Пероральные антикоагулянты (ПОАК) широко используются для профилактики и непосредственного лечения венозных тромбозов. До недавнего времени практически единственными доступными препаратами были антагонисты витамина К, среди которых наибольшее распространение получил варфарин. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных средств - ингибиторов факторов Xa (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан) и II (дабигатран) значительно расширило возможности антикоагулянтной терапии.

Считается, что новые ПОАК имеют ряд преимуществ перед варфарином: предсказуемость эффекта; отсутствие необходимости регулярного лабораторного мониторинга; отсутствие влияния пищи и взаимодействия с другими лекарственными препаратами; меньшее количество геморрагических осложнений, в том числе и фатальных [4].

Свойства этих антикоагулянтов существенно отличаются от таковых у варфарина. Если новые ПОАК целенаправленно ингибируют образование или активность тромбина, то варфарин воздействует на витамин-К-зависимые факторы свертывания (факторы II, VII, IX, X), а также снижает активность эндогенных антикоагулянтных протеинов С, S и Z. Пероральные ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан) быстро всасываются в кишечнике, их максимальная плазменная концентрация достигается в период от 1 до 4 ч. Несмотря на то что ингибитор фактора II (дабигатран) является пролекарством, тем не менее он также имеет быстрое начало действия - пик концентрации дабигатрана в крови отмечается уже через 1-2 ч после приема внутрь [1]. Варфарин, напротив, обладает медленным началом действия: для снижения функционального уровня витамин-К-зависимых факторов свертывания крови ему требуется около 5 сут.

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой серьезную проблему современной медицины как в клиническом, так и эпидемиологическом аспектах. В мире ХБП страдают более 600 млн человек, в том числе 10 млн с терминальной стадией и 2 млн находятся на заместительной почечной терапии [9]. Наиболее распространенными причинами смерти в этой популяции пациентов являются сердечно-сосудистые заболевания (39%), инфекции (12%), инсульты (10,3%), опухоли (10%) [17]. Поэтому понятен широкий интерес к использованию оральных антикоагулянтов для профилактики тромбозов и эмболий у больных ХБП.

Известно, что при подборе адекватной дозы антикоагулянта необходимо учитывать функциональное состояние почек, которое оценивают по скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Для расчета СКФ наиболее широко применяют формулы Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) и Cockcroft-Gault (1976). Однако в ряде ретроспективных исследований было показано, что формула MDRD переоценивает СКФ, что приводит к назначению более высоких доз препаратов. Так, C. Melloni и соавт. [15] доказали, что массивные кровотечения были более часты у лиц с ХБП, получавших избыточные дозы ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, вследствие завышения СКФ по формуле MDRD (21,8%) по сравнению с формулой Cockcroft-Gault (17,8%). С увеличением возраста пациентов формула MDRD на 29-69% переоценивает функцию почек, в то время как формула Cockcroft-Gault, хотя и в меньшей степени (10%), занижает СКФ [16]. Считается, что расчет СКФ по Cockcroft-Gault должен быть использован у пациентов, принимающих препараты с возможным нефротоксическим эффектом, а также у лиц с высоким риском развития ренальных осложнений (например, в пожилом и старческом возрасте). Однако эта формула не должна применяться у лиц с острым почечным повреждением, обезвоживанием, кахексией или значительным ожирением.

Ингибиторы витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (варфарин, фенилин, дикумарол, синкумар) в значительной степени связываются с альбумином крови, а их свободная фракция колеблется в широких пределах - от 0,5 до 3% [24]. Основной путь их выведения - печеночный клиренс через систему цитохромов, неактивные метаболиты удаляются из организма через почки. В среднем период полувыведения составляет 18-70 ч.

У пациентов с ренальной дисфункцией, особенно с терминальной стадией ХБП и нуждающихся в заместительной почечной терапии, использование ингибиторов витамин-К-зависимых факторов свертывания связано с определенными трудностями. В зависимости от степени гидратации, уровня альбумина крови и снижения печеночного клиренса, свободная фракция данных препаратов значительно увеличивается, что сопровождается возрастанием риска развития кровотечений.

Так, N. Limdi и соавт. [13] показали, что у пациентов с серьезными нарушениями почечной функции (СКФ<30 мл/мин) требуется назначение меньших доз варфарина: в среднем при СКФ более 60 мл/мин суточная доза варфарина составила 4,6-5,0 мг, при СКФ 30-50 мл/мин - 4,0-4,6 мг, при СКФ менее 30 мл/мин - 3,5-4,4 мг. При этом целевое значение международного нормализованного отношения (МНО) в диапазоне 2,00-3,00 регистрировалось в 49,7, 45,7 и 45,6% наблюдений соответственно, а риск развития кровотечений был в 2,4 (1,1-5,3) раза выше у лиц с СКФ менее 30 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной ренальной функцией.

При изучении изменений уровней МНО и сывороточного альбумина у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, N. Maruyama и соавт. [14] выявили, что после сеанса гемодиализа МНО значительно уменьшается, в то время как концентрация альбумина возрастает по сравнению с додиализными величинами; также имеется значимая отрицательная корреляция между этими двумя показателями. Многофакторный анализ выявил сильнейшую связь между перидиализными значениями МНО и концентрацией альбумина.

В исследовании M. Abe и соавт. [2] было продемонстрировано, что после гемодиализа, кроме вышеуказанных изменений МНО и уровня альбумина, отмечался значительный рост концентрации варфарина в плазме как за счет высокоактивного S-, так и малоактивного R-изомеров. У пациентов, находящихся на гемодиализе и получающих аценокумарол в дозе 1 мг в сутки, в 30% случаев МНО было ниже целевого значения, в 37% - в терапевтическом диапазоне, а в 33% - значительно превышало этот диапазон [7]. Эти данные могу свидетельствовать, что у 1/3 больных с терминальной стадией ХБП имеется передозировка оральных антикоагулянтов.

В отличие от варфарина, все новые ПОАК имеют высокий почечный клиренс. Так, до 80% активного дабигатрана, 33% ривароксабана и 25% апиксабана выводятся почками. Поэтому снижение ренальной функции напрямую будет связано с изменением плазменной концентрации и развитием побочных эффектов при использовании данной группы препаратов (табл. 1) [11].

В рандомизированном исследовании RE-LY [3] оценивалась частота возникновения геморрагических осложнений у пациентов с СКФ 39-50 мл/мин при приеме дабигатрана в дозах 150 или 110 мг по 2 раза в сутки или варфарина. При назначении варфарина частота развития больших кровотечений составила 3,36%, дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки - 3,11%, а 110 мг 2 раза в сутки - 2,71% в год (р=0,003); кровоизлияний в мозг - соответственно 0,38, 0,10 и 0,12% (р<0,001). Было сделано заключение, что у больных с ренальной дисфункцией назначение дабигатрана в уменьшенной дозе (110 мг 2 раза в сутки) снижает риск развития геморрагических осложнений.

В исследовании ARISTOTLE [8] было установлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий и клиренсом креатинина 25-50 мл/мин уменьшение дозы апиксабана с 5 до 2,5 мг в сутки ассоциировалось с высокой антикоагулянтной эффективностью и снижением частоты кровотечений по сравнению с варфарином в стандартной дозировке. Был сделан вывод о том, что при III стадии ХБП необходима коррекция дозы апиксабана в соответствии с функцией почек. Аналогичное заключение было получено и в исследовании ROCKET [6] в отношении применения ривароксабана при III стадии ХБП

У пациентов с СКФ 15-30 мл/мин (III-IV стадия ХБП) однозначных рекомендаций по использованию новых ПОАК пока не разработано (табл. 2).

Как видно из табл. 2, не все контролирующие организации имеют единое мнение по назначению новых ПОАК при снижении функции почек. Так FDA рекомендует уменьшение дозы дабигатрана и ривароксабана при III-IV стадиях ХБП, в то время как European Medicines Agency и Health Canada считают противопоказанием для этих препаратов снижение СКФ менее 30 мл/мин. И, к сожалению, на сегодняшний день нет четких и однозначных рекомендаций по использованию апиксабана в данной клинической ситуации.

Распространенность фибрилляций предсердий у больных на гемодиализе оценивается в 7-20% и, по крайней мере, это в 2 раза выше, чем у пациентов соответствующего возраста с сохраненной функцией почек [21]. При этом отмечается значительное увеличение встречаемости фибрилляции предсердий с возрастом больных.

Несмотря на то что от 26 до 44% пациентов на гемодиализе получают варфарин, в опубликованной литературе данных о кровотечениях на фоне такой терапии крайне мало [23]. Так, M. Elliot и соавт. [5] сообщают, что у данной когорты больных частота развития геморрагий достигала 54%. При этом вероятность возникновения массивного кровотечения была в 4 раза больше, чем у пациентов без гемодиализа, а прирост частоты развития данного осложнения составил 3,1% в год.

У больных на программном гемодиализе, особенно у лиц старше 75 лет, геморрагический инсульт регистрировался в 2,6% наблюдений в год, причем увеличение МНО приводило не к снижению, а, наоборот, к увеличению риска развития этого осложнения [22]. Поэтому в настоящее время считается нецелесообразным рутинное назначение варфарина при фибрилляции предсердий больным, находящимся на постоянной заместительной почечной терапии.

Общие рекомендации для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у больных с нарушенной функцией почек приведены в табл. 3 [10].

Главным осложнением при назначении любого антикоагулянта является кровотечение. У больных, находящихся на терапии варфарином, частота массивных геморрагий в послеоперационном периоде значительно возрастает при наличии дополнительных факторов риска: возраст, сопутствующая патология, почечная недостаточность и др. [12].

Основным путем выведения новых ПОАК является почечный клиренс. Уменьшение СКФ с возрастом, сопровождающееся повышением плазменной концентрации этих препаратов и, соответственно, риска развития кровотечений (особенно это касается дабигатрана), требует тщательного контроля за функцией почек у лиц, которым предстоит обширная хирургическая операция. Так, если у пациента нет ренальной дисфункции, то через 24 ч после отмены дабигатрана его уровень в плазме снижается до 25%, через 36 ч - до 15% и через 48 ч - до 5-10% от исходного [20]. При наличии у больного III-IV стадии ХБП с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин после отмены ПОАК хирургическое вмешательство следует отложить минимум на 5 сут.

Международные рекомендации по периоперационному ведению пациентов, получающих новые ПОАК, в зависимости от функции почек приведены в табл. 4 и 5 [18, 19].

Таким образом, несмотря на относительную безопасность новых ПОАК, необходима четкая стратификация пациентов на наличие факторов риска развития осложнений при приеме этих препаратов. Особое внимание следует уделять пациентам в возрасте старше 75 лет, а также с наличием инсульта или системной эмболии в анамнезе.

Кроме того, учитывая особенности элиминации новых ПОАК из организма, до и через 1 нед после начала терапии треуется оценить функцию почек и при необходимости провести коррекцию дозы. При выявлении у больного резкого снижения функции почек (СКФ менее 30 мл/мин) предпочтение следует отдавать ривароксабану или апиксабану, а при невозможности их назначения - рассмотреть вопрос об альтернативной терапии.

Данный подход со стратификацией почечных рисков при проведении антикоагулянтной терапии ПОАК позволит избежать серьезных, а порой и фатальных ее осложнений.