Высокая выявляемость (90%) [2] тромбофилических состояний (ТС) при венозных тромбоэмболиях позволяет обоснованно заявлять, что венозные тромбозы (ВТ) и их осложнения являются основными проявлениями тромбофилии. Необходимо отметить, что долгое время ВТ и артериальные тромбозы и эмболии рассматривались как отдельные процессы. Несмотря на то что тромбофилия является бесспорным фактором риска развития ВТ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), роль ее в формировании тромбов в артериях продолжает активно изучаться. Так, D. Gree и соавт. [1] в 2009 г. показали, что у лиц с идиопатическим ВТ риск артериальных тромбозов также выше. Нами выявлены ТС у больных атеросклерозом с поздними тромботическими реокклюзиями артерий нижних конечностей в 93,6% [3]. В то же время исследования CHS и ARIC (Neither the Cardiovascular Health Study nor the Atherosclerosis Risk in Communities), в которые включали лиц старше 45 лет, данной связи не выявили [6, 8].

Риск артериальных тромбозов возрастает при наличии гипергомоцистеинемии, дефицита протеина С, резистентности к активированному протеину С, дефицита протеина S, при повышении уровня фактора VIII, IX, XI [7, 9, 10].

Исследование EPCOT также обнаружило, что у лиц с ТС тромбозы артерий возникают чаще и в более молодом возрасте, чем без таковых, особенно при сочетании тромбофилий [9]. Выявление тромбофилии не является абсолютным показанием к проведению профилактики тромбозов. Однако сочетание тромбофилии с другими факторами риска тромбоэмболических заболеваний и, более того, сочетанные тромбофилии значительно увеличивают частоту развития тромбозов и требуют мероприятий, направленных на их предотвращение.

Исследование данной проблемы сопряжено с определенными трудностями. Во-первых, это крайне сложный для понимания вопрос — коагуляция, ее патология, расширенный коагуляционный статус (т.е. наличие наследственных и приобретенных тромбофилий, гомо- или гетерозиготный тип наследования и др.) и разнообразие влияющих факторов, поэтому клиницисты стараются обходить данную тему; во-вторых, получить хоть какую-то статистическую значимость при таком количестве влияющих (и не всегда учтенных) факторов в обычных клинических исследованиях практически невозможно; в-третьих, это проспективное, растянутое на значительный срок по времени исследование, организовать и, самое главное, закончить которое непросто, сохранив большую часть из когорты больных. Тем не менее это не значит, что о данной проблеме не надо говорить, писать и пытаться исследовать.

Цель исследования — выяснить роль ТС в патогенезе тромбозов глубоких вен и эффективность патогенетической профилактики в развитии тромбоэмболических заболеваний артерий большого круга кровообращения (БКК).

В качестве отправной точки мы взяли пациентов, перенесших первый эпизод ВТ, диагностировали ТС, далее выработали индивидуальную антитромботическую стратегию, направленную на устранение факторов риска и профилактику тромбообразования в каждой конкретной ситуации.

В исследование включены 84 пациента, лечившихся в отделении сосудистой хирургии клиники общей хирургии им. А.А. Полянцева ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» с тромботическим поражением глубоких вен нижних конечностей, в период с 2007 по 2012 г. При поступлении всем пациентам назначали антикоагулянтную терапию гепарином в лечебной дозировке под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Проводили онкопоиск, исключали возможные источники кровотечения. Далее, используя метод слепой рандомизации, пациентов разделили на две группы: 1-я, основная, группа (44 больных) обследована на ТС, при выявлении которых назначали специфическую пожизненную терапию, направленную на коррекцию выявленных изменений. В случае, когда выявленные тромбофилии не требовали длительной антикоагулянтной терапии (например, при гипергомоцистеинемии), антикоагулянты использовали коротким курсом — 3 мес, после перенесенного тромбоза, согласно действующим рекомендациям. 2-й контрольной группе (40 больных) подобрана лечебная дозировка варфарина (МНО 2—3) и даны рекомендации согласно стандартам по приему данного препарата в течение 6 мес с последующей отменой. Всем пациентам из обеих групп даны рекомендации по ежедневному использованию эластичного трикотажа II класса компрессии на пораженную конечность пожизненно. Время наблюдения за больными в среднем составило 4,5±1,5 года (2,5—7,5 года). Контрольный осмотр пациентов проводили в отдаленном периоде 1 раз в год, собирая данные согласно международному флебологическому опроснику CIVIQ, и выполняли ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) вен системы нижней полой вены (НПВ), артерий нижних конечностей (НК) и брахицефальных артерий (БА), электрокардиограмму (ЭКГ).

Распределение больных в группах представлено в табл. 1.

При исследовании крови на ТС больные 1-й (основной) группы обследованы на следующие отклонения в гемостазиологическом статусе:

— гипергомоцистеинемия (повышенное содержание гомоцистеина крови, полиморфизм ферментов фолатного цикла — метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (Ala222Val (G677T)), метионинсинтетазы MTR (A1298T) и метионинсинтетазы-редуктазы MTRR (A66G) — 21 (47,7%) пациент основной группы, из них повышение концентрации гомоцистеина крови — 14 (66,7%), полиморфизм ферментов фолатного цикла — 13 (62%), из них гомозиготные формы — 6 (28,6%), повышение концентрации гомоцистеина без полиморфизмов ферментов — 7 (33,3%);

— полиморфизм тромбоцитарного рецептора фибриногена или интегрина beta-3 (Leu33Pro ITGB b3) — 12 (27,3%), из них гомозиготные — 3 (25% от числа пациентов с данным полиморфизмом);

— полиморфизм в гене протромбина G20210G/A — 2 (4,5%), выявлены только гетерозиготные формы;

— полиморфизм в гене V фактора свертывания Arg506Gln или мутация Лейдена — 4 (9%), все гетерозиготы;

— полиморфизм гена ингибитора активатора фибриногена 1 (PAI-1) — 1 (2,3%), гетерозиготный;

— дефицит антитромбина III — 2 (4,5%);

— дефицит протеинов С, S — 15 (34,1%);

—  диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС) — определение антикардиолипиновых антител класса IgG и М, диагностика волчаночного антикоагулянта — 7 (15,9%);

— несколько ТС у одного пациента диагностировано у 27 (61,4%);

— ТС не выявлены у 12 (27,3%) пациентов.

По нашему мнению, использование общепринятой схемы лечения — тромбоз глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА гепаринами в стационаре с последующим назначением непрямых антикоагулянтов (варфарин под контролем МНО) на срок 3—6 мес с дальнейшей отменой, исключает рецидив ТЭЛА и ТГВ в наиболее опасный период после манифестации заболевания, но оставляет пациента незащищенным от рецидива тромботических осложнений на последующий период жизни. Кроме этого, не берутся в расчет больные с артериальными тромбозами, тромбоэмболиями, возможность прогрессирования тромботических осложнений у этой группы больных других заболеваний сосудов очень высока.

Современные отечественные и зарубежные рекомендации говорят о том, что решение вопроса о длительности вторичной профилактики у пациентов, перенесших венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) без видимой причины, требует оценки соотношения пользы и риска от продолжения антикоагулянтной терапии. В том случае, если риск кровотечений низкий, возможно назначение антикоагулянтов на неопределенный срок.

Слепое назначение антагонистов витамина К значительно увеличивает риск кровотечений до 1,5—2,7%. Нельзя не учитывать такой фактор, как приверженность к лечению. Некоторые пациенты не в состоянии адекватно контролировать МНО, врачи в поликлинике из-за боязни кровотечения значительно уменьшают дозу препарата, тем самым снижая эффективность полученных в стационаре рекомендаций.

Для оптимизации длительной терапии ВТ нужны новые стратегии и лекарства. На сегодняшний день на российском рынке представлены 3 новых прямых пероральных антикоагулянта, зарегистрированных для лечения и вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА: Ривароксабан, Дабигатрана этаксилат, Апиксабан. На практике зачастую сложно принять решение о продолжительности антикоагулянтной терапии в отношении каждого конкретного пациента. С этих позиций представляет интерес исследование EINSTEIN EXTENTION [5], которое изучало эффективность и безопасность Ривароксабана при длительной профилактике ВТЭ у пациентов, уже получавших лечение и вторичную профилактику в течение 6 или 12 мес по поводу ТГВ или ТЭЛА. В исследовании приняли участие пациенты, в отношении которых врач затруднялся ответить на вопрос, продолжать или закончить профилактику ВТЭ. Ривароксабан статистически значимо снижал частоту рецидивов ВТЭ по сравнению с плацебо (1,3% vs 7,1%; р<0,001). Частота массивных кровотечений при применении Ривароксабана была низкой (0,7%) в группе Ривароксабана и отсутствовала в группе плацебо (различия статистически незначимы p=0,11). Исследование EINSTEIN EXTENTION показало, что в случае сомнения о необходимости продолжения антикоагулянтной терапии ее применение приводит к снижению числа ВТЭ. Ривароксабан продемонстрировал благоприятное соотношение между риском и пользой по сравнению с плацебо для продленной профилактики ВТЭ. У нас также имеется опыт длительного использования Ривароксабана у пациентов с дефицитом протеинов С и S [4].

Предлагаемая нами тактика ведения больных с артериальными и венозными тромбозами включает в себя исследование крови на ТС с последующим назначением комплексного профилактического лечения, которое включает:

1. Исключение провоцирующего фактора — отмена комбинированных оральных контрацептивов (КОК), лечение ожирения, активизация пациента (при наличии фактора иммобилизации) и т. д.

2. Лечение основного заболевания — атеросклероза, тромбангиита, сахарного диабета и т. д.

3. Пожизненная коррекция выявленных тромбофилий с учетом индивидуальных особенностей пациента (возможность коррекции большинства тромбогенных факторов, игнорирование одной из тромбофилий при наличии противопоказаний к лечению тем или иным препаратом, или использование лекарственного средства другой группы). Например, при наличии противопоказаний к назначению варфарина (цирроз печени, наличие дефицита протеина С, S) возможно использование современных прямых антикоагулянтов.

Так как сочетание тромбофилических факторов индивидуально, то привести какую-то одну схему лечения сложно, но для коррекции каждого ТС сформулированы определенные рекомендации. При обнаружении у больного гипергомоцистеинемии (повышение концентрации гомоцистеина крови выше нормы, 12—15 ммоль/л, в зависимости от используемой лабораторией методики определения) и/или хотя бы одного из полиморфизмов ферментов фолатного цикла, назначаются препараты фолиевой кислоты в виде фолиевая кислота 4—5 мг + витамин В. Использование препаратов фолиевой кислоты без витаминов В, а особенно без цианкобаламина, не целесообразно, так как значительно снижает их клиническую эффективность. Наилучшим, по нашему мнению, является комплекс ангиовит (фолиевая кислота 5 мг, пиридоксина гидрохлорид 4 мг, цианкобаламин 6 мкг). Кратность приема, а точнее, суточная дозировка, регулируется по концентрации гомоцистеина крови (желательно достигнуть средних границ нормы).

Кроме того, что полиморфизм тромбоцитарного рецептора фибриногена является предиктором гиперагрегации тромбоцитов, он также считается одной из причин аспиринорезистентности. При коррекции данного полиморфизма на сегодняшний день считается сомнительным использование более высоких доз аспирина — до 300 мг/сут в силу известных побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты и невнятности достигаемого эффекта. Предпочтительно использование препаратов клопидогрела 75 мг/сут и наиболее перспективно применение тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки, у которого пока не зарегистрирована какая-либо резистентность.

Полиморфизмы в генах протромбина, V фактора свертывания (мутация Лейдена), ингибитора активатора фибриногена 1 корригируются назначением пероральных антикоагулянтов без особых предпочтений, но с оговоркой: у пациентов с мутацией Лейдена при назначении варфарина необходимо контролировать уровень протеина С, при снижении которого произвести смену антикоагулянта.

При дефиците антитромбина III стоит предпочесть варфарин, который, кроме профилактики ТЭЗ, корригирует врожденный дефицит антитромбина III (повышает его уровень). При данной патологии гепарин может не оказывать своего терапевтического действия — резистентность к гепарину (АЧТВ не увеличивается).

Дефицит протеинов С, S не следует лечить варфарином, так как данные белки являются витамин К-зависимыми и при его исходном дефиците их концентрация становится запредельно низкой. Лечебное действие антикоагулянта непрямого действия может изначально ослабляться за счет ингибирующего влияния на синтез важнейших физиологических антикоагулянтов (протеинов С и S), что приводит к рикошетным тромбозам на фоне терапии, некрозам кожи (особенно в начале терапии кумаринами — 3—8-й день). Поэтому пожизненное использование варфарина при данной форме тромбофилии является нежелательным. На сегодняшний день мы можем использовать современные пероральные антикоагулянты — прямой ингибитор тромбина (Дабигатрана этексилат) и ингибитор X фактора (Ривароксабан).

К сожалению, формат данной статьи не позволяет привести все возможные варианты лечения АФС. Общие рекомендации, касающиеся профилактики тромбозов у пациентов с АФС, суммированы в табл. 2 [6], причем мы настаиваем, что назначение иммуносупрессивной терапии должно быть согласовано с ревматологом.

Как мы отмечали выше, не существует универсальной схемы лечения больных с комбинированной тромбофилией, не только в силу уникальности сочетания ТС у каждого отдельного пациента, но и «яркости» проявления каждого полиморфизма. ТС отличаются друг от друга по частоте развития ТЭЗ на сильные, умеренные и слабые, также полиморфизмы могут наследоваться по гетерозиготному и гомозиготному типу. Виды Т.С.:

— «сильные»: дефицит антитромбина III, протеинов С и S, протромбина (гомозиготная), мутация V Лейдена (гомозиготная), гипергомоцистеинурия, тяжелый АФС (с рецидивирующими и резистентными рецидивирующими тромбозами).

— «умеренные»: гипергомоцистеинемия, гомозиготы по генам ингибитора активатора плазминогена, тромбоцитарного рецептора фибриногена, β-полипептида фибриногена В, АФС с эпизодами тромбоза.

— «слабые»: гетерозиготы по мутации Лейдена, одному из ферментов фолатного цикла, генам протромбина, тромбоцитарного рецептора фибриногена, β-полипептида фибриногена В, ингибитора активатора фибриногена, наличие одного из лабораторных признаков АФС.

Тромбоэмболические заболевания в артериальном русле в основной группе зарегистрированы не были. В контрольной группе у 6 пациентов отмечены окклюзионные процессы в артериях БКК. В 4 случаях выявлен острый инфаркт миокарда: у 1 пациента диагноз подтвержден на вскрытии (через 5 лет после первичного тромбоза, в возрасте 33 лет), у 3 — ишемическое повреждение миокарда с подъемом сегмента ST (в период от 1 года до 4 лет) и у 1 больного инфаркт миокарда без подъема ST был уже в анамнезе за 1 год до ТГВ, рецидив инфаркта с повреждением сердечной мышцы случился через 1,5 года после ТЭЗ вен нижних конечностей. У оставшихся 2 пациентов отмечено тромботическое поражение артерий нижних конечностей, что привело к ампутации нижней конечности на уровне бедра у одного (через год после венозного тромбоза), и артериальной реконструкции бедренной артерии у другого больного (через 4 года после ТГВ).

К сожалению, в данном исследовании мы не смогли предложить какой-либо инструментальный метод скрининговой регистрации изменений в артериях БКК. УЗДС доступны не все артерии, и для адекватной оценки изменений в них желательна привязка к одному высококвалифицированному специалисту УЗИ и аппарату экспертного класса. Наша попытка выявить сколь-нибудь значимые изменения в БА и артериях НК на протяжении периода наблюдения за больными ни к чему не привела. Что же касается артерий сердца, то наиболее перспективно, по нашему мнению, применение КТ-коронарографии как малоинвазивного метода регистрации изменений КА и отчетливой возможности сравнения выявленной патологии на протяжении времени. Однако данный метод исследования с целью профилактики не финансируется системой ОМС и, к сожалению, оснащенность мультиспиральными аппаратами КТ в регионах оставляет желать лучшего.

Тем не менее выявленные значимые различия в группах по конечному результату — артериальной окклюзии, демонстрируют отчетливую связь венозных и артериальных тромбозов, единые патогенетические механизмы. Сердечно-сосудистые хирурги должны понимать всю важность глобального подхода к проблеме: у каждого тромбоза есть причина! Гемостазиологи в течение последних лет настойчиво привлекают внимание хирургов к данному вопросу, но многие из них продолжают не замечать весь айсберг, предпочитая видеть лишь его вершину. Также не хочется скатиться в другую крайность, что причиной всех тромбозов являются ТС, что скорее всего не так. Мы находимся в начале пути понимания причин тромбоэмболических заболеваний. ТС активно изучают, а наши пациенты нуждаются в патогенетическом лечении, которое мы уже в состоянии предоставить.