процентным содержанием связанной (гидратной) воды. Свободная вода определялась как разница между общим содержанием воды (100%) и процентом связанной воды. С помощью многомерного анализа рассчитывались целостные системные критерии Махаланобиса и Бартлетта, позволяющие оценивать соответственно статистические и динамические свойства состояний. Полученные результаты являлись не столько специфическими, сколько динамическими характеристиками изучаемых систем.

Достоверность результатов оценивалась методом вариационной статистики и различия считались значимыми при p≤0,05.

Как видно из данных табл. 1, изменения функциональных показателей миокарда выражались в том, что фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) в 1-е сутки заболевания уменьшалась от НС к не Q-ИМ и особенно к Q-ИМ. К 10-му дню наблюдения ФВ ЛЖ при НС и не Q-ИМ оставались на том же уровне, но увеличивались при Q-ИМ и особенно значительно (на 5,6%) на фоне применения мексидола. Частота экстрасистолии нарастала от НС к не Q-ИМ и особенно к Q-ИМ, что касалось как наджелудочковых, так и желудочковых экстрасистол. К 10-му дню выраженность экстрасистолии при всех формах ОКС уменьшалась, но особенно значительно под влиянием мексидола (при Q-ИМ в подгруппе, А — в 2,5 раза, в подгруппе В — в 3,4 раза). Изменения длительности QTd отражали гетерогенность миокарда и связанную с ней электрическую нестабильность. Так, в 1-й день до назначения мексидола величина QTd оказалась наименьшей при НС и последовательно нарастала к не Q-ИМ и особенно к Q-ИМ. В последующем к 10-му дню заболевания в обеих подгруппах наблюдения (А и В) значения QTd достоверно уменьшались соответственно регрессии ЭКГ-изменений, но особенно значительно (вплоть до нормализации) под влиянием мексидола, что возможно обусловлено комплексным влиянием препарата на функциональное состояние кардиомиоцитов. Следовательно, при добавлении мексидола в комплекс рекомендованной терапии ОКС уменьшается гетерогенность и электрическая нестабильность миокарда, улучшается его сократительная функция и многократно (в 1,5—4,5 раза) снижается частота экстрасистолии.

Что касается данных табл. 2, то составляющая часть связанной воды в сыворотке крови у здоровых людей была в 6,3 раза меньше, чем свободной. В первые часы и сутки развития ОКС в обеих подгруппах (А и В) процентное содержание связанной воды резко увеличивалось, многократно превышая показатели группы контроля и отражая состояние срочной адаптации. Более того, этот сдвиг нарастал от НС (количество связанной воды увеличилось в 6,1 раза по сравнению с контролем) к не Q-ИМ (увеличение в 6,5 раза) и особенно к Q-ИМ (увеличение в 6,7 раза). Следовательно, в первые часы и сутки заболевания коронарно-миокардиальный стресс характеризуется выраженным напряжением защитных механизмов на молекулярно-гуморальном уровне (начиная от острого периода до ишемии) и особенно значительным при появлении признаков ишемического некроза. К 10-му дню лечения при всех изучаемых формах ОКС происходило некоторое снижение процентного содержания связанной воды, не достигающее контрольных данных и указывающее на развитие фазы резистентности адаптивного сдвига по сравнению с первыми сутками заболевания, в большей степени это касалось НС, в меньшей — не Q-ИМ и особенно Q-ИМ. Следовательно, чем тяжелее повреждение, тем выраженнее ингибирование активации компенсаторных процессов. Можно предположить, что при ишемии миокарда, протекающей в пределах приспособительных возможностей организма, до ее повреждающего действия происходит усиленный сдвиг восстановительных процессов на молекулярном уровне, перекрывающий с избытком затраты на компенсацию.

Составляющая часть свободной воды в сыворотке крови у здоровых людей превышала процентное содержание связанной воды в 6,3 раза. Соответственно клиническим формам ОКС количество свободной воды изменялось обратно пропорционально содержанию связанной воды и, следовательно, в 1-й день заболевания уменьшалось от ишемии к некрозу миокарда, несколько возрастая к 10-му дню, в большей мере при НС и не Q-ИМ. Важно то, что содержание общей воды оставалось постоянным, так как перераспределялись только ее фракции (у здоровых людей преобладала свободная, при ОКС — связанная вода). Это наблюдение указывает на то, что на молекулярном и надмолекулярном уровнях жидкости имеют определенную достаточно устойчивую упорядоченность, которая внутри водного компонента крови перераспределяется в сторону многократного преобладания связанной фракции, что можно использовать как ранний критерий диагностики развития и тяжести ОКС.

В подгруппе больных, получавших мексидол, выраженность и направленность динамики водных фракций оставалась аналогичной подгруппе А. Последнее объясняется тем, что стабилизация биологической системы определяется фундаментальным принципом соотношения свободной и связанной воды в организме, не меняющим общее количество воды, которое необходимо для поддержания гомеостаза [26]. Кроме того, количество и структура гидратной воды влияют на активность ферментов и функции биологических мембран, в связи с чем стабильность сдвигов гидратной составляющей, не нарушающейся под влиянием мексидола, по-видимому, является основным условием сохранения внутреннего содержания среды. Это положение содержит новое решение научной задачи определения физико-химических свойств биологических жидкостей для диагностики и прогнозирования течения клинических вариантов ОКС. При этом мексидол не нарушает интегральные характеристики гидратации крови.

Реальные соотношения не только водного компонента крови, но и фракций ФЛ прослеживались при анализе всех каналов инфракрасного спектра и клинических вариантов ОКС. Оказалось, что у пациентов, у которых ОКС ограничивался развитием НС (см. табл. 2, 3), в 1-й день заболевания в обеих подгруппах (А и В) до начала терапии усредненные показатели ЛК крови на всех каналах превышали уровень опорного (3-й канал) и по сравнению с группой контроля достоверно увеличивались концентрации атерогенных липидов (2-й), сочетания СФМ и ФХ (4-й), метиленовых и метиловых соединений (6-й), ФХ и ФС (9-й) при снижении уровня комплекса всех ФЛ, не включающего СФМ (8-й). Последнее может быть связано с тем, что фосфолипидный комплекс, регистрируемый на 8-м канале, включает фосфатидилинозит, количество которого, согласно теории «приоритетного потребления», может снижаться вплоть до полного исчезновения [25], указывая на ослабление энергозависимых механизмов в связи с развитием коронарной недостаточности. Без изменений оставались комплексы атерогенных липидов с ФЛ (1-й канал) и ФЛ с ЖК (7-й), причем из-за того что ФЛ всегда содержат молекулы ЖК и азотистое основание, затруднительна дифференцировка спектрального анализа на 7-м канале. При этом определенное значение приобретали изменения недифференцируемого полиморфного макромолекулярного состава сыворотки крови на 3-м канале, зеркально отражающие направление усредненной динамики колебаний минимальных сигналов изучаемых веществ во всех диапазонах физико-химических волн поглощения. Следовательно, уже в 1-е сутки НС повышается уровень нейтральных (ФХ, СФМ) и анионных или отрицательно заряженных ФЛ (ФС), обеспечивающих пластические процессы путем формирования наружного и внутреннего бислоя клеточной мембраны, что имеет особое значение в условиях ишемического повреждения, а также метиленовых и метиловых соединений, необходимых для биосинтеза в организме.

Начиная со 2-х суток (см. табл. 3, 4), исследование ЛК крови проводилось раздельно без мексидола (подгруппа А) и с мексидолом (подгруппа В) и тогда к 10-му дню заболевания у больных с исходом ОКС в НС (подгруппа 1А) отмечалось дальнейшее по сравнению с 1-м днем заболевания и особенно с контролем увеличение концентрации как атерогенных липидов, так и ФЛ на всех каналах. В меньшей степени эти изменения касались 1-го и 5-го каналов. Их показатели на 1-м канале отражали концентрацию ФЛ и атерогенных липидов в сочетании с другими органическими компонентами крови, нивелирующими усредненные показатели данного канала, а на 5-м — уровень СФМ (производный цефамеда), наибольшее количество которого содержится в сером и белом веществе головного и спинного мозга, а также в оболочке аксонов периферической нервной системы, и значительно меньшее — в кардиомиоцитах. У больных, получавших мексидол (подгруппа 1В), к 10-му дню заболевания по сравнению с 1-м днем отмечалась тенденция снижения концентрации липидно-фосфолипидных комплексов на всех каналах, за исключением 1-го. Следовательно, при НС к 10-му дню болезни повышение концентрации атерогенных и фосфолипидных комплексов крови в соответствующих диапазонах волн поглощения является естественной реакцией гуморально-регуляторной системы на стресс, обусловленный ишемией миокарда. В этой ситуации относительное снижение концентрации изучаемых веществ при использовании мексидола может быть обусловлено, во-первых, известной способностью препарата уменьшать содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови, что сокращает сроки постишемического восстановления, во-вторых, впервые установленным свойством стабилизировать уровень ФЛ соответственно характеру поражения [30], что оптимизирует их положительное влияние на клеточный метаболизм и генерацию энергии.

Таким образом, при НС по сравнению с контролем отмечается увеличение концентрации как атерогенных липидов, так и ФЛ, что преимущественно касается комплекса ФХ и СФМ. Эти процессы могут отражать на молекулярном уровне степень напряжения липидно-фосфолипидных реакций с их трофотропной и энергетически-метаболической функцией. При этом остающееся выше контрольных данных снижение концентрации атерогенных липидов и ФЛ под влиянием мексидола обусловлено ослаблением оксидативно-ишемического стресса и оптимизирующим влиянием препарата на обратимость процесса.

В случаях, когда ОКС завершался развитием не Q-ИМ, показатели ЛК крови в 1-й день в подгруппах, А и В также превышали контрольный уровень, за исключением 1-го канала, оставаясь, однако, ниже показателей аналогичного периода исследования при НС. К 10-му дню не Q-ИМ в подгруппах, А и В происходило дальнейшее увеличение концентрации ЛК крови на всех каналах, превышающее контрольные данные, показатели 1-го дня не Q-ИМ, а также 10-й дня Н.С. Возможно, это связано с тем, что ишемизированный, а тем более некротизированный миокард нуждаются в усиленном притоке ФЛ, что отражается увеличением их концентрации в сыворотке крови к 10-му дню не Q-ИМ. При использовании мексидола этот сдвиг носил менее выраженный характер, возможно, в связи с цитопротекторным эффектом препарата и его способностью потенцировать стандартную терапию, тем самым способствуя выживаемости ишемизированных кардиомиоцитов.

При Q-ИМ в подгруппах, А и В в 1-й день заболевания по сравнению с группой контроля концентрации липидно-фосфолипидных комплексов увеличивались аналогично сдвигам в те же сроки при НС и не Q-ИМ. Значимым отличием являлось то, что выраженность этого повышения при Q-ИМ оказалась наименьшей. К 10-му дню Q-ИМ в обеих подгруппах происходило ожидаемое увеличение содержания липидно-фосфолипидных комплексов крови по сравнению с контролем и данными 1-го дня Q-ИМ. Однако в подгруппе 3А этот сдвиг оказался менее выраженным, чем в подгруппах 1А и 2А в те же сроки. Напротив, под влиянием мексидола уровень концентрации липидов и ФЛ при Q-ИМ оказался наибольшим по сравнению с данными при НС и не Q-ИМ, что может отражать способность препарата модулировать оксидативный стресс путем подавления активности свободных радикалов, что положительно влияет на усиление полимодальных эффектов ФЛ и стабилизацию их концентрации на более высоком уровне [30].

Из приведенных данных следует, что изменения липидно-фосфолипидного обмена, в зависимости от сроков течения и выраженности поражения миокарда, приобретают упорядоченный характер, отражая степень тяжести острой коронарной недостаточности от НС к не Q-ИМ и Q-ИМ, причем чем ниже их концентрация в 1-й день заболевания по сравнению с группой контроля, тем вероятнее в последующем развитие крупноочагового поражения. Что касается процентного содержания связанной воды, то в 1-е сутки заболевания, соответственно клиническим формам ОКС, наблюдались изменения, обратно пропорциональные концентрации ФЛ в сыворотке крови, а именно доля связанной воды увеличивалась от ишемии к некрозу миокарда (процентное содержание свободной воды, естественно, уменьшалось).

Таким образом, колебания ФЛ и гидратной воды в сыворотке крови тесно связаны и отражают развитие метаболических процессов на молекулярном и надмолекулярном уровнях, а их параллельные изменения в реальном времени соотносятся с тяжестью повреждения миокарда. В свою очередь, мексидол, ослабляя течение оксидативно-ишемического стресса, стабилизирует концентрацию ФЛ на уровне, достаточном для обеспечения энерго-пластических процессов в организме, и не нарушает основные характеристики гидратации крови.

Полученные данные указывают на то, что фосфолипидные и гидратные процессы характеризуют сдвиги биохимических систем в ответ на коронарный стресс, являясь теми начальными элементами, которые выполняют не только трансмиссию о повреждении, но также способны ему аварийно противостоять и даже стабилизировать состояние. В этой ситуации мексидол обеспечивает метаболическую коррекцию на гуморальном и клеточном уровне, открывая новые оптимистические возможности в лечении ОКС.

1. В биожидкостях происходят высокодинамические изменения молекулярного уровня, которые могут быть достаточно информативными при исследовании гомеостаза и служить основой для клинико-диагностической оценки трансформаций ОКС.

2. Впервые обнаружено, что в 1-е сутки развития ОКС происходят изменения водного компонента крови в виде многократного увеличения процентного содержания связанной воды по сравнению с группой контроля. Динамика этих изменений соотносится со степенью повреждения миокарда: чем выше содержание гидратной составляющей в остром периоде, тем вероятнее в последующем развитие крупноочагового характера повреждения. Снижение процента связанной воды к 10-му дню лечения не достигает контрольных данных и наиболее выражено при НС, менее при не Q-ИМ и особенно при Q-ИМ. Последнее объясняется тем, что чем тяжелее повреждение, тем выраженнее ингибирование активации компенсаторных процессов. Включение мексидола в комплекс стандартной терапии не нарушает установленных соотношений свободной и связанной воды в крови, тем самым поддерживая внутреннее постоянство гуморальной среды.

3. Вода как объединяющий фактор всех протекающих в организме процессов претерпевает определенные изменения параллельно с динамикой концентрации липидно-фосфолипидных комплексов, соотношения между которыми носят обратно пропорциональный характер. Последнее выражается в том, что концентрация ФЛ, превышающая в 1-е сутки заболевания контрольные данные при всех формах ОКС, в наибольшей мере выражена при НС, уменьшается при не Q-ИМ и особенно при Q-ИМ, что может быть связано с феноменом возрастающего «приоритетного потребления» вещества. Включение мексидола в рекомендованную терапию ОКС повышает и стабилизирует концентрацию ФЛ на уровне, достаточном для обеспечения адаптивной реакции в условиях оксидативно-ишемического стресса.

4. Мексидол является миокардиальным цитопротектором (укорочение QTd как критерия уменьшения гетерогенности миокарда), который усиливает энерго-пластические процессы (сокращение сроков регресса патологического процесса), повышает толерантность миокарда к ишемии и стимулирует переход гибернирующего миокарда в активное состояние (увеличение ФВ, урежение экстрасистолии), что способствует уменьшению зоны периинфарктной ишемии и ограничивает зону некроза миокарда.

5. Происходящие в остром периоде ОКС изменения в составе сыворотки крови уровня ФЛ и процентного содержания связанной воды открывают неизвестную ранее неспецифическую реакцию организма на повреждение миокарда, что делает показатели 1-х суток заболевания прогностически значимыми для диагностики тяжести поражения миокарда. В свою очередь положительное влияние мексидола на течение патологического процесса, контролируемое на молекулярном уровне, открывает новые возможности расширения общепринятой терапии ОКС.

Конфликт интересов отсутствует.